Ldo-стабілізатор постійної напруги з органом контролю роботи

Даний винахід стосується нових терапевтично корисних хінуклідинових похідних, деяких способів їх одержання та фармацевтичних композицій, що їх містять.

Нові структури за винаходом є антимускариновими агентами з сильною та довготривалою дією. Зокрема, ці сполуки виявляють високу спорідненість щодо мускаринових М3-рецепторів (Нm3).

Внаслідок їх природи як М3-антагоністів нові сполуки придатні для лікування таких хвороб: респіраторні розлади, такі як хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), хронічний бронхіт, бронхіальна гіперреактивність, астма та риніт; урологічні розлади, такі як нетримання сечі, поллакіурія при нейропенічній поллакіурії, нейрогенний чи нестабільний сечовий міхур, цистоспазм та хронічний цистит; і шлунково-кишкові розлади, такі як синдром подразненої товстої кишки, спастичний коліт, дивертикуліт та утворення пептичних виразок.

Сполуки, що заявляються, є також придатними для лікування визначених вище респіраторних хвороб у поєднанні з β2-агоністами, стероїдами, протиалергічними засобами чи інгібіторами фосфодіестерази IV.

Можна також очікувати, що сполуки за даним винаходом виявлятимуть протикашльові властивості.

В залежності від своєї природи, нові сполуки можуть бути придатними для лікування індукованої блукаючим нервом синусової брадикардії.

Сполуки з близькими структурами були описані у декількох патентах як антиспазмотичні та антихолінергічні агенти.

Наприклад, у патенті FR 2012964 описані похідні хінуклідинолу формули

у якій R позначає Н, ОН чи алкільну групу, яка має від 1 до 4 атомів карбону, R1 позначає фенільну чи тієнільну групу, і R2 позначає циклогексильну, циклопентильну чи тієнільну групу, або, якщо R позначає Н, R1 та R2 разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють трициклічну групу формули:

у якій X позначає -О-, -S- чи -СН2-, або їх кислотно-адитивні чи четвертинні амонієві солі.

ЕР 418716 описує складні тієнілкарбоксилатні ефіри формули

де А позначає групу

m та n = 1 чи 2,

Q' позначає групу =NR чи NRR', R1 позначає тієнільну, фенільну, фурильну, циклопентильну чи циклогексильну групу, необов'язково заміщену, R2 позначає Н, ОН, С1-С4-алкоксигрупу чи С1-С4-алкіл, і Ra позначає Н, F, СІ, СН3- чи -NR.

US 5654314 описує сполуки формули:

де R позначає необов'язково галоїд- чи гідроксилзаміщену С1-4-алкільну групу, R' позначає С1-4-алкільну групу, або R та R' разом утворюють С4-6-алкіленову групу, X' позначає аніон, і R1 позначає Н, ОН, -СН2ОН, С1-4-алкіл чи С1-4-алкоксигрупу.

Даний винахід пропоніє нові хінуклідинові похідні, що виявляють сильну антагоністичну активність щодо мускаринових М3-рецепторів, які мають хімічну структуру, представлену формулою (І):

у якій

© позначає фенільне кільце, С4-Сэ-гетероароматичну групу, що містить один чи кілька гетероатомів (краще, обраних з атомів нітрогену, оксигену та сульфуру) або нафталінільну, 5,6,7,8-тетрагідронафталінільну чи біфенільну групу, кожен з R1, R2 та R3 незалежно позначає атом гідрогену або галогену чи гідроксильну групу, або феніл, групу -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 чи -CF3, або пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, яка може бути необов'язково заміщеною, наприклад, гідроксильною чи алкоксильною групою, причому кожен з R4 та R5 незалежно позначає атом гідрогену, пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, або разом утворюють аліциклічне кільце, або R1 та R2 разом утворюють ароматичне, аліциклічне чи гетероциклічне кільце, n позначає ціле число від 0 до 4,

 А позначає групу -СН2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -О-, -S-, -S(O)-, SO2 чи - NR6-, де кожен з R6 та R7 незалежно позначає атом гідрогену, пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, або R6 та R7 разом утворюють аліциклічне кільце, m позначає ціле число від 0 до 8, за умови, що коли m = 0, А не може позначати -СН2-, ρ позначає ціле число, обране з 1 та 2, а замісники в азоній біциклічному кільці можуть знаходитись в положенні 2, 3 чи 4, включаючи всі можливі конфігурації асиметричних атомів карбону, В позначає групу формули і) чи іі):

де R10 позначає атом гідрогену, гідроксильну чи метильну групу, і кожен з R8 та R9 незалежно позначає

де R11 позначає атом гідрогену чи галогену або пряму чи розгалужену нижчу алкільну групу, a Q позначає простий зв'язок, -СН2-, -СН2-СН2-, -О-, -О-СН2-, -S-, -S-CH2- чи -СН=СН-, і коли і) чи іі) містять хіральний центр, вони можуть знаходитись в будь-якій конфігурації,

X позначає фармацевтично прийнятний аніон моно- чи полівалентної кислоти.

В четвертинних амонієвих сполуках за даним винаходом, представлених формулою (І) з позитивним зарядом атому N асоційований еквівалентний аніон (X"). X" може бути аніоном різних мінеральних кислот, таким як, наприклад, хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, фосфат, та органічних кислот, таким як, наприклад, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат та n-толуолсульфонат. X" краще позначає аніон, обраний з хлориду, броміду, йодиду, сульфату, нітрату, ацетату, малеату, оксалату чи сукцинату. Ще краще X' позначає хлорид, бромід чи трифторацетат.

Сполуки за даним винаходом, представлені описаною вище формулою (І), які можуть мати один чи кілька асиметричних карбонів, включають усі можливі стереоізомери. Окремі ізомери та суміші ізомерів входять до обсягу даного винаходу.

Якщо будь-який з R1-R7 чи R11 позначає алкільну групу, то вказана алкільна група краще містить від 1 до 8, краще, від 1 до 6, і ще краще, від 1 до 4 атомів карбону. Зокрема, будь-яка алькільна група краще є метилом, етилом, пропілом, включаючи і-пропіл, бутилом, включаючи н-бутил, втор-бутил та трет-бутил.

Аліциклічні та гетероциклічні кільця, згадані у зв'язку з формулою (І), краще включають від 3 до 10, краще, від 5 то 7 членів. Ароматичні кільця, згадані у зв'язку з наведеною вище формулою (І), краще містять від 6 до 14, краще, від 6 до 10 членів.

Кращими сполуками формули (І) є такі, у яких © позначає фенільну, піролільну, тієнільну, фурильну, біфенільну, нафталінільну, 5,6,7,8-тетрагідронафталінільну, бензо[1,3]діоксолільну, імідазолільну чи бензотіазолільну групу, зокрема, фенільну, піролільну чи тієнільну групу, кожен з R1, R2 та R3 незалежно позначає гідроген чи атом галогену, або гідроксил, метил, трет-бутил, -С2ОН, 3-гідроксипропіл, групу -ОМе, -NMe2 , -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe чи -CF3, зокрема, атом гідрогену, гідроксильну групу чи атом галогену, де атом галогену краще є фтором; η = 0 чи 1, m позначає ціле число від 1 до 6, зокрема, 1, 2 чи З, А позначає групу -СН2-, -СН=СН-, -CO-, -NH-, -NMe-, -О- чи -S-, зокрема, групу -СН2-, -СН=СН- чи -О-.

Перевага надається також тим випадкам, коли ρ = 2 і замінна група -ОС(О)В, приєднана до азонійбіцикло[2.2.2]октану, знаходиться в положенні 3, краще маючи (R)-конфігурацію.

Далі кращими сполуками формули І є такі, у яких В позначає визначену вище групу формули і) чи іі), у якій, якщо В є групою формули (і), кожен з R8 та R9 незалежно позначає фенільну, 2-тієнільну, 3-тієнільну, 2-фурильну чи 3-фурильну групу, a R11 позначає атом гідрогену, і, якщо В є групою формули (іі), Q позначає простий зв'язок, групу -СН2-, -СН2-СН2-, -О- чи -S-, зокрема, простий зв'язок, групу -СН2-, -СН2-СН2- чи -О-, ще краще, простий зв'язок чи групу -О-, і в будь-якому випадку R10 позначає атом гідрогену або гідроксильну чи метильну групу, і коли і) чи іі) містять хіральний центр, вони можуть знаходитись в будь-якій з (R) чи (S) конфігурацій.

Ще краще, група -ОС(О)В в формулі (I) позначає дифенілацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-дифенілацетокси, 2,2-дифенілпропіонілоксигрупу, 2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетоксигрупу, 2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетоксигрупу, 2,2-дитіен-2-ілацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетоксигрупу, 9-гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілоксигрупу, 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілоксигрупу, 9[Н]-ксантен-9-карбонілоксигрупу, 9-гідрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонілоксигрупу, 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонілоксигрупу, 2,2-біс(4-фторфеніл)-2-гідроксіацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-ди-n-толілацетоксигрупу, 2,2-дифуран-2-іл-2-гідроксіацетоксигрупу, 2,2-дитієн-2-іл пропіонілоксигрупу, 9,10-дигідроантрацен-9-карбонілоксигрупу, 9[Н]-тіоксантен-9-карбонілоксигрупу чи 5[Н]-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонілоксигрупу. Особливо кращими сполуками є такі, у яких група -ОС(О)В в формулі (І) позначає дифенілацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-дифенілацетоксигрупу, 2,2-дифенілпропіонілоксигрупу, 2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетоксигрупу, 2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетоксигрупу, 2,2-дитієн-2-ілацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксигрупу, 2-гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетоксигрупу, 9-гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілоксигрупу, 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілоксигрупу, 9[Н]-ксантен-9-карбонілоксигрупу, 9-гідрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонілоксигрупу чи 9-метил~9[Н]-ксантен-9-карбонілоксигрупу.

Найкращими сполуками формули (І) є такі, у яких азонійбіциклогрупа заміщена на атомі нітрогену 3-феноксипропільною, 2-феноксіетильною, 3-фенілалільною, фенетильною, 4-фенілбутильною, 3-фенілпропільною, 3-[2-гідроксифенокси]пропільною, 3-[4-фторфенокси]пропільною, 2-бензилоксіетильною, З-пірол-1-ілпропільною, 2-тіен-2-ілетильною, З-тієн-2-ілпропільною, 3-феніламінопропільною, 3-(метилфеніламіно)пропільною, 3-фенілсульфанілпропільною, 3-о-толілоксипропільною, 3-(2,4,6-триметилфенокси)пропільною, 3-(2-трет-бутил-6-метилфенокси)пропільною, 3-(біфеніл-4-ілокси)пропільною, 3-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ілокси)-пропільною, 3-(нафталін-2-ілокси)пропільною, 3-(нафталін-1-ілокси)пропільною, 3-(2-хлорфенокси)пропільною, 3-(2,4-дифторфенокси)пропільною, 3-(3-трифторметилфенокси)пропільною, 3-(3-ціанофенокси)пропільною, 3-(4-ціанофенокси)пропільною, 3-(3-метоксифенокси)пропільною, 3-(4-метоксифенокси)пропільною, 3-(бензо[1,3]діоксол-5-ілокси)пропільною, 3-(2-карбамоїлфенокси)пропільною, 3-(3-диметиламінофенокси)пропільною, 3-(4-нітрофенокси)пропільною, 3-(3-нітрофенокси)пропільною, 3-(4-ацетиламінофенокси)пропільною, 3-(3-метоксикарбонілфенокси)пропільною, 3-[4-(3-гідроксипропіл)фенокси]пропільною, 3-(2-гідроксиметилфенокси)пропільною, 3-(3-гідроксиметилфенокси)пропільною, 3-(4-гідроксиметилфенокси)пропільною, 3-(2-гідроксифенокси)пропільною, 3-(4-гідроксифенокси)пропільною, 3-(3-гідроксифенокси)пропільною, 4-оксо-4-тієн-2-ілбутильною, 3-(1-метил-[1 Н]-імідазол-2-ілсульфаніл)пропільною, 3-(бензотіазол-2-ілокси)пропільною, 3-бензилоксипропільною, 6-(4-фенілбутокси)гексильною, 4-феноксибутильною чи 2-бензилоксіетильною групою. Особливо кращими сполуками є такі, у яких азонійбіциклогрупа заміщена на атомі нітрогену 3-феноксипропільною, 2-феноксіетильною, 3-фенілалільною, фенетильною, 4-фенілбутильною, 3-фенілпропільною, 3-[2-гідроксифенокси]пропільною, 3-[4-фторфенокси]пропільною, 2-бензилоксіетильною, З-пірол-1-ілпропільною, 2-тієн-2-ілетильною чи З-тієн-2-ілпропільною групою.

