Офтальмологічний розчин, корисний як штучні сльози, що містить глікоген

1 Застосування полісахариду глікогену, що майже не містить азоту, як було визначено за методом Kjeldahl, як активного інгредієнта для одержання офтальмологічного стерильного водного розчину, корисного як штучні сльози 2 Застосування за п 1, яке відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ полісахариду глікогену становить від 0,1 до 12% (маса/об'єм) 3 Застосування за п 2, яке відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ полісахариду глікогену становить від 1 до 6% (маса/об'єм) 4 Застосування за п 3, яке відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ полісахариду глікогену становить від 2 до 4% (маса/об'єм) 5 Застосування за будь-яким з пп 1-4, яке відрізняється тим, що розчин містить антиоксидант 6 Застосування за п 5, яке відрізняється тим, що антиоксидантом єтаурин 7 Застосування за будь-яким з пп 1-6, яке відрізняється тим що розчин містить агент, здатний регулювати ІЗОТОНІЮ 8 Застосування за п 7, яке відрізняється тим, що агентом, здатним регулювати ІЗОТОНІЮ, Є маніт 9 Застосування за будь-яким з пп 1-8, яке відрізняється тим, що рН розчину має значення між 5 та 8 10 Застосування за п 9, яке відрізняється тим, що рН розчину має значення між 6,5 та 7,5 11 Застосування за будь-яким з пп 1-10, яке відрізняється тим, що в'язкість розчину становить 1 - 9 сантипуаз 12 Застосування за будь-яким з пп 1-11, яке відрізняється тим, що розчин має онкотичний тиск, менш ніж 5мм рт ст 13 Застосування за п 12, яке відрізняється тим що розчин має онкотичний тиск менш, ніж Змм рт ст О C O ГО Цей винахід стосується зволожуючого та змащуючого розчину для офтальмологічного використання, що оснований на полісахариді - глікогені Відомо, ЩО закапування зволожуючих і змащуючих розчинів в око показано за кількох обставин Ці розчини є більш корисними, якщо вони імітують функції природної рідини сліз Цей тип зволожуючого й змащуючого розчину, таким чином, отримав назву "штучні сльози", навіть якщо його здатність імітувати рідину природних сліз не є цілком задовільною Штучні сльози використовуються, наприклад, для полегшення симптомів сухого кератокон'юктивіту, кератопатій різноманітного походження та інших ситуацій, наслідком котрих є синдром сухого ока Крім того, ці штучні сльози є корисними для тих, хто щодня використовує контактні лінзи, зокрема у випадку твердих лінз Одною з властивостей, що має бути притаманною штучним сльозам, є те, що вони мають відтворювати відчуття здоров'я та СВІЖОСТІ, яке має тривати протягом достатнього періоду часу У минулому вважалося, що для того, щоб досягти цієї мети, штучні сльози повинні мати велику в'язкість, яку одержували за рахунок додавання полімерів, таких як естери целюлози, поліетиленгліколь, полістиролсульфонат або полівінілова кислота Проте такі штучні сльози недостатньо імітують властивості природних сліз, які, як відомо, мають досить низьку в'язкість (1 -6 сантипуаз) [J М Tiffany, "International Ophthalmology", 15, 371-376, 1991, Н Botner, T Waaler and OWik, "Drug Development and Industrial Pharmacy", 16(5), 755-768, 1990] Крім того, було показано, що в'язкість, більша ніж 20 сантипуаз, загалом вважається непри (О 61133 датною