Вказані далі сполуки мають вважатись такими, що ілюструють, але не обмежують обсяг даного винаходу.

3(R)-Дифенілацетокси-1 -(З-феноксипропіл)-і-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід; 3(Р)-(2-Гідрокси-2,2-дифенілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(R)-(2,2-Дифенілпропіонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(R)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(R)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(3-фенілаліл)-1-азонійбіцикло[2,2.2]октан, бромід;

3(R)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(R)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(R)-(2,2-Дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1 -(4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло[2,2.2]октан, бромід;

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

1-[3-(4-Фторфенокси)пропіл]-3(Р)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, хлорид;

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(2-гідроксифенокси)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2,2]октан, трифторацетат;

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-пірол-1-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло[2.2,2]октан, бромід;

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

1-(2-Бензилоксіетил)-3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат;

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

1-(3-Фенілаліл)-3(Р)-(9-гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(R)-(9-Гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2,2]октан, бромід;

3(R)-(9-Гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1 -фенетил-1-азонійбіцикло[2,2.2]октан, бромід;

3(R)-(9-Гідрокси-9Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1 -(З-фенілаліл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(К)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

1-(4-Фенілбутил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

1-(2-Феноксіетил)-3(К)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

1-(3-Феноксипропіл)-3(К)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

1 -Фенетил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(R)-(9-Гідрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(R)-(9-Гідрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1 -фенетил-1 -азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(R)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід;

3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід.

Даний винахід пропонує також способи одержання сполук формули (І).

Четвертинні амонієві похідні загальної формули І можуть бути одержані шляхом проведення реакції алкілувального агенту загальної формули II зі сполуками загальної формули III. В формулах І, II та III R1, R2, R3, ©, А, X, В, n, m та ρ мають вказані вище значення.

Ця реакція алкілування може бути проведена двома різними експериментальними методами - а) і b), які описані далі. Зокрема, метод b) передбачає новий експериментальний процес з використанням методів твердофазової екстракції, що дозволяє одержувати паралельно кілька сполук. Методи а) та Ь) описані в експериментальному розділі. Сполуки загальної формули II, що не можуть бути придбані на ринку, були одержані синтезом за стандартними методиками. Наприклад, сполуки, у яких n = 0 і А = -О-, -S- чи -NR6, де R6 має вказані вище значення, були одержані шляхом проведення реакції відповідного ароматичного похідного або його калієвої солі з алкілувальним агентом загальної формули Y-(CH2)m-X, де X може бути галогеном, a Y може бути галогеном чи складним ефіром сульфокислоти. В інших прикладах, сполуки загальної формули II, у якій п>1, були синтезовані з відповідного спиртового похідного загальної формули IV відомими методами.

Сполуки загальної формули III можуть бути одержані трьома різними методами, проілюстрованими на наведеній далі схемі і описаними в експериментальному розділі.

Деякі сполуки загальної формули III, у якій В позначає групу формули і), R8 та R9 мають вказані вище значення, a R10 позначає гідроксильну групу, можуть бути також одержані з гліоксалатних складних ефірів загальної формули VII шляхом проведення реакції з відповідним металорганічним похідним.

Сполуки загальної формули VII можуть бути одержані з відповідних гліоксилових кислот за стандартними методами с, d та є, вказаними вище і детально описаними в експериментальному розділі. Гліоксалатні похідні формули VII, де R8 позначає 2-тієнільну чи 2-фурильну групу, раніше не були описані.

Прикладами сполук загальних формул III та VII, що не були описані раніше, є такі:

1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-иловий складний ефір 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонової кислоти (проміжна сполука 1-1 с),

1-азабіцикло[2,2.2]окт-3(R)-иловий складний ефір 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонової кислоти (проміжна сполука 1-1 d),

1-азабіцикло[2.2.2]окт-4-иловий складний ефір 2-гідроксидитієн-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука І-4а),

1-азабіцикло[2.2.2]окт-4-иловий складний ефір оксотієн-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука І-4Ь),

1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-иловий складний ефір оксотієн-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука l-4g),

1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-иловий складний ефір оксофуран-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука І-4е),

1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-иловий складний ефір 2-гідрокси-2,2-дифуран-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука l-4d).

Сполуками формули V можуть бути:

4-гідрокси-1-азабіцикло[2.2.1]гептан, описаний у WO150080,

4-гідрокси-1-азабіцикло[2.2.2]октан, описаний у Grob, C.A. et.al., Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190,

3(R)-гідрокси-1 -азабіцикло[2.2.2]октан чи 3(3)-гідрокси-1-азабіцикло[2.2.2]октан, описані у Ringdahl, R., Acta Pharm. Suec. (1979), 16, 281-283, і комерційно доступні від CU Chemie Uetikon GmbH.

Наведені далі приклади призначені для ілюстрації описаних вище експериментальних процедур, без їх обмеження.

Структури одержаних сполук підтверджували методами 1Н-ЯМР та МС. Спектри ЯМР реєстрували за допомогою інструмента Varian 300МГц, і хімічні зсуви виражали у мільйонних долях (δ) від внутрішнього стандарту тетраметилсилану. їх чистоту визначали методом ВЕРХ, використовуючи оберненофазову хроматографію на інструменті Waters, і одержуючи значення вище 95%. Молекулярні іони одержували мас-спектрометрією з іонізацією електророзпилюванням на інструменті Hewlett Packard.

Метод - а -

Приклад 20 - Одержання 3(R)-(2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-феніл-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2] октану, броміду

200мг 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-илового складного ефіру (фуран-2-іл)-гідроксифенілоцтової кислоти (0,6ммоль) суспендують у 4мл CH3CN та 6мл СНСІ3. До цієї суспензії додають 0,48мл (3ммоль) 3-феноксипропілброміду. Після перемішування протягом 72год. при кімнатній температурі в інертній атмосфері розчинники вапарюють. Додають ефір і суміш перемішують. Одержану тверду речовину збирають на фільтрі і промивають кілька разів ефіром. Вихід становить 0,27г (83%) названої у заголовку сполуки у вигляді суміші діастереомерів.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,25-6,35 (подвійний дд, 1Н), 6,45 (м,1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н), МС [М-Вr]+: 462; т.пл. 166°С.

Метод -b-

Приклад 51 - Одержання 3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(нафталін-1-ілокси)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

60мг (0,17ммоль) 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-илового складного ефіру гідроксидитієн-2-ілоцтової кислоти розчиняють в 1мл ДМСО. До цього розчину додають 188мг (0,85ммоль) 3-(нафталін-1-ілокси)пропілхлориду. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш очищають твердофазовою екстракцією з катіонообмінним патроном Mega Bond Elut, попередньо витриманим при рН = 7,5 у буфері 0,1 Μ NaH2PO4. Реакційну суміш наносять на патрон і промивають спочатку 2мл ДМСО, а потім тричі 5мл CH3CN, вимиваючи усі вихідні матеріали. Амонієве похідне елююють 5мл розчину 0,03М TFA у CH3CN:CHCI3 (2:1). Цей розчин нейтралізують 300мг полі(4-вінілпіридину), фільтрують та упарюють до сухого залишку. Вихід становить 17мг (15%) названої у заголовку сполуки.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,1 (м, 4Н), 2,2-2,4 (м, 3Н), 3,2-3,6 (м, 7Н), 4,0 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, ЗН), 7,2 (м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 7Н), 7,85 (д, 1Н), 8,2 (д, 1Н), МС [M-CF3COO]+: 534.

Метод -с-

Похідні у формі метилових складних ефірів загальної формули VI одержують за стандартними методами етерифікації з відповідної карбонової кислоти або за методиками, описаними у Прикладах 1-1 є, l-1f та 1-1 g чи за методиками, описаними в літературі: FR 2012964; Larsson, L. et al., Acta Pharm. Suec. (1974), 11(3), 304-308; Nyberg, К. et al., Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1590-1596, і Cohen, V.I. et al., J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326-329.

Приклад I-1a - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-илового складного ефіру (фуран-2-іл)гідроксифенілоцтової кислоти

3,24г (0,014ммоль) метилового складного ефіру (фуран-2-іл)гідроксифенілоцтової кислоти розчиняють у 85мл толуолу. До цього розчину додають 2,08 г (0,016ммоль) of 3-(R)-гідрокси-1-азабіцикло[2.2.2]октану та 0,224 г (5,6ммоль) HNa (60% дисперсія в мінеральному маслі). Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником з безперервним видаленням дистиляту і, у разі потреби, доданням свіжого толуолу, протягом 1,5 годин. Охолоджену суміш екстрагують 2Н НСІ, водний шар промивають етилацетатом, підлуговують за допомогою К2СО3 та екстрагують СНСІ3. Органічний шар осушають над Na2SO4 і упарюють. Одержану маслянисту рідину (3,47 г) кристалізують після охолодження при кімнатній температурі. Цю тверду речовину суспендіють у гексані і фільтрують. Вихід становить 2,5 г (54%) суміші діастереомерів; т.пл.: 140-142°С, ГХ/МС [М]+: 327, 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 1Н), 2,45-2,80 (м, 5Н), 3,10-3,30 (м, 1Н), 4,8 (шир.с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).

Після чотирьох кристалізацій 0,5 г цієї суміші з киплячого ацетонітрилу одержують 0,110 г чистого діастереомеру (1).

З маточних рідин від кристалізації одержують другий діастереомер (2) (*: конфігурація не визначена). Діастереомер 1 гідролізують, одержуючи (+)-2-гідрокси-2-феніл-2-фуран-2-ілоцтову кислоту у вигляді чистого енантіомера, [a]25D = +5,6 (с=2, ЕtOН). Діастереомер 2 гідролізують, одержуючи (-)-2-гідрокси-2-феніл-2-фуран-2-ілоцтову кислоту у вигляді чистого енантіомера, [a]25D = -5,7 (с=2, ЕtOН). Діастереомер 1: 1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-иловий складний ефір 2(*)-(фуран-2-іл)гідроксифенілоцтової кислоти.

1Н-ЯМР CDCI3): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 1,90 (м, 1Н), 2,45-2,50 (м, 1Н), 2,50-2,80 (м, 4Н), 3,10-3,20 (м, 1Н), 4,8 (шир.с, ОН), 4,90-5,0 (м,1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,3,5 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н). Діастереомер 2: 1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-иловий складний ефір 2(*)-(фуран-2-іл)гідроксифенілоцтової кислоти. 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,20-1,70 (м, 4Н), 2,10 (м, 1Н), 2,50-2,80 (м, 5Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 4,8 (шир.с, ОН), 4,90-5,0 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).