стосовно руху повік (J I Greaves, О Olejmk і С G Wilson, "Pharma- 2 - Sciences", 2(1), 13-33, 1992) Також рідина, в'язкість якої перевищує 4050 сантипуаз, може викликати закупорення слізного канальця і надавати пацієнтові тривале відчуття стороннього тіла в оці (М Amorosa, "Principi di Tecmca Farmaceutica", (Principles of pharmaceutical technology), 399, 1983) У патенті США №4039662 запропоновано подолання цього недоліку через створення малої в'язкості офтальмологічного розчину, що містить декстран або арабшогалактан разом з хлоридом бензилалконію Більш детально, вищезгаданий патент описує той факт, що один полісахаридний компонент без хлориду бензилалконію нездатний залишатися адсорбованим на роговій оболонці протягом достатньо тривалого терміну часу (колонка 3, рядки 9-13) Для того, щоб пояснити цей факт, висунуто гіпотезу, що полісахариди! частки, описані у вищезгаданому патенті, зв'язуються в розчині з хлоридом бензилалконію за рахунок електростатичної взаємодії Припускається, що вони утворюють комплекс, який має заряд, що викликає адсорбцію макромолекули до поверхні рогової оболонки (колонка 3, рядки 19-37) Крім того, з літератури відомо, що водні розчини декстранів мають онкотичний тиск, який є набагато більшим, ніж той, що мають природні сльози (F J Holly and E D Esquivel "Colloid Osmotic Pressure of Artificial Tears", Journal of Ocular Pharmacology, 1, 327-336, 1985) Незважаючи нате, що це суперечить принципові, згідно з яким фізичні властивості штучних сліз мають бути якомога більше схожими на властивості природних сліз, Holly et al підкреслюють, що пацієнти віддають перевагу штучним сльозам, основою яких є декстран, незважаючи на більший онкотичний тиск У наш час було несподівано знайдено, що полісахариди глікогену надають офтальмологічному розчинові низької в'язкості та низького онкотичного тиску і створюють приємний освіжаючий, змащуючий та зволожуючий вплив на рогову оболонку навіть за відсутності хлориду бензилалконію (Таблиця 1) Таким чином, метою цього винаходу є забезпечення використання полісахариду глікогену як активного інгредієнта, що майже не містить азоту, при визначенні за методом Kjeldahl, для одержання офтальмологічного стерильного водного розчину, що застосовується як штучні сльози Краще, якщо полісахарид глікоген одержують згідно з патентом ЕР-В-0 654 048 Було знайдено, що окрім того, що він може знаходитися в оці протягом тривалого часу, водний розчини полісахариду глікогену може бути підданий фільтрації до 0,2 мікронів, і може, таким чином, бути основою стерильних розчинів до концентрації 12%(г/л) Окрім того, ці розчини мають низьку в'язкість І НИЗЬКИЙ ОНКОТИЧНИЙ ТИСК Типово, КІЛЬКІСТЬ полісахариду глікогену в офтальмологічному розчині згідно з цим винаходом становить від 0-1 до 12%(г/л) Краще, якщо КІЛЬКІСТЬ становить від 1 до 6%(г/л) Ще краще, якщо КІЛЬКІСТЬ становить від 2 до 4%(г/л) Типово, офтальмологічний розчин згідно з цим винаходом має в'язкість 1 -9 сантипуаз Краще, якщо він має в'язкість 2-7 сантипуаз Ще краще, якщо він має в'язкість 2-6 сантипуаз Типово, офтальм'олопчний розчин згідно з цим винаходом має онкотичний тиск менш ніж 5мм рт ст Краще, якщо він має онкотичний тиск менш ніж Змм рт ст Офтальмологічний розчин згідно з цим винаходом може також містити ІНШІ загальноприйняті інгредієнти, такі як антиоксиданти, буфери, сполуки для надання розчинові ІЗОТОНІЧНОСТІ зі сльозами, стабілізатори, барвники тощо Типовими прикладами антиоксидантів є цистеїн, аскорбінова кислоти та таурин Останній є також особливо бажаним завдяки його протидії вільним радикалам КІЛЬКІСТЬ антиоксиданту в офтальмологічному розчині за цим винаходом може змінюватись згідно з попередньо вибраною композицією У випадку таурину краще, якщо КІЛЬКІСТЬ становить від 0,1 до 0,6%(г/л), і ще краще, якщо від 0,2 до 0,4%(г/л) Типовими прикладами буферів є борат, бікарбонат, ацетат і фосфат, а їх КІЛЬКІСТЬ буде вибрана таким чином, щоб підтримувати рН офтальмологічного розчину згідно з цим винаходом між 5 і 8 Краще, якщо буфером є фосфатний буфер, і рН офтальмологічного розчину згідно з винаходом має значення між 6,5 і 7,5 Типовими прикладами сполук, придатних для забезпечення того, що офтальмологічний розчин згідно з цим винаходом є ІЗОТОНІЧНІМ ДО природної рідини сліз, є гліцерин, хлорид натрію та маніт КІЛЬКІСТЬ ЦИХ речовин в офтальмологічному розчині за цим винаходом змінюватиметься в широких межах згідно з попередньо вибраною композицією Особливо у випадку маніту краще, якщо КІЛЬКІСТЬ становить від 0,5 до 3%(г/л) Ще краще, якщо вона становить від 1,5% до 2%(г/л) Композиція ЗГІДНО З ЦИМ винаходом може також містити один або більше консервантів, вибраних з групи, що складається з хлориду бензилалконію, тімерозалу, метилпарабенів, етилпарабенів, пропілпарабенів і бутилпарабенів Полісахарид глікоген, що використовується в прикладах, наведених нижче, виділяли з Mytilus eduhs або Mytilus gallus provmciahs, використовуючи спосіб, описаний в ЕР-В-0 654 048, і він мав наступні характеристики С 44,44% N відсутній111 (2) ВІДНОВЛЮЮЧІ цукри відсутні 20 [а]о 198±1,0(с=1,вода) середній поверхневий натяг'3' 3% водний розчин при 25°С 66,29мН/м 6% водний розчин при 25°С, 61,04мН/м 3% водний розчин при 37°С 59,19мН/м 6% водний розчин при 37°С 58,20мН/м кут взаємодії зі склом'4' за температури навколишнього середовища (порівняльний тест з водою показав 42°), 3% водний розчин 32° 6% водний розчин 18° Примітки визначали за методом Kjeldahl, {2) визначали згідно з F D Snell and Snell, "Colonmetnc Method of Analysis" N Y , 1954, Vol III, рад 204, (3) визначали з використанням тензиметра 61133 (пристрою для вимірювання натягу) Lauda, {4 ' визначали з використанням пристрою для вимірювання контактного кута Face Contact Angle Meter, Kyowa Kaimenkagaki Co Ltd , Nordtest Наступні приклади наведено для ілюстрації цього винаходу, без будь-яких йо обмежень Приклад 1 Одержання офтальмологічного розчину, що містить полісахариди глікотен (Розчин А) Компоненти КІЛЬКІСТЬ (Г) полісахарид глікоген З D-маніт 1,8 таурин 0,3 моноосновний фосфат натрію Н2О 0,2 двоосновний фосфат натрію 12Н2О 1,5 дистильована вода q s p 100мл Вищезгаданий офтальмологічний розчин одержували розчиненням вищезгаданих компонентів у приписаній КІЛЬКОСТІ води при 18-25°С Продукт потім піддавали фільтруванню, використовуючи 0,22мкм фільтр для стерилізації препарату Розчин, одержаний таким чином (Розчин А), дозували по 0,4мл в одноразові посудини, що мали об'єм 1мл Розчин, одержаний таким чином, мав наступні властивості рН 7,18 осмотичний тиск'5' 272 густина'6' (г/мл) при 25°С 1,024 густина'6' (г/мл) при 37°С 1,016 в'язкість'7' (сантипуаз) 5 онкотичний тиск'8' (мм рт ст) 1,7 стерильність стерильний середній поверхневий натяг.