Приклад I-1 b - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-илового складного ефіру фуран-2-ілгідрокситієн-2-ілоцтової кислоти

Одержують, як описано у Прикладі 1-1 а. Вихід становить 3,06 г (64,3 %) суміші діастереомерів; т.пл.: 172°С, ГХ/МС [М]+: 333,

1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,21-1,27 (м, 1Н), 1,41-1,60 (м, 3Н), 1,87 (м, 1Н), 2,36-2,69 (м, 5Н), 3,02-3,14 (м, 1Н), 4,75-4,82 (м, 1Н), 6,24-6,25 (м, 1Н), 6,42-6,45, (м, 1Н), 7,01-7,06 (м, 1Н), 7,11-7,14 (м, 2Н), 7,51-7,54 (м, 1Н), 7,66-7,69 (м, 1Н).

Приклад I-1 с - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-илового складного ефіру 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонової кислоти

Одержують, як описано у Прикладі 1-1 а. Вихід становить 3,34 г маслянистої рідини (80 %). Цей продукт стверджують шляхом утворення оксалатної солі (1:1); т.пл., 186°С, МС [М вільної основи + 1]+: 334,

Оксалатна сіль, 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,43-1,55 (м, 2Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 1,75 (с, ЗН), 2,02 (м, 1Н), 2,70-2,90 (м, 1Н), 2,92-3,15 (м, 4Н), 3,50-3,57 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 7,35-7,47 (м, 4Н), 7,62-7,70 (м, 2Н), 7,89-7,91 (м, 2Н).

Приклад I-1 d - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-илового складного ефіру 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонової кислоти

Одержують, як описано у Прикладі 1-1 а. Вихід становить 1,91 г маслянистої рідини (53%). Цей продукт отверджують утворенням оксалатної солі (1:1); т.пл.: 152°С, МС [М вільної основи + 1]+: 350.

Оксалатна сіль, 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,64-1,81 (м, 2Н), 1,90 (с, ЗН), 2,0 (м, 1Н), 2,53-2,66 (м, 1Н), 2,71-2,76 (м, 1Н), 2,97-3,10 (м, ЗН), 3,44-3,52 (м, 1Н), 4,90-4,92 (м, 1Н), 7,12-7,18 (м, 4Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,43-7,48 (м, 2Н), 8,0-9,8 (шир.с, 1Н, Н+).

Приклад 1-1 є - Одержання метилового складного ефіру 9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонової кислоти

Діізопропіламід літію (26,7мл 2М розчину у гептані/тетрагідрофурані/етилбензолі, 0,053 моль) додають при перемішуванні до розчину 9[Н]-флуорен-9-карбонової кислоти (5 г, 0,0237 моль) у ТГФ (70мл) при температурі від 0 до 5°С в атмосфері N2. Суміш нагрівають до кімнатної температури і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають розчин СН3І (1,85мл, 0,03 моль) у ТГФ (1,85мл). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і випаровують. До залишку у МеОН (70мл) додають концентровану сірчану кислоту (3,9мл) у МеОН (25мл), суміш нагрівають до кипіння протягом 2 годин і упарюють. Залишок розподіляють між хлороформом та насиченим розчином К2СО3 і органічні шари об'єднують, промивають водою, осушають над сульфатом натрію і упарюють до сухого залишку, одержуючи 5,73 г коричневої маслянистої рідини. Цей продукт очищають хроматографією на колонці (силікагель, гексан/етилацетат 95:5), одержуючи 4,43 г (78,5%) чистого продукту, структуру якого було підтверджено методом 1Н-ЯМР. 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,80 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН), 7,50-7,65 (м, 4Н), 7,75 (м, 2Н), 8,0 (м, 2Н).

Приклад 1-1f - Одержання метилового складного ефіру 9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонової кислоти

Одержують, як описано у Прикладі 1-1 є. Вихід становить 2,65 г (47,2%).

1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,90 (с, 3Н), 3,6 (с, ЗН), 7,05-7,35 (м, 8Н).

Приклад 1-1 g - Одержання метилового складного ефіру 9-гідрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонової кислоти

Діізопропіламід літію (20,3мл 2М розчину у гептані/тетрагідрофурані/етилбензолі, 0,041 моль) додають при перемішуванні до розчину 7 г ( 0,029 моль) of метилового складного ефіру 9[Н]-ксантен-9-карбонової кислоти (одержаного за стандартним методом) у ТГФ (70мл) при температурі від 0 до 5°С в атмосфері N2. Суміш перемішують протягом 1 год. при цій температурі, а потім тиском N2 подають до сухого розчину кисню в ефірі при 0°С. Через 30хв. додають рівний об'єм NaHSO3 у вигляді 40% водного розчину, і реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ЗО хв. Два шари розділяють і водну фазу екстрагують двічі етилацетатом. Органічні фази об'єднують, обробляють NaHSO3 (40% водний розчин), промивають водою, осушають над сульфатом натрію і упарюють до сухого залишку, одержуючи 8,99 г коричневої твердої речовини.

Цю процедуру повторюють з 5 г вихідного матеріалу, одержуючи 6,04г такої саме коричневої твердої речовини.

Продукти об'єднують і очищають хроматографією на колонці (силікагель, гексан/етилацетат 90:10), одержуючи 7,60г (загальний Rt: 59,4%) чистого продукту, структуру якого підтверджували методом 1Н-ЯМР. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,5 (с, ЗН), 7,0 (с, 1Н, ОН), 7,2 (м, 4Н), 7,4 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н).

Метод - d -

Приклад І-2а - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-(R)-илового складного ефіру 10,11-дигідро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептан-5-карбонової кислоти

2,15 г 10,11-дигідро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептан-5-карбонової кислоти (9,0ммоль) розчиняють в 40мл СНСІ3 (не містить етанолу). Розчин охолоджують до 0°С і додають 0,86мл оксалілхлориду (9,9ммоль) та краплину ДМФ. Суміш перемішують і дають їй нагрітись до кімнатної температури. Після години при цій температурі розчинники випаровують і залишок розчиняють у СНСІ3 та знов упарюють. Цю процедуру повторюють два рази. Одержану маслянисту рідину розчиняють у 20мл толуолу і додають до розчину 1,26 г (9,9ммоль) 3-(R)-гідрокси-1-азабіцикло[2.2.2]октану у 40мл гарячого толуолу. Реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження суміш екстрагують 2Н НСІ. Водний шар підлуговують К2СО3 і екстрагують СНСІ3. Органічний шар осушають над Na2SO4 і упарюють до сухого залишку. Залишок очищають хроматографією на колонці (силікагель, CHCI3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5). Вихід становить 1,5г (48 %); т.пл.: 112-113°С, ГХ/МС [М]+: 347,

1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,10-1,35 (м, 2Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,52-1,68 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 2,40-2,60 (м, 2Н), 2,60-2,77 (м, ЗН), 2,83-2,96 (м, 2Н), 3,07-3,19 (м, 1Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 4,80 (м, 2Н), 7,10-7,30 (м, 8Н).

10,11-Дигідро-5[Н]-дибензо[а,d]циклогептан-5-карбонову кислоту одержували згідно з методикою, описаною у Kumazawa Т., et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 804-810.

Приклад l-2b - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-(R)-илового складного ефіру 5[Н]-дибензо[а,d1]циклогептен-5-карбонової кислоти

Одержують, як описано у Прикладі І-2а. Вихід становить 3,12 г (71%); т.пл. 129°С, МС [М+1]+: 346, 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,90-1,10 (м, 2Н), 1,30-1,50 (м, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 2Н), 2,47-2,50 (м, 3Н), 2,86-2,94 (м, 1Н), 4,48-4,51 (м, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,29-7,43 (м, 6Н), 7,49-7,51 (м, 2Н).

5[Н]-Дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонову кислоту одержували за методикою, описаною у М.А. Davis et al., J. Med. Chem., (1964), Vol.7, 88-94.

Приклад І-2с - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-(R)-илового складного ефіру 9,10-дигідроантрацен-9-карбонової кислоти

Одержують, як описано у Прикладі І-2а. Вихід становить 0,77 г (62,6%); т.пл. 139°С, МС [М+1]+: 334, 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,1-1,2 (м, 1Н), 1,25-1-40 (м, 2Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,35-2,65 (м, 4Н), 2,90-2,98 (м, 1Н), 3,93-4,14 (дд, 2Н, J = 1,8 Гц, J = 4,3Гц), 4,56 (м, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,35-7,50 (м, 4Н).

9,10-Дигідроантрацен-9-карбонову кислоту одержували, як описано у E.L. May and E. Mossettig, J. Am. Chem. Soc, (1948), Vol.70, 1077-9.

Метод - e -

Приклад 1-3. Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-илового складного ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти

1,1 г (4,8ммоль) 2,2-дифенілпропіонової кислоти розчиняють у 20мл ТГФ. До цього розчину додають 0,87 г (5,3ммоль) 1,1'-карбонілдіімідазолу і суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом години. Реакцію контролюють методом ТШХ, відстежуючи утворення імідазоліду. Після завершення реакції частину розчинника випаровують і додають 0,67 г (5,3ммоль) 3-(R)-гідрокси-1-азабіцикло[2.2.2]октану. Реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 16 год., охолоджують, розводять ефіром і промивають водою. Органічний шар екстрагують 2Н НСІ, кислий розчин підлуговують К2СО3 і екстрагують СНСІ3. Органічний розчин осушають над Na2SO4 і упарюють до сухого залишку, одержуючи 1,21 г (75,2%) маслянистої рідини, яку було ідентифіковано як названий у заголовку складний ефір.

0,64 г (1,9ммоль) 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-илового складного ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти розчиняють у 6мл кетону і додають 0,085 г (0,95ммоль) щавлевої кислоти. Після повільного додання ефіру утворюється біла тверда речовина. Вихід становить 0,33 г (45,6%) оксалату 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-илового складного ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти; т.пл. 146°С, МС [М вільної основи +1]+: 336.

Оксалатна сіль, 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,40-1,64 (м, 2Н), 1,90 (с, ЗН), 1,80-2,0 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 2,73-2,85 (м, 1Н), 3,0-3,10 (м, 1Н), 3,10-3,32 (м, ЗН), 3,53-3,70 (м, 1Н), 5,13 (м, 1Н), 7,14-7,40 (м, 10Н), 9,25 (широка смуга, 2Н, Н+).

Метод - f -

Приклад І-4а - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-4-илового складного ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти

Розчин 2-тієнілмагнійброміду готують з 220мг (9ммоль) магнію та 0,86мл (9ммоль) 2-бромтіофену у 15мл ТГФ. Цей розчин додають до 1,95 г (7ммоль) 1-азабіцикло[2.2.2]окт-4-илового складного ефіру оксотієн-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука І-4b), розчиненого у 20мл ТГФ. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджують, обробляють насиченим розчином хлориду амонію і екстрагують ефіром. Після видалення розчинника одержану тверду речовину перекристалізовують з ацетонітрилу, одержуючи 1,45 г білої твердої речовини (56%). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,80-2,0 (м, 6Н), 2,80-3,0 (м, 6Н), 7,0 (м, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,51 (м, 2Н), МС [М+1], 350; т.пл. 174°С.

Приклад І-4b - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-4-илового складного ефіру оксотієн-2-іл-оцтової кислоти

Оксалілхлорид (1,5мл, 0,017 моль) додають до розчину оксотієн-2-ілоцтової кислоти (2,24 г, 0,014 моль) та диметилформаміду (одна краплина) у 30мл хлороформу (не містить етанолу) при 0°С. Суміш перемішують і дають їй нагрітись до кімнатної температури. Через одну годину розчинниу упарюють. Залишок розчиняють у хлороформі і знов упарюють. Цю процедуру повторюють два рази. Одержаний продукт розчиняють у СНСІ3 (ЗОмл) і додають до суспензії 1,1 г (0,009моль) 4-гідрокси-1-азабіцикло[2,2,2]октану, 1,8мл триетиламіну (0,013 моль), 0,6 г (0,009 моль) М-(метилполістирол)-4-(метиламіно)піридину при 70°С. Суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджують, фільтрують і промивають водою. Названий у заголовку продукт екстрагують розчином розведеної НСІ, промивають СНСІ3, підлуговують К2СОз і знов екстрагують with СНСІз. Після видалення розчинника одержують 1,47г (45%) твердої речовини.

1Н-ЯМР (ДМСО): δ 2,0 (м, 6Н), 2,9 (м, 6Н), 7,35 (м, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 8,3 (м, 1Н).

Приклад І-4с - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(Р?)-илового складного ефіру (фуран-2-іл)гідроксифенілоцтової кислоти

Фенілмагнійбромід у кількості 0,0057 моль (5,7мл 1М розчину в ТГФ) додають до розчину 1,3г (0,0052 моль) 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-илового складного ефіру оксофуран-2-ілоцтової кислоти (проміжна сполука І-4е), розчиненого в 15мл ТГФ при -70°С в атмосфере Ν2. Суміш перемішують при цій температурі протягом 10 хвилин, а потім нагрівають до кімнатної температури. Через 1 годину реакційну суміш обробляють насиченим розчином хлориду амонію і екстрагують три рази етилацетатом. Органічні фази об'єднують, промивають водою і осушають над Na2SO4. Після видалення розчинника одержану тверду речовину обробляють ефіром і фільтрують, одержуючи 0,67 г (40%) продукту, структуру якого підтверджують методом 1Н-ЯМР. Цю сполуку одержували також за методикою, описаною у Прикладі 1-1 а (Метод с). Діастереомери розділяли кристалізацією з ацетонітрилу і розрізняли методом 1Н-ЯМР.

Приклад l-4d - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(Р)-илового складного ефіру 2-гідрокси-2,2-дифур-2-илоцтової кислоти

Названу в заголовку сполуку синтезували за методикою, описаною у Прикладі І-4с з проміжної сполуки І-4е та 2-фураніллітію, який одержували з фурану та бутиллітію за стандартною методикою. Вихід становить 380мг (8%). 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,2-1,4 (м, 1Н), 1,4-1,8 (м, ЗН), 2,0 (м, 1Н), 2,6-2,85 (м, 5Н), 3,2 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,4 (м, ЗН), 7,3 (м, 1Н), 7,5 (м, 2Н), МС[М+1]+:318.

Приклад 1-4е - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-илового складного ефіру оксофуран-2-ілоцтової кислоти

Оксалілхлорид (9,75мл, 0,112моль) додають до розчину оксофуран-2-ілоцтової кислоти (10 г, 0,071 моль) і диметилформаміду (одна краплина) у 150мл хлороформу (не містить етанолу) при 0°С. Суміш перемішують і дають їй нагрітись до кімнатної температури. Через п'ять годин розчинник упарюють. Залишок розчиняють у хлороформі і знов упарюють. Цю процедуру повторюють два рази. Одержаний продукт розчиняють в СНСІ3 (150мл) і додають до нього розчин 3(R)-хінуклідинолу (10,90 г, 0,086 моль) у СНСІ3 (150мл) при 0°С. Суміш перемішують і дають їй нагрітись до кімнатної температури. Після 15 год. при кімнатній температурі суміш промивають 10% водним карбонатом калію, а потім водою, осушають над Na2SO4 і упарюють, одержуючи 9,34г (52,5%) названої у заголовку сполуки у вигляді темної маслянистої рідини. Структуру підтверджують методом ЯМР. 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,40-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,80 (м, 2Н), 1,80-2,05 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,70-3,10 (м, 5Н), 3,30-3,45 (м, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н).

Приклад l-4f - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-илового складного ефіру 2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілоцтової кислоти

Названу в заголовку сполуку одержують, як описано у Прикладі І-4с з проміжної сполуки l-4g. Вихід складає 3г (33%) у вигляді суміші діастереомерів. Після п'яти кристалізацій 1,9 г цієї суміші з киплячого ізопропанолу одержують 0,200 г чистого діастереомеру (1). Маточну рідина від першої кристалізації були збагачена на інший діастереомер (2). Діастереомер (1) гідролізують, одержуючи (+)-2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілоцтову кислоту у вигляді чистого енантіомера, [α]25D = +25,4 (с=2, ЕtOН). Це значення було віднесене до R-конфігурації, оскільки в літературі (A.I.Meyers et al., J. Org. Chem. (1980), 45(14), 2913) 2(3)-енантіомер був описаний як такий, що має [α]25D = -20 (с=2, ЕtOН).

Діастереомер 1: 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-иловий складний ефір 2(R)-2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілоцтової кислоти. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,1-1,25 (м, 1Н), 1,3-1,6 (м, 3Н), 1,83 (м, 1Н), 2,4-2,7 (м, 5Н), 3,1 (м, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н).

Діастереомер 2: 1-Азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-иловий складний ефір 2(S)-2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілоцтової кислоти. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,1-1,25 (м, 1Н), 1,4-1,6 (м, ЗН), 1,9 (м, 1Н), 2,3-2,7 (м, 5Н), 3,05 (м, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,3-7,4 (м, ЗН), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н).

Приклад l-4g - Одержання 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3(R)-илового складного ефіру оксотієн-2-ілоцтової кислоти

Оксалілхлорид (1,34мл, 0,0154 моль) додають до розчину оксотієн-2-ілоцтової кислоти (2 г, 0,0128 моль) та диметилформаміду (одна краплина) у 30мл хлороформу (не містить етанолу) при 0°С. Суміш перемішують і дають їй нагрітись до кімнатної температури. Через одну годину розчинник упарюють. Залишок розчиняють у хлороформі і знов упарюють. Цю процедуру повторюють два рази. Одержаний продукт розчиняють у СНСІ3 (ЗОмл) і додають до нього розчин 3(R)-хінуклідинолу (1,95 г, 0,0154 моль) у СНСІ3 (ЗОмл) при 0°С. Суміш перемішують і дають їй нагрітись до кімнатної температури. Через 1,5 год. при кімнатній температурі суміш промивають 10% водним карбонатом калію, а потім водою, осушають над Na2SO4 і упарюють, одержуючи 3,14 г (92,6%) названої у заголовку сполуки у вигляді жовтої маслянистої рідини.

1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,40-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 1,90-2,0 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 2-70-3,05 (м, 5Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 5-05 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н).

Інші карбонові кислоти формули В-С(О)ОН, одержання яких (або синтези їх похідних метилового складного ефіру, хлориду чи імідазоліду) не були описані у Методах c,d,e чи у Прикладах 1-1 є, l-1f та 1-1 д, і які не можуть бути придбані на ринку, можуть бути одержані за методиками, описаними в таких посиланнях:

FR 2012964, М.А. Davis et al., J. Med. Chem., (1963), 6, 513-516, Т. Kumazawa et al., J. Med. Chem., (1994), 37(6), 804-310, M.A. Davis et al., J. Med. Chem., (1964), Vol(7), 88-94, Sestanj, K., Can. J. Chem., (1971), 49, 664-665, Burtner, R., J. Am. Chem. Soc, (1943), 65, 1582-1585 Heacock R.A. et al., Ann. Appl. Biol., (1958), 46(3), 352-365, Rigaudy J. et al., Bull. Soc. Chim. France, (1959), 638-43, Ueda I et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., (1975), 48 (8), 2306-2309, E.L. May et al., J. Am. Chem. Soc, (1948), 70, 1077-9.

До обсягу винаходу входить також фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт щонайменше одне хінуклідинове похідне загальної формули (І) у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем. Композиція краще виготовлена в формі, придатній для орального введення.

Фармацевтично прийнятні носії чи розріджувачі, що змішуються з активною сполукою чи сполуками для утворення композиції за винаходом є добре відомими per se, і конкретні ексципієнти, що використовуються, залежать, поміж іншим, від передбачуваного способу введення композиції.

Композиції за даним винаходом краще адаптовані для орального введення. У цьому випадку, композиція для орального введення може мати форму таблеток, таблеток з покриттям, рідкої лікарської форми для інгаляції, порошку для інгаляції та аерозолю для інгаляції, які усі містять одну чи кілька сполук за винаходом; такі препарати можуть бути виготовлені методами, добре відомими фахівцям.

Розріджувачі, що можуть бути використані для виготовлення композицій, включають такі рідкі та тверді розріджувачі, що є сумісними з активним інгредієнтом, разом з забарвлюючими чи смаковими агентами, якщо це потрібно. Таблетки чи таблетки з покриттям можуть зручно містити від 500 до 1мг, краще, від 5 до 300мг активного інгредієнта. Композиції лікарських форм для інгаляції можуть містити від 1 мкг до 1000 мкг, краще, від 10 до 800 мкг, активного інгредієнта. В медицині доза сполуки загальної формули (І) залежить від бажаного ефекту і тривалості лікування; дози для дорослих звичайно складають від 3мг до 300мг в день у вигляді таблеток і від 10 мкг до 800 мкг в день у вигляді композиції лікарської форми для інгаляції.

Фармакологічна дія

Наведені далі Приклади ілюструють чудову фармакологічну активність сполук за даним винаходом. Результати тестів на зв'язування мускаринових рецепторів людини та тесту на бронхоспазм у морських свинок були одержані, як описано далі.

Дослідження на мускаринових рецепторах людини

Зв'язування [3H]-NMS з мускариновими рецепторами людини здійснювалось за методикою Waelbroek et al. (1990) (1). Аналізи проводили при 25°С. Препарати мембран від стабільно трансфекованих клітин К1 яєчника китайського хом'ячка (СНО) експресували гени для мускаринових рецепторів людини. Використовували НгпЗ.

Для визначення ІС5о препарати мембран суспендували в DPBS до кінцевої

концентрації 89 мкг/мл для субтипу НтЗ. Суспензію мембран інкубували з міченою тритієм сполукою протягом 60 хв. Після інкубування мембранну фракцію відокремлювали фільтрацією і визначали зв'язану радіоактивність. Неспецифічне зв'язування визначали шляхом додання 10"4 Μ атропіну. Проводили аналізи для шести різних концентрацій з двома паралельними дослідами для одержання індивідуальних кривих витіснення.

СПОЛУКА №

ЗВЯЗУВАННЯ 3 РЕЦЕПТОРОМ М3 (ІС50, нМ)

Атропін

3,2

Іпратропіум

3,0

1

31

2

15

7

22

8

4,8

17

14

18

6,6

20

6,8

35

13

36

2,7

39

3,8

44

4,4

53

5,6

71

8,2

74

16

77

3,1

78

5

84

9,9

89

5,4

99

31

100

14

101

7,6

109

31

114

14

116

23

126

13

127

16

123

8,8

129

6,3

136

11

137

6,9

138

19

146

13

(1) Μ. Waelbroek, Μ. Tastenoy, J. Camus, J. Christophe. Binding of selective antagonists to four muscarinic receptors (M1 to M4) in rat forebrain, Мої. Pharmacol., (1990) 38: 267-273.

Наші результати показують, що сполуки за даним винаходом мають спорідненість до рецепторів М3, яка є дуже близькою до еталонних сполук.

Сполуки за даним винаходом краще мають високу спорідненість до мускаринових рецепторів М3 (НМЗ), краще, мускаринових рецепторів людини. Рівні спорідненості можуть бути типово виміряні шляхом проведення аналізів in vitro, наприклад, як описано вище.

Кращі сполуки за винаходом мають величину ІС50 (нМ) для рецепторів М3 менш ніж 35, краще, менш ніж 25, 20 чи 15, ще краще, менш ніж 10, 8 чи 5.