(3) (м/Нм) 61,80 при25°С 61,90 при37°С Примітки (5 ' визначали, використовуючи осмометр Knauer Automatic, (6 ' визначали, використовуючи денсиметр Ken Da-310M Mettler-Toledo, (7 ' визначали, використовуючи реометр Rheomat Rm-180 виробництва Mettler, (8 ' визначали, використовуючи осмометр Osmomat 050 Colloid від компанії Gonotec За тих самих умов онкотичний тиск складав Кут взаємодії Скло 12,3±1,9 Кут взаємодії Скло 16,1±3,3 при 25°С (4) Метил акр и лат 60,9±4,1 при 37°С|4' Метил акр и лат 60,2±1,9 16,4мм рт ст (3% по масі розчину декстрану) Приклад 2 Одержання розчину Б Розчин Б одержували таким самим чином, як описано в прикладі 1 вище Одержували другий розчин, що містив Компоненти КІЛЬКІСТЬ (Г) полісахарид глікоген З маніт 1,8 хлорид натрію 0,070 фосфатний буфер рН 7,1-7,4, дистильована вода q s p 100мл Розчин, одержаний таким чином мав наступні властивості стерильність стерильний онкотичний тиск'8' (мм рт ст) 1,7 3 середній поверхневий натяг' ' (м/Нм) при25°С 61 ,43 при37°С 60 ,02 Примітка (3 ' визначали, як вказано у примітці'3' вище (8 ' визначали, як вказано у примітці'8' вище Приклад З Одержання офтальмологічного розчину, що містить полісахарид глікоген (Розчин В) Розчин В одержували таким самим чином, як описано в прикладі 1 вище Одержували третій розчин, що містив Компоненти КІЛЬКІСТЬ (Г) полісахарид глікоген D-маніт таурин моноосновний фосфат натрію Н2О двоосновний фосфат натрію 12Н2О дистильована вода q s р Розчин, одержаний таким чином мав наступні властивості рН густина'6' (г/мл) при 20°С стерильність середній поверхневий натяг'3' (м/Нм) при25°С при37°С З 1,8 0,3 0,2 1,5 50мл (Розчин В), 7,30 1,02252 стерильний 72,81±1,86 69,97±0,39 Поліетилен 45,3±5,7 Твердий парафін 94,3±8,5 Тефлон 58,2±6,0 Рогова оболонка кроля 40,1±13,0 Поліетилен 57,5±7,0 Твердий парафін 95,6±4,0 Тефлон 65,3±7,5 Рогова оболонка кроля 38,8±12,9 Примітка (3) визначали за методом Ferguson and Kenney (1932) [Tiffany J M , Winter N , Bliss G , "Curr Eye Res", 8, 507-515,1989] визначали за процедурою Tiffany (1990) [Tiffany J M , "Acta Ophtaimor, M, 68, 182-187,1990] визначали, використовуючи денсиметр Ken Da-310 M виробництва Mettler-Toledo 61133 Приклад 4 Одержання розчину Г Розчин Г одержували таким самим чином, як описано в прикладі 1 вище Одержували четвертий розчин, що містив Компоненти КІЛЬКІСТЬ (Г) полісахарид глікоген D-маніт таурин моноосновний фосфат натрію НгО двоосновний фосфат натрію 12Н2О Кут взаємодії Скло 11,3±2,3 Кут взаємодії Скло 13,9±4,0 при 25°С (4) Метил акр и лат 44,3±10,7 при 37°С|4' Метил акр и лат 51,3±7,9 1 1,8 0,3 0,2 дистильована вода q s p Розчин, одержаний таким чином мав наступні властивості рН густина'6' (г/мл) при 20°С стерильність середній поверхневий натяг'3' (м/Нм) при 25°С при 37°С 50мл (Розчин Г), 7,32 1,01602 стерильний 72,94±0,61 70,08±0,22 1,5 Поліетилен 55,6±4,3 Твердий парафін 78,4±2,6 Тефлон 67,9±4,0 Рогова оболонка кроля 43,4±14,2 Поліетилен 39,3±5,8 Твердий парафін 88,7±7,5 Тефлон 60,2±12,9 Рогова оболонка кроля 19,8±7,7 Примітка (3) визначали за методом Ferguson and Kenney (1932) [Tiffany J Winter N , Bliss G , "Curr Eye Res", 8, 507-515,1989] 68, 182-187,1990] визначали за процедурою Tiffany (1990) [Tiffany J M "Acta Ophtaimor, визначали, використовуючи денсиметр Ken Da-310 I Mettler-Toledo Приклад 5 Одержання розчину Д Розчин Д одержували таким самим чином, як описано в прикладі 1 вище Одержували п'ятий розчин, що містив Компоненти КІЛЬКІСТЬ (Г) полісахарид глікоген D-маніт таурин моноосновний фосфат натрію ЬЬО двоосновний фосфат натрію 12Н2О Кут взаємодії Скло 10,7±2,1 Кут взаємодії Скло 17,6±3,7 при 25°С (4) Метил акр и лат 60,4±4,9 при 37°С|4' Метил акр и лат 66,8±2,7 6 1,8 0,3 0,2 дистильована вода q s p 50мл Розчин, одержаний таким чином (Розчин Д), мав наступні властивості рН 7,38 густина'6' (г/мл) при 20°С 1,03173 стерильність стерильний середній поверхневий натяг'3' (м/Нм) при 25°С при 37°С 73,76±0,91 73,66±0,74 1,5 Поліетилен 65,6±6,9 Твердий парафін 99,9±5,2 Тефлон 80,7±6,7 Рогова оболонка кроля 98,9±7,6 Поліетилен 52,8±4,1 Твердий парафін 95,3±3,6 Тефлон 81,7±11,2 Рогова оболонка кроля 28,8±10,8 Примітка Winter N , Bliss G , "Curr Eye Res", 8, визначали за методом Ferguson and Kenney (1932) [Tiffany J 507-515,1989] 68, 182-187,1990] визначали за процедурою Tiffany (1990) [Tiffany J M "Acta Ophtaimor, визначали, використовуючи денсиметр Ken Da-310 I Mettler-Toledo (З) 1 Приклад 6 Одержання розчину Е Розчин Е одержували таким самим чином, як описано в прикладі 1 вище Одержували шостий розчин, що містив 61133 Компоненти полісахарид глікоген D-маніт таурин моноосновний фосфат КІЛЬКІСТЬ (Г) 9 1,8 0,3 натрію Н2О 0,2 двоосновний фосфат натрію 12Н2О 1,5 дистильована вода q s p 50мл Розчин, одержаний таким чином (Розчин Е), мав наступні властивості Кут взаємодії Скло 12,8±22 Кут взаємодії Скло 15,2±3,3 при 25°С (4) Метил акр и лат 55,8±4,1 |4 при 37°С ' Метил акр и лат 54,0±3,1 10 рН густина (г/мл) при 20°С стерильність 3 середній поверхневий натяг' ' (м/Нм) при 25°С при 37°С 7,27 1,04122 стерильний 74,37±0,26 72,63±0,95 Поліетилен 54,3±5,2 Твердий парафін 100,3±3,0 Тефлон 87,3±1,9 Рогова оболонка кроля 35,5±9,9 Поліетилен 59,8±4,6 Твердий парафін 94,4±1,5 Тефлон 76,3±4,6 Рогова оболонка кроля 20,7±4,3 Примітка (3) визначали за методом Ferguson and Kenney (1932) [Tiffany J M , Winter N , Bliss G , "Curr Eye Res", 8, 507-515,1989] визначали за процедурою Tiffany (1990) [Tiffany J M , "Acta Ophtaimor, M, 68, 182-187,1990] визначали, використовуючи денсиметр Ken Da-310 M виробництва Mettler-Toledo Тест 1 Рандомізований тест виконували з Розчином А, використовуючи в якості препарата для порівняння офтальмологічний розчин Dacnosol™ від АІсоп (Розчин Г), що містить декстран (0,1%) і пдроксипропілметилцелюлозу (0,3%) як активні інгредієнти Дослід виконували на 11 здорових суб'єктах, двоє з яких мали легке почервоніння обох очей як результат постійної роботи на комп'ютері, тоді як 1 мав почервоніння обох очей як результат початкового риніту алергічної природи Одну краплю (що дорівнює приблизно 0,05 мл) розчину А закапували в ліве око кожного суб'єкта і одну краплю розчину Г - у праве око Через 10-15 хвилин після застосування суб'єктів