Тест на бронхоспазм у морських свинок

Дослідження проводили за методикою Konzett and Rbssler (2). Водні розчини досліджуваних агентів розпилювали та інгалювали анестезованим самцям морських свинок (Dunkin-Hartley) за допомогою штучної вентиляції. Бронхіальну реакцію на внутрішньовенну провокаційну ацетилхолінову пробу визначали перед та після введення лікарського засобу і вимірювали відносну зміну легеневого опору для кількох моментів часу.

2. Konzett Η., Rossler F., Versuchsanordnung zu Untersuchungen ander bronchialmuskulatur, Arch. Exp. Path. Pharmacol., 195: 71-74 (1940).

Сполуки за даним винаходом інгібують бронхоспазматичну реакцію на ацетилхолін з високою активністю та великою тривалістю дії.

З описаних вище результатів фахівцю пересічного рівню добре зрозуміло, що сполуки за даним винаходом виявляють чудову антимускаринову активність (М3) і, таким чином, придатні для лікування хвороб, у яких певну роль відіграють мускаринові рецептори М3, включаючи респіраторні хвороби, такі як хронічне обструктивне захворювання легень, хронічний бронхіт, астма та риніт, урологічні розлади, такі як нетримання сечі, поллакіурія при нейропенічній поллакіурії, нейрогенний сечовий міхур, нічне нетримання сечі, нестабільний сечовий міхур, цистоспазм та хронічний цистит, і шлунково-кишкові хвороби, такі як синдром подразненої товстої кишки, спастичний коліт та дивертикуліт.

Даний винахід далі пропонує сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятної композиції, що включає сполуку формули (І), для використання у способі лікування людського чи тваринного організму методом терапії, зокрема, для лікування респіраторної, урологічної чи шлунково-кишкової хвороби.

Даний винахід далі пропонує використання сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної композиції, що включає сполуку формули (І), у виробництві лікарського засобу для лікування респіраторної, урологічної чи шлунково-кишкової хвороби.

Крім того, сполуки формули (І) та фармацевтичні композиції, що включають сполуку формули (І), можуть бути використані у способі лікування респіраторної, урологічної чи шлунково-кишкової хвороби, який включає введення людині чи тварині, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) або фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (І).

Далі даний винахід проілюстрований наведеними нижче прикладами. Приклади наведені лише для ілюстрації і не повинні тлумачитись як обмежувальні.

Приклад 1

3(R)-Дифенілацетокси-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та а. Вихід кінцевої стадії складає 500мг, 81%.

1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,72-2,18 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,59-3,88 (м, 5Н), 4,0 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 5,1 (с, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8-6,9 (м, 2Н), 6,9-7,0 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 12Н); МС [М-Вг]+: 456; т.пл. 129°С.

Приклад 2

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дифенілацетокси)-1 -(3-феноксипропіл)-і -азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 280мг, 42%.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,7 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,2 - 3,5 (м, 6Н), 3,9-4,1 (м, ЗН), 5,25 (м, 1Н), 6,8 (шир.с, ОН), 6,95 (м, ЗН), 7,2-7,5 (м, 12Н); МС [М-Вr]+: 472; т.пл. 199°С.

Приклад 3

3(R)-[2,2-Біс(4-фторфеніл)-2-гідроксіацетокси]-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 400мг, 85%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,9-7,0 (м, 4Н), 7,1-7,5 (м, 10Н); МС [М-Вr]+: 508; т.пл. 253°С.

Приклад 4

3(R)-[2,2-Біс(4-фторфеніл)-2-гідроксіацетокси]-1-фенетил-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії становить 300мг, 67%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,85 (м, 1Н), 1,85-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,3-3,6 (м, 6Н), 3,95-4,05 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,95 (с, ОН), 7,1-7,5 (м, 13Н); МС [М-Вr]+: 478; т.пл. 182°С.

Приклад 5

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-ди-n-толілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 500мг, 54%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,0 (μ, 2Н), 2,05-1,15 (м, 2Η), 2,3 (с, 7Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН), 6,95 (м, ЗН), 7,1-7,2 (м, 4Н), 7,2-7,35 (м, 6Н); МС [М-Вr]+: 500; т.пл. 183°С.

Приклад 6

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-ди-n-тол ілацетокси)-1 -фенетил-1 -азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії становить 650мг, 74%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,25 (с, 7Н), 2,9-3,05 (м, 2Н), 3,1-3,25 (м, ІН), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН), 7,1-7,2 (м, 4Н), 7,2-7,35 (м, 9Н); МС [М-Вr]+: 470; т.пл. 144°С.

Приклад 7

3(R)-(2,2-Дифенілпропіонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів є та а. Вихід кінцевої стадії складає 250мг, 61%. 1Н- ЯМР (CDCI3): δ 1,47-1,60 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 1Н), 2,0 (с, 3Н), 2,0-2,15 (м, 4Н), 2,39 (с, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 3,6 (м, 1Н), 3,7-3,9 (м, 4Н), 4,0 (м, 2Н), 4,3 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 7,0 (м, 1Н), 7,3 (м, 12Н); МС [М-Вr]+: 470; т.пл. 186°С.

Приклад 8

3(R)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 520мг, 62%.

1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,95 (м, 4Н), 2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,5 (м, ЗН); МС [М-Вr]+: 478; т.пл. 220°С.

Приклад 9

3(R)-[2(R)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)]-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів f та b з проміжної сполуки l-4f, Діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 10мг, 23%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,05-3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,95 (м, ЗН), 7,03 (м, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,45-7,55 (м, ЗН); МС [M-CF3CO]+: 478.

Приклад 10

3(R)-[2(8)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)]-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів f та b з проміжної сполуки l-4f, Діастереомер 2. Вихід кінцевої стадії складає 3мг, 11%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-1,75 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,8 (τ, 2Η), 2,95-3,1 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,1 (дд, 1Н), 7,18 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,43-7,5 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 478.

Приклад 11

3(R)-[2(R)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)]-1-(3-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів f та b з проміжної сполуки l-4f, діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 9мг, 22%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,1-3,25 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,25-7,4 (м, 8Н), 7,45 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н); МС [М-CF3COO]+: 448.

Приклад 12

3(R)-[2(R)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)]-1-(3-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів f та b з проміжної сполуки l-4f, діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 11мг, 26%. 1Н-ЯМР (ДМС0-d6): δ 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,6-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 3,0-3,1 (м, 1Н), 3,15-3,55 (м, 6Н), 3,8-3,9 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 7,15-7,4 (м, 9Н), 7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 462.

Приклад 13

3(R)-[2(R)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)]-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів f та b з проміжної сполуки l-4f, Діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 10мг, 24%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,6 (м, 9Н), 3,9-4,0 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, ЗН), 7,15 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, ЗН), 7,45-7,55 (м, 4Н); МС [M-CF3COO]+: 454.

Приклад 14

3(R)-[2(R)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)]-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів f та b з проміжної сполуки l-4f, Діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 8мг, 19%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 3,0-3,15 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,45-7,5 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 468.

Приклад 15

3(R)-[2(3)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)]-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів f та b з проміжної сполуки l-4f, Діастереомер 2. Вихід кінцевої стадії складає 7мг 26%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-1,75 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,8 (τ, 2Η), 2,95-3,1 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,1 (дд, 1Н), 7,18 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,43-7,5 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 468.

Приклад 16

3(R)-[2(R)-(2-Гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетокси)]-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів f та b з проміжної сполуки l-4f, Діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 11мг, 26%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 3,15-3,6 (м, 5Н), 3,7 (м, 2Н), 4,0 (м, 2Н), 4,4 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,95-7,03 (м, 4Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,2 (с, ОН), 7,3-7,4 (м, 5Н), 7,4-7,5 (м, ЗН); МС [M-CF3COO]+: 464.

Приклад 17

3(R)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(3-фенілаліл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 240мг, 77%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-2,0 (м, 4Н), 2,27 (м, 1Н), 3,05-3,55 (м, 5Н), 3,88-3,98 (м, 1Н), 4,0-4,10 (м, 2Н), 5,21 (м, 1Н), 6,23-6,31 (подвійний дд, 1Н), 6,36-6,48 (м, 2Н), 6,83-6,90 (дд, 1Н), 6,95 (д, ОН), 7,26-7,66 (м, 11Н); МС [М-Вr]+: 444; т.пл. 99°С.

Приклад 18

3(R)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 210мг, 66%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-2,05 (м, 4Н), 2,27 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,37-3,65 (м, 4Н), 3,65-3,75 (м, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 5,21 (м, 1Н), 6,23-6,32 (подвійний дд, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 6,94-7,04 (м, 4Н), 7,33-7,50 (м, 7Н), 7,64 (м, 1Н); МС [М-Вr]+: 448; т.пл. 163°С.

Приклад 19

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)]-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b з проміжної сполуки I-1 а, Діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 11мг, 23%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,80-2,10 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 3,15-3,65 (м, 5Н), 3,68 (м, 2Η), 4,0 (м, 1Η), 4,40 (τ, 2Η), 5,20 (м, 1 Η), 6,23 (д, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 6,92-7,04 (м, 4Н), 7,30-7,38 (м, 5Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 448.

Приклад 20

3(R)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2,2,2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку було описано в Методі -а-.

Приклад 21

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)]-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а з проміжної сполуки 1-1 а, діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 1,15 г, 99%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,60-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,25 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н); МС [М-Вr]+: 462; т.пл. 156°С.

Приклад 22

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)]-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b з проміжної сполуки 1-1 а, діастереомер 2. Вихід кінцевої стадії складає 10мг, 20%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-2,20 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (м, 4Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 462.

Приклад 23

3(R)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1 -фенетил-1 -азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 12мг, 13%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5 (м, 1Н), 1,7 (м, 1Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,3 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н),

7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Η), 7,7 (м, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 432.

Приклад 24

3(R)-[2(*)-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)]-1-фенетил-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b з проміжної сполуки І-1а, діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 40%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,26 (дд, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н, ОН), 7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 432.

Приклад 25

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)]-1-фенетил-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів ста b з проміжної сполуки 1-1 а, діастереомер 2. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 35%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50-1,80 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3-55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,32 (дд, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н, ОН), 7,25-7,45 (м, 8Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 432.

Приклад 26

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)]-1-(3-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b з проміжної сполуки 1-1 а, діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 10мг, 21%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,80-2,0 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,50-2,60 (м, 2Н), 3,0 (м, 1Н), 3,10-3,50 (м, 6Н), 3,83 (м, 1Н), 5,17 (м, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 8Н), 7,46-7,48 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 446.

Приклад 27

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)]-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b з проміжної сполуки 1-1 а, діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 9мг, 19%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 3,10-3,40 (м, 3Н), 3,40-3,60 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 6,47 (м, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,0-7.04 (м, 2Н), 7,36-7,48 (м, 4Н), 7,49-7,54 (м, 2Н), 7,70 (м, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 438.

Приклад 28

3(R)-[2(*)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-фенілацетокси)]-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b з проміжної сполуки І-1а, діастереомер 1. Вихід кінцевої стадії складає 9мг, 19%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,80-2,05 (м, 4Н), 2,26 (м, 1Н), 2,81 (τ, 2Η), 3,02 (м, 1Н), 3,10-3,45 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 5,18 (м, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,90-7,0 (м, 3Н), 7,32-7,42 (м, 4Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 452.

Приклад 29

3(R)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 20%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,0 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,2 (дд, 1Н), 7,25-7,5 (м, 6Н), 7,55 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 438.

Приклад 30

3(R)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та b. Вихід кінцевої стадії складає 22мг, 23%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,65-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,65 (м, 7Н), 4,05 (м, 1Н), 4,4 (м, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,95-7,05 (м, 4Н), 7,15 (д, 1Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7.5 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н); МС [M-CF3COO]+, 454.

Приклад 31

3(R)-(2-Фуран-2-іл-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетоксі)-1-(4-оксо-4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 15,4мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 7,05-7,55 (м, 9Н), 3,95 (м, 1Н), 5,1 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1Н), 6,5 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,55 (м, ЗН), 7,7 (дд, 2Н), 8,0 (д, 2Н), МС [M-CF3COO]+: 480.

Приклад 32

1-(3-Феноксипропіл)-3(R)-(2-фуран-2-іл-2-гідрокси-2-тієн-2-іл-ацетоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді суміші діастереомерів у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 100мг, 41%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,05 (м, 4Н), 2,1-2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,6 (6Н), 3,9-4,1 (м, ЗН), 5,1 (м, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,95 (м, ЗН), 7,05 (м, 1Н), 7,2 (д, т.пл. 173°С.

Приклад 33

1-(3-Феноксипропіл)-3(R)-(2,2-дифуран-2-іл-2-гідроксіацетоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів f та а. Вихід кінцевої стадії складає 200мг, 60%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-2,20 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95-3,65 (м, 7Н), 3,80-4,10 (м, ЗН), 5,2,(м, 1Н), 6,3-6,6 (м, 4Н), 6,8-7,0 (м, ЗН), 7,1 (с, ОН), 7,3 (м, 2Н), 7,7 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 452.

Приклад 34

3(R)-(2,2-Дитієн-2-ілацетокси)-1 -(2-феноксіетил)-1 -азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 240мг, 60%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,85-2,10 (м, 4Н), 2,30 (с, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,44-3,80 (м, 6Н), 4,10 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,95-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,15 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,45 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 454; т.пл. 98°С.

Приклад 35

3(R)-(2,2-Дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-і -азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 280мг, 83%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,80-2,06 (м, 4Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 1Н), 3,20-3-65 (м, 7Н), 3,90-4,10 (м, ЗН), 5,20 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,95-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,20 (м,2Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 468; т.пл. 148°С.

Приклад 36

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1 -фенетил-1 -азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 190мг, 59%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,35 (м, 1Н), 3,0 (м, 2Н), 3,2-3,6 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,55 (м, ЗН); МС [М-Вr]+: 454; т.пл. 216°С.

Приклад 37

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 450мг, 58%. 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,8-2,1 (м, 6Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,4-3,8 (м, 7Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,1 (шир.с, ОН), 6,9 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 9Н); МС [М-Вr]+: 468; т.пл. 64°С.

Приклад 38

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-фенілаліл)-і -азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 260мг, 34%. 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 3,55-3,95 (м, 5Н), 4,15-4,5 (м, ЗН), 5,25 (м, 1Н), 5,9 (с, ОН), 6,15 (м, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,9-7,05 (м, ЗН), 7,15 (м, 1Н), 7,2-7,45 (м, 7Н); МС [М-Вr]+: 466; т.пл. 124°С.

Приклад 39

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1 -(4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 320мг, 40%. 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,6-2,0 (м, 8Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,4-3,8 (м, 7Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,05 (шир.с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 9Н); МС [М-Вr]+: 432; т.пл. 64°С.

Приклад 40

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-(4-окса-4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,0 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1 (т, 2Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,55 (м, 5Н), 7,65 (т, 1Н), 8,0 (д, 2Н), МС [M-CF3COO]+: 496.

Приклад 41

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феніламінопропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 14%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,0 (м, 5Н), 2,3 (м, 1Н), 3,0-3,5 (м, 9Н), 3,9 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 6,55 (м, 3Н), 7,0 (д, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН), МС [M-CF3COO]+: 483.

Приклад 42

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(метилфенілаіиіно)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу у заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та bЬ. Вихід кінцевої стадії складає 20мг, 19%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,9 (с, ЗН), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,45 (м, 8Н), 3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 6,75 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 1, 2 (м, 4Н), 7,5 (м, ЗН); МС [M-CF3COO]+: 497.

Приклад 43

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-фенілсульфанілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 800мг, 83%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6 -1,9 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,2 (м, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 500.

Приклад 44

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 490мг, 90%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,45 (м, 6Н), 4,0 (м, 3Н), 5,15 (м, 1Н), 6,9 (м, ЗН), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (τ, 2Η), 7,5 (м, ЗН); МС [М-Вr]+: 484; т.пл. 227°С.

Приклад 45

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-о-толілоксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 18%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1-2,2 (м, 5Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, 3Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,5 (м, ЗН); МС [M-CF3COO]+: 498.

Приклад 46

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(2,4,6-триметилфенокси)-пропіл]-1-азонійбіцикло [2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 22мг, 20%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,2 (с, 9Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,7 (т, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,8 (с, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН); МС [M-CF5COO]+: 526.

Приклад 47

1-[3-(2-трет-Бутил-6-метилфенокси)пропіл]-3(Р)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбіцикло [2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 16%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,3 (с, 9Н), 2,7 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,2 (с, ЗН), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,8 (т, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,9-7,15 (м, 7Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF3COO]+: 554.

Приклад 48

1-[3-(Біфеніл-4-ілокси)пропіл]-3(Р)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 22мг, 19%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,5 (м, ЗН), 7,6 (м, 4Н); МС [M-CF3COO]+: 560.

Приклад 49

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ілокси)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 23мг, 21%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 6Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 2,65 (м, 4Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,95 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF3COO]+: 538.

Приклад 50

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(нафталін-2-ілокси)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 17мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 3,15-3,35 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 5,25, (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, ЗН), 7,35 (м, 2Н), 7,5 (м, 4Н), 7,85 (м, ЗН); МС [M-CF3COO]+: 534.

Приклад 51

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(нафталін-1 -ілокси)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку було описано в Методі -b-.

Приклад 52

1-[3-(2-Хлорфенокси)пропіл]-3(R)-(2-гідрокси-2,2-диьієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 20мг, 18%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 2Н), 7,0 (м, ЗН), 7,2 (м, 3Н), 7,35 (т, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (м, ЗН); МС [M-CF3COO]+: 519.

Приклад 53

1-[3-(4-Фторфенокси)пропіл]-3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, хлорид

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 180мг, 59%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 2Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 4Н), 7,55 (м, ЗН), МС [М-СІ]+: 502; т.пл. 160°С.

Приклад 54

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропіл]-3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 13%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,35 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,15 (м, 1Н), 7,05 (м, 3Н), 7,2 (д, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,55 (м, ЗН); МС [M-CF3COO]+: 520.

Приклад 55

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(3-трифторметилфеноксиі)-пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 17%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, ЗН), 7,5-7,6 (м, 4Н); МС [M-CF3COO]+: 552.

Приклад 56

1-[3-(3-Ціанофенокси)пропіл]-3(Р)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 17%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,3 (д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,55 (м, 4Н); МС [M-CF3COO]+: 509.

Приклад 57

1-[3-(4-Ціанофенокси)пропіл]-3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 180мг, 53%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15, (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н)Х 7,0 (м, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МС [М-Вr]+: 509; т.пл. 158°С.

Приклад 58

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(3-метоксифенокси)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 18%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,75 (с, ЗН), 3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,55 (м, ЗН), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, ЗН), 7,55 (м, ЗН); МС [M-CF3COO]+: 514.

Приклад 59

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(4-метоксифенокси)пропт]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 13%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,7 (с, ЗН), 3,9-4,0 (м, ЗН), 5,25 (м, 1Н), 6,9 (с, 4Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН); МС [M-CF3COO]+: 514.

Приклад 60

1-[3-(Бензо[1,3]діоксол-5-ілокси)пропіл]-3(Р)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 17%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 7Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, ЗН), 5,25 (м, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 6,4 (д, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН); МС [M-CF3COO]+: 528.

Приклад 61

1-[3-(2-Карбамоїлфенокси)пропіл]-3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 16%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 - 7,2 (м, 6Н), 7,4 - 7,6 (м, 6Н), 7,7 (д, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 527.

Приклад 62

1-[3-(3-Диметиламінофенокси)пропіл]-3(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 17%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 2,85 (с, 6Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,85-4,0 (м, ЗН), 5,25 (м, 1Н), 6,2 (м, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 (т, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН); МС [M-CF3COO]+: 527.

Приклад 63

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(4-нітрофенокси)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 22мг, 20%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,5 (м, ЗН), 8,15 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 529.

Приклад 64

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(3-нітрофенокси)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 16%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,55 (м, ЗН), 7,6 (τ, 1Η), 7,75 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), МС [M-CF3COO]+: 529.

Приклад 65

1-[3-(4-Ацетиламінофенокси)пропіл]-3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 17%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,0 (с, ЗН), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, ЗН), 5,25 (м, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, 5Н), 9,8 (с, 1Н); МС [M-CF5COO]+: 541.

Приклад 66

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(3-метоксикарбоніл-фенокси)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 16%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 6Н), 3,85 (с, ЗН), 3,95 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,45-7,6 (м, 6Н); МС [M-CF3COO]+: 542.

Приклад 67

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-{3-[4-(3-гідроксипропіл)-фенокси]пропіл}-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 13%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-2,15 (м, 8Н)Г 2,3 (м, 1Н), 2,55 (т, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 9Н), 3,85-4,0 (м, ЗН), 4,45 (т, ОН), 5,25 (м, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 542.

Приклад 68

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(2-гідроксиметилфенокси)-пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,2 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, ЗН), 4,5 (м, 2Н), 5,0 (т, ОН), 5,15 (м, 1Н), 6,9-7,05 (м, 4Н), 7,2 (м, 2Н), 7,4 (д, 1Н), 7,5 (м, ЗН); МС [M-CF3COO]+: 514.

Приклад 69

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(3-гідроксиметилфенокси)-пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-2,2 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 4,45 (д, 2Н), 5, 25 (м, 2Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25 (τ, 1Η), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF3COO]+: 514.

Приклад 70

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-{4-гідроксиметилфенокси)-пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 17мг, 16%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,2 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,9-4,05 (м, ЗН), 4,4 (д, 2Н), 5,1 (т, ОН), 5,25 (т, 1Н), 6,9 (д, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,5 (м, ЗН); МС [M-CF3COO]+: 514.

Приклад 71

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(2-гідроксифенокси)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 24мг, 19%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,35 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,7-6,85 (м, ЗН), 6,95 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН), 8,55 (с, ОН); МС [M-CF3COO]+: 500.

Приклад 72

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(4-гідроксифенокси)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,95 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н),

7.0 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (т, 3Н), 9,0 (с, ОН); МС [M-CF3COO]+: 500.

Приклад 73

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(3-гідроксифенокси)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують увідповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,15 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,9-4,0 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,9-6,0 (м, 3Н), 7,0-7.1 (м, 3Н), 7,2 (м, 2Н), 7,5 (м, ЗН), 9,45 (с, ОН); МС [M-CF3COO]+: 500.

Приклад 74

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-пірол-1-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 21мг, 22%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-1,8 (м, 2Н), 1,8-2.0 (м, 2Н), 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,05-3,2 (м, ЗН), 3,2-3,5 (м, 4Н), 3,8-3,95 (м, ЗН), 5,2 (м, 1Н), 6,05 (т, 2Н), 6,75 (т, 2Н), 7,0 (т, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,55 (м, ЗН), МС [М-CF3COO]+: 457.

Приклад 75

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(4-оксо-4-тієн-2-ілбутил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 17%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7-1,85 (м, 2Н), 1,9-2.1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1 (т, 2Н), 3,15-3,55 (м, 7Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 7,4 (д, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,95 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 502.