просили описати їх відчуття на картці, накреслюючи хрест на безперервній 90мм лінії, яка починається з початку (0 - повна відсутність відчуття) до кінця (максимальне або значне відчуття) Відстань від хреста до старту, виражена в міліметрах, є умовним значенням відчуття До уваги брали наступні параметри а) відчуття покращення в очах, б) відчуття СВІЖОСТІ в очах, в) відчуття вологи, г) в'язкість, д) опік, є) біль, є) сльозотеча, ж) відчуття присутності стороннього тіла, з) нечітке бачення, і і) почервоніння кон'юктиви Як показано в Таблицях І і II, обидва розчини добре переносяться, і після початкової стадії у 510 хвилин, на якій жоден суб'єкт не виявив ніякої різниці у відчутті, Розчин А виявився таким, що викликав найбільші відчуття покращення, СВІЖОСТІ й вологи і менші відчуття в'язкості Й сльозотечі з наступним меншим відчуттям присутності стороннього тіла і нечіткості Цей аналіз суб'єктів був підтверджений при вимірюваннях в'язкості двох розчинів (2,02 сантипуаз Розчину А і 7,6 сантипуаз Розчину Г) Три суб'єкти, що страждали почервонінням очей, виявили більш значне зменшення у цьому почервонінні у випадку Розчину А Вищезгаданий дослід виконували на наступних 23 суб'єктах Знову брали до уваги наступні параметри а) відчуття покращення в очах, б) відчуття СВІЖОСТІ в очах, в) відчуття вологи, г) в'язкість, д) опік, є) біль, є) сльозотеча, ж) відчуття присутності стороннього тіла, з) нечітке бачення, і і) почервоніння кон'юктиви Цей дослід виявив результати, тотожні результатам Таблиць І і II 11 12 61133 Таблиця Вплив розчину А після одиничного застосування № Око 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 L L L L L L L L L L L Покращення 2,5 1,5 1,0 2,8 0,3 7,7 7,3 4,0 6,5 6,0 6,2 Середнє ± 4,2 2,68 СВІЖІСТЬ Золога З'язкість Опік Біль 5,1 3,9 3,7 2,8 0,3 7,7 7,3 4,0 6,5 6,1 6,7 3,0 3,8 1,0 2,8 0 7,9 7,2 4,0 9,0 5,5 4,6 0,5 6,2 0 0,5 0,8 0 0 0 6,7 0 0 4,9 4,4 2,83 1,3 2,55 2,23 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Сльозотеча 0 0 0 0,4 0 0 0 0 0 0 1,9 0,0 0,0 0,00 0,00 0,2 0,57 Стороннє ТІЛО 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,0 0,00 Нечіткість 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Почервоніння 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,0 0,00 0,0 0,00 * * ** Легке зменшення попереднього почервоніння, ' Значне зменшення попереднього почервоніння Таблиця Вплив розчину Г після одиничного застосування № Око 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 R R R R R R R R R R R Покращення 2,8 4,5 1,0 2,8 1,7 4,8 3,0 4,0 6,5 6,1 1,1 Середнє ± 3,5 1,88 СВІЖІСТЬ Золога В'язкість Опік Біль 3,7 4,6 1,9 2,7 1,5 8,0 2,9 1,7 1,5 8,1 1,1 3,4 2,51 5,7 4,6 0,9 5,2 0 8,0 2,9 0,9 0,0 7,0 2,8 0,4 1,8 6,8 6,9 0 0 7,7 0 1,6 0,7 1,3 0 0 0 0 0 1,0 0 0 0 0,7 6,7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,7 0 3,5 2,83 2,5 3,07 0,8 0,1 2,00 0,21 Сльозо- Стороннє теча ТІЛО 0 1,5 0 0 0 0,5 0,5 0 0 0 0 1,1 0 0 0 0 0 0 1,4 0,9 2,7 1,7 0,6 0,71 0,4 0,83 Нечіткість 0 0 2,8 3 0 0 0 0 0 0,7 0 Почервоніння 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,6 1,16 0,0 0,00 Легке зменшення попереднього почервоніння Комп'ютерна верстка Т Чепелєва Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119 * * *