Приклад 76

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[3-(1-метил-[1Н]-імідазол-2-ілсульфаніл)пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 26мг, 2,5%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,7 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 7Н), 3,6 (с, ЗН), 3,9 (м, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, ЗН), 7,15 (м, 2Н), 7,3 (м, 1Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF3COO]+: 504.

Приклад 77

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 430мг, 54%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15-3,3 (м, 4Н), 3,35-3,55 (м, 5Н), 3,95 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,4-7,5 (м, 4Н); МС [М-Вr]+: 460; т.пл. 206°С.

Приклад 78

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 600мг, 77%. 1Н-ЯМР (ДМСО-сіб): δ 1,6-1,8 (м, 2Н), 1,85-2,1 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,9 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,9-7,05 (м, 4Н), 7,15 (м, 2Н), 7,4 (д, 1Н), 7,5 (м, ЗН); МС [М-Вr]+: 474; т.пл. 138°С.

Приклад 79

1-[3-(Бензотіазол-2-ілокси)пропіл]-3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 23мг, 21%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,1 (м, 6Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (τ, 2Η), 7,15 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,45 (м, 5Н), 7,7 (д, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 541.

Приклад 80

1-(3-Бензилоксипропіл)-3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-азонійбщикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65 (м, 2Н), 1,9 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,4 (м, 7Н), 3,5 (т, 2Н), 3-9 (м, 1Н), 3,9 (с, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,5 (м, 3Н); МС [M-CF3COO]+: 498.

Приклад 81

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-[6-(4-фенілбутокси)гексил]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 560мг, 60%. 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,2-1,75 (м, 16Н), 1,8-2,1 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,3-3,75 (м, 11Н), 4,2 (м, 1Н), 5,3 (м, 1Н), 6,0 (шир.с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 9Н); МС (М-Вr]+: 582.

Приклад 82

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 240мг, 30%. 1Н-ЯМР (ДМCO-d6/CDCI3): δ 1,8-1,95 (м, 6Н), 2,1 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,5-3,8 (м, 6Н), 4,0 (т, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,7 (с, ОН), 6,9 (м, 5Н), 7,15 (д, 1Н), 7,25 (м, 5Н); МС [М-Вr]+: 498; т.пл. 161°С.

Приклад 83

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 380мг, 50%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,85 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,4 (м, 1Н), 3,6-4,1 (м, 7Н), 4,35 (м, 3Н), 5,25 (м, 1Н), 6,0 (шир.с, ОН), 6,9 (м, 4Н), 7,0 (т, 1Н), 7,1 (дд, 2Н), 7,2 (дд, 2Н), 7,3 (τ, 2Η); МС [М-Вr]+: 470; т.пл. 48°С.

Приклад 84

1-(2-Бензилоксиетил)-3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетоксі)-1-азонійбщикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 17мг, 17%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,55 (м, 7Н), 3,85 (м, 2Н), 4,5 (с, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 7,0 (τ, 2Η), 7,15 (τ, 2Η), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,5 (м, ЗН); МС [M-CF3COO]+: 484.

Приклад 85

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбісуеіо[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 600мг, 54%. 1Н-ЯМР (ДMCO-d6/CDCI3): δ 1,85-2,3 (м, 6Н), 2,5 (м, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 3,4 (д, 1Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,05 (т, 2Н), 4,2 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,0 (м, ЗН), 7,15 (м, 2Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (м, 4Н); МС [М-Вr]+: 484; т.пл. 230°С.

Приклад 86

4-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-і -азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів f та а. Вихід кінцевої стадії складає 290мг, 60%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 6Н), 3,35 (м, 2Н), 3,65 (м, 6Н), 4,05 (т, 2Н), 6,9-7,05 (м, 5Н), 7,1 (м, 2Н), 7,3 (м, 3Н), 7,55 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 484; т.пл. 168°С.

Приклад 87

4-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1 -фенетил-1 -азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів f та а. Вихід кінцевої стадії складає 260мг, 57%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,35 (м, 6Н), 3,0 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,75 (м, 6Н), 7,0 (м, 2Н), 7,3-7,5 (м, 6Н), 7,55 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 454, т.пл. 195°С.

Приклад 88

1-(3-Фенокси-3-пропіл)-3(R)-(2,2-дитієн-2-ілпропіонілоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 390мг, 92%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,20 (м, 6Н), 2,10 (с, ЗН), 2,30 (шир.с, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,30-3,60 (м, 6Н), 3,95-4,10 (м, ЗН), 5,20 (м, 1Н), 6,90-7,05 (м, 5Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 482;т.пл. 170°С.

Приклад 89

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 300мг, 76%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,6 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,3-3,6 (м, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, ЗН), 7,15 (м, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,4-7,5 (м, 4Н); МС [М-Вr]+: 484; т.пл. 219°С.

Приклад 90

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієніл-3-ілацетокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 300мг, 77%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,6-1,75 (м, 1Н), 1,8-2,1 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 3,05-3,5 (м, 7Н), 3,8-3,95 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 7,35-7,55 (м, 5Н); МС [М-Вr]+: 474; т.пл. 192°С.

Приклад 91

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b. Вихід кінцевої стадії складає 63мг, 48%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,7 (м, 1Н), 1,7-1,85 (м, 1Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,9-4,0 (м,1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,8 (с, ОН), 7,1 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 5Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 454.

Приклад 92

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b. Вихід кінцевої стадії складає 75мг, 55%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-2,0 (м, 6Н), 2,25 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 3,05-3,6 (м, 8Н), 3,8-3,9 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,1 (д, 2Н), 7,2-7,35 (м, 5Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 468.

Приклад 93

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1 -(4-фенілбутил)-1 -азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 68мг, 48%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,8 (м, 6Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,15-3,45 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (м, ЗН), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [М-CF3COO]+: 482.

Приклад 94

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 65мг, 43%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,65-1,78 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,6 (м, 9Н), 3,95 (м, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 7,0 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,45 (м, ЗН), 7,5 (м, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 460.

Приклад 95

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азоній bicycle 12,2,2]октан, tхіфторасеtаts

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 63мг, 43%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,5-2,0 (м, 8Н), 2,3 (м,

1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,2(м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, ЗН), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,3 (т, 2Н), 7,45 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 498.

Приклад 96

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 72мг, 52%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м,2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,2-3,6 (м, 5Н), 3,7 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 4,4 (м, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95-7,05 (м, ЗН), 7,1 (д, 2Н), 7,3-7,5 (м, 6Н); МС [М-CF3COO]+: 470.

Приклад 97

1-[3-(4-Фторфенокси)пропіл]-3(R)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 79мг, 54%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 3,25-3,55 (м, 6Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 502.

Приклад 98

3(R)-(2-Гідрокси-2,2-дитієн-3-ілацетокси)-1 -(3-фенілал іл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b. Вихід кінцевої стадії складає 24мг, 17%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,3 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 4Н), 3,9 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 5,25 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,75 (с, ОН), 6,85 (т, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,55 (м, 4Н); МС [M-CF3COO]+: 502.

Приклад 99

1-(3-Фенілаліл)-3(R)-(9-гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 400мг, 93%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35-1,50 (м, 1Н), 1,60-1,75 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 3,10 (д, 1Н), 3,20-3,50 (м, ЗН), 3-85 (м, 1Н), 4,0 (дд, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,40 (дд, 1Н), 6,80-6,90 (д, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,20-7,50 (м, 7Н), 7,60 (м, 4Н), 7,80 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 452; т.пл. 146°С.

Приклад 100

3(R)-(9-Гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 690мг, 83%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,47 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 2,1 (м, ЗН), 2,89 (м, 1Н), 3,15 (д, 1Н), 3,4 (м, 5Н), 3,9 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,04 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,97 (м, ЗН), 7,35 (м, 4Н), 7,45 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 470; т.пл. 108°С.

Приклад 101

3(R)-(9-Гідрокси-9[Н]-срлуорен-9-карбоншокси)-1 -фенетил-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 170мг, 74%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, ЗН), 3,15 (м, 1Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,2-7,4 (м, 7Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-Вr]+: 440; т.пл. 118°С.

Приклад 102

3(R)-(9-Гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 460мг, 96%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,42 (м, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,80-1,83 (м, 2Н), 2,08 (м, 1 Н)х 2,93 (м, 1Н), 3,25-3,60 (м, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,85 (5, 1Н, ОН), 6,97 (д, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 7,20-7,45 (м, 6Н), 7,55-7,60 (т, 2Н), 7,80 (д, 2Н); МС [М-Вr]+: 456; т.пл. 140°С.

Приклад 103

3(R)-(9-Гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(4-оксо-4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b. Вихід кінцевої стадії складає 15мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,45 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,0-3,2 (м, 4Н), 3,25-3,4 (м, 4Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,35 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55-7,7 (м, 5Н), 7,85 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 482.

Приклад 104

1-[3-(4-Фторфенокси)пропіл]-3(R)-(9-гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, хлорид

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 440мг, 94%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,7-1,95 (м, 2Н), 2,0-2,1 (м, ЗН), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,2-3,4 (м, 5Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (τ, 2Η), 7,35 (τ, 2Η), 7,45 (τ, 2Η), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-Вr]+: 488; т.пл. 142°С.

Приклад 105

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропіл]-3(R)-(9-гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 13%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,6-1,9 (м, ЗН), 2,1 (м, ЗН), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,2-3,4 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,05 (т, 1Н), 7,15-7,4 (м, 4Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 506.

Приклад 106

3(R)-{9-Гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феніламінопропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н),

1,8 (м, 4Η), 2,05 (м, 1Η), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, ЗН), 3,2-3,4 (м, 6Н), 3,8 (м, 1Н), 5,0, (м, 1Н), 5,6 (τ, ΝΗ), 6,55 (м, ЗН), 6,85 (с, ОН), 7,1 (т, 2Н), 7,35 (дд, 2Н), 7,45 (дд, 2Н), 7,55 (дд, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 469.

Приклад 107

3(R)-(9-Гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-[3-(4-гідроксифенокси)-пропіл]-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b. Вихід кінцевої стадії складає 15мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,25-3,4 (м, 5Н), 3,8 - 3,9 (м, ЗН), 5,0 (м, 1Н), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 6,85 (с, ОН), 7,35 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС [M-CF3COO]+: 486.

Приклад 108

1-(2-Бензилоксіетил)-3(RР)-(9-гідрокси-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 470мг, 96%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 6Н), 3,75 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,55 (м, 2Н), 7,8 (д, 2Н); МС [М-Вr]+: 470; т.пл. 86°С.

Приклад 109

3(R)-(9-Гідрокси-9Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-тієніл-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 180мг, 70%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,37 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 4Н), 2,06 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 3,02-3,06 (м, 1Н), 3,15-3,20 (м, 2Н), 3,25-3,40 (м, ЗН), 3,80 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н, ОН), 6,95-7,0 (м, 2Н), 7,25-7,50 (м, 5Н), 7,55-7,65 (м, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [М-Вг]+: 460; т.пл. 140°С.

Приклад 110

3(R)-(9-Гідрокси-9Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b. Вихід кінцевої стадії складає 80мг, 40%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,90 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5 (м, 2Н), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,2-3.4 (м, ЗН), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,20-7,50 (м, 9Н), 7,55 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 454.

Приклад 111

3(R)-(9-Гідрокси-9Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-(4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 74мг, 35%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35 (м, 1Н), 1,45-1,65 (м, 5Н), 1,7-1,90 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,55-2,75 (м, ЗН), 3,0 (м, 1Н), 3,15-3,45 (м, 5Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,20 (м, ЗН), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,45-7,5 (м, 2Н), 7,55-7,6 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 468.

Приклад 112

3(R)-(9-Гідрокси-9Н-флуорен-9-карбонілокси-1-(2-тієніл-2-ілетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b. Вихід кінцевої стадії складає 79мг, 39%. 1Н-ЯМР (DM3O-d6), δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,1-3,25 (м, 4Н), 3,15-3,45 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 7,0 (м, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,5 (м, ЗН), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), МС [M-CF3COO]+: 446.

Приклад 113

3(R)-(9-Гідрокси-9Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b. Вихід кінцевої стадії складає 72мг, 33%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,55-1,9 (м, 7Н), 2,05 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,15-3,5 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н),

5.05 (м, 1Н), 6,85 (с, ОН), 6,95 (м, ЗН), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,4-7,45 (м, 2Н), 7,6 (дд, 2Н), 7,85 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 484.

Приклад 114

3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-фенілаліл)-і -азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 200мг, 76%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,54 (м, 1Н), 1,70-1,96 (м, ЗН), 1,76 (с, ЗН), 2,13 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 4Н), 3,86 (м, 1Н), 4,05 (дд, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,43 (дд, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,26-7,46 (м, 7Н), 7,58-7,65 (м, ЗН), 7,70-7,72 (м, 1Н), 7,87-7,90 (м, 2Н); МС [М-Вг]+: 450; т.пл. 234°С.

Приклад 115

3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 210мг, 66%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,60-2,0 (м, ЗН), 1,76 (с, ЗН), 2,12 (м, 1Н), 3,10-3,25 (м, 1Н), 3,40-3,80 (м, 6Н), 4,0 (м, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 6,98-7,05 (м, ЗН), 7,27-7,46 (м, 6Н), 7,63-7,71 (м, 2Н), 7,87-7,90 (м, 2Н), МС [М-Вr]+: 454; т.пл. 202°С.

Приклад 116

3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 210мг, 61%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,60-2,0 (м, ЗН), 1,78 (с, ЗН), 2,0-2,20 (м, ЗН), 3,0-3,10 (м, 1Н), 3,25-3,53 (м, 6Н), 3,86 (м, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, ЗН), 7,30-7,48 (м, 6Н), 7,65-7,92 (м, 4Н); МС [М-Вr]+: 468; т.пл. 204°С.

Приклад 117

3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1 -фенетил-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 19%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95(м, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,9-3,1 (м, 4Н), 3,25-3,55 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,25-7,55 (м, 9Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,95 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 438.

Приклад 118

3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(4-оксо-4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 19%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-2,05 (м, 5Н), 1,75 (с, ЗН), 2,1 (м, 1Н) 3,0 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 8Н), 3,85 (м, 1Н), 7,35-7,5 (м, 4Н), 7,55 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,7 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 480.

Приклад 119

1-[3-(4-Фторфенокси)пропіл]-3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b. Вихід кінцевої стадії складає 23мг, 23%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 1,75 (с, ЗН), 2,05-2,15 (м, ЗН), 3,0 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,35-7,5 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 486.

Приклад 120

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропіл]-3(R)-(9-метил-9Н-флуорен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 20мг, 19%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 3Н), 1,75 (с, ЗН), 2,05-2,2 (м, ЗН), 3,0 (м, 1Н), 3,25 - 3,55 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 4,1 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,2-7,5 (м, 6Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 504.

Приклад 121

3(R)-(9-Метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-(3-феніламінопропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та b.

Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 19%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 5Н), 1,75 (с, ЗН), 2,1 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 3,15-3,45 (м, 6Н), 3,8 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,65 (τ, ΝΗ), 6,6 (м, ЗН), 7,1 (т, 2Н), 7,35-7,55 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 467.

Приклад 122

1-[3-(4-Гідроксифенокси)пропіл]-3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 22мг, 22%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,9 (м, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 2,0-2,15 (м, ЗН), 3,0 (м, 1Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, ЗН), 5,0 (м, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,35-7,45 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС [M-CF3COO]+: 484.

Приклад 123

1-(2-Бензилоксіетил)-3(R)-(9-метил-9[Н]-флуорен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 17мг, 17%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, 4Н), 1,75 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,3-3,55 (м, 6Н), 3,8-3,95 (м, ЗН), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,6-7,7 (м, 2Н), 7,9 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 468.

Приклад 124

3(R)-(9,10-Дигідроантрацен-9-карбонілокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та а. Вихід кінцевої стадії складає 420мг, 89%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,25-3,60 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 3,95-4,15 (дд, 2Н, Л = 1,8 Гц, J2 = 4,2 Гц), 5,02 (м, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 7,25-7,43 (м, 11Н), 7,48-7,55 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 438; т.пл. 216°С.

Приклад 125

3(R)-(9,10-Дигідроантрацен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та а. Вихід кінцевої стадії складає 450мг, 82%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,56 (м, 1Н), 1,65-1,95 (м, ЗН), 2,05-2,15 (м, ЗН), 3,10 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 6Н), 3,80 (м, 1Н), 3,94-4,14 (м, 4Н), 5,0 (м, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 6,94-7,0 (м, ЗН), 7,25-7,35 (м, 6Н), 7,40 (м, 2Н), 7,54-7,47 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 468; т.пл. 157°С.

Приклад 126

1-(4-Фенілбутил)-3(R)-{9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та а. Вихід кінцевої стадії складає 83мг, 21%. 1Н-ЯМР (ДMCO-d6): δ 1,50-2,0 (м, 8Н), 2,15 (м, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 3,05-3,65 (м, 7Н), 3,80 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 7,10-7,45 (м, 11Н), 7,45-7,60 (м, 2Н); МС [М-Вг]+: 468; т.пл. 95°С.

Приклад 127

1 -(2-Феноксіетил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1 -азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та а. Вихід кінцевої стадії складає 300мг, 73%. 1Н-ЯМР (ДMCO-d6): δ 1,70-2,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 1Н), 3,20-3,80 (м, 7Н), 4,0 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 5,30 (5, 1Н), 7,0-7,10 (м, 7Н), 7,30-7,45 (м, 4Н), 7,45-7,55 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 456; т.пл. 200°С.

Приклад 128

1 -(3-Феноксипропіл)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілоксі)-1 -азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та а. Вихід кінцевої стадії складає 350мг, 83%. 1Н-ЯМР (ДМСO-d6): δ 1,70-2,6 (м, 4Н), 2,0-2,25 (м, 3Н), 3,15-3,65 (м, 7Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 3,95-4,10 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 6,90-7,0 (м, ЗН), 7,10-7,25 (м, 4Н), 7,25-7,40 (м, 4Н), 7,40-7,60 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 470; т.пл. 184°С.

Приклад 129

1-Фенетил-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та а. Вихід кінцевої стадії складає 100мг, 44%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 2,9-3,05 (м, 2Н), 3,15-3,6 (м, 7Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 7,15-7,55 (м, 13Н); МС [М-Вr]+: 440.

Приклад 130

1 -(4-Оксо-4-фенілбутил)-3(Р)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДMCO-d6): δ 1,65-2,05 (м, 6Н), 2,1 (м, 1Н), 3,1-3,55 (м, 9Н), 3,8 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 7,1-7,3 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,6 (м, 4Н), 7,7 (д, 1Н), 8,0 (д, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 482.

Приклад 131

1-[3-(4-Фторфенокси)пропіл]-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 18мг, 18%. 1Н-ЯМР (ДMCO-d6): δ 1,7-2,1 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (5, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 6Н), 7,4 (т, 2Н), 7,5 (дд, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 488.

Приклад 132

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропіл]-3(Р)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 14%. 1Н-ЯМР (ДMCO-d6): δ 1,65-1,95 (м, 4Н), 2,05-2,2 (м, ЗН), 3,1-3,55 (м, 7Н), 3,8 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,1-7,55 (м, 10Н); МС [M-CF3COO]+: 506.

Приклад 133

1 -(3-Феніламінопропіл)-3(Р)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 17мг, 17%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,65-2,0 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,0-3,5 (м, 9Н), 1,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 6,65 (τ, ΝΗ), 6,55 (м, ЗН), 7,05-7,3 (м, 6Н), 7,35-7,55 (м, 4Н); МС [M-CF3COO]+: 469.

Приклад 134

1-[3-(4-Гідроксифенокси)пропіл]-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 21мг, 20%. 1Н-ЯМР (ДMCO-d6): δ 1,7-2,1 (м, 6Н), 2,15 (м, 1Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,7-3,95 (м, ЗН), 5,0, (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 6,7 (д, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 7,1-7,3 (м, 4Н), 7,35-7,55 (м, 4Н), 9,0 (с, ОН); МС [M-CF3COO]+: 486.

Приклад 135

1 -(2-Бензилоксіетил)-3(R)-(9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1 -азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 16%. 1Н-ЯМР (ДMCO-d6): δ 1,65-1,95 (м, 4Н), 2,1 (м, 1Н), 3,1-3,9 (м, 10Н), 4,5 (с, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 7Н), 7,55 (τ, 2Η); МС [M-CF3COO]+: 470.

Приклад 136

3(R)-(9-Гідрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 340мг, 71%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 1,95-2,10 (м, ЗН), 2,70 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 5Н), 3,80 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,90-7,0 (м, ЗН), 7,20-7,35 (м, 7Н), 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,65-7,70 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 486; т.пл. 219°С.

Приклад 137 3(R)-(9-Гідрокси-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1 -фенетил-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 290мг, 64%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,32 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,75-2,90 (м, ЗН), 3,05 (м, 1Н), 3,30-3,50 (м, 5Н), 3,82 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,20-7,40 (м, 10Н), 7,40-7,50 (м, 2Н), 7,65-7,70 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 456; т.пл. 221°С.

Приклад 138

3(R)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 310мг, 97%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,70-1,90 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 4Н), 3,15 (м, 2Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,14-7,26 (м, 5Н), 7,36-7,45 (м, ЗН), 7,63-7,67 (м, 2Н); МС [М-Вr]+, 476; т.пл. 111°С.

Приклад 139

3(R)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 85мг, 41%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 3,05-3,75 (м, 7Н), 5,05 (м, 1Н), 7,1-7,45 (м, 12Н), 7,65-7,70 (м, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 470.

Приклад 140

3(R)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 84мг, 38%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,4-1,85 (м, 7Н), 2,05 (м, 1Н), 2,5-2,6 (м, 2Н), 2-80 (м, 1Н), 3,05-3,4 (м, 6Н), 3,7 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,15-7,35 (м, 10Н), 7,4 (м, 1Н), 7,65 (м, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 484.

Приклад 141

3(R)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(2-тієн-2-ілетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 81мг, 39%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,3-3,6 (м, 5Н), 3,8 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 5Н), 7,45 (м, ЗН), 7,65 (м, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 462.

Приклад 142

3(R)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(4-феноксибутил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 83мг, 37%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,3 (м, 1Н), 1,5-1,9 (м, 7Н), 2,05 (м, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1-3,45 (м, 7Н), 3,75 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, ЗН), 7,15-7,45 (м, 9Н), 7,65 (м, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 500.

Приклад 143

3(R)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 102мг, 48%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,3 (м, 1Н), 1,55-1,95 (м, ЗН), 2,05 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 3,35-3,65 (м, 5Н), 3,9 (м, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 7,0-7,1 (м, 2Н), 7,2 (м, 4Н), 7,3-7,45 (м, 4Н), 7,6 (τ, 2Η); МС [M-CF3COO]+: 472.

Приклад 144

1-[3-(4-Фторфенокси)пропіл]-3(R)-(9-гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 99мг, 44%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,3 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,05 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 5Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 7Н), 7,45 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н); МС [М-CF3COO]+: 504.

Приклад 145

3(Р)-(9-Гідрокси-9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-фенілаліл)-і -азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 25мг, 12%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,25-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,95 (м, ЗН), 2,10 (м, 1Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,25-3,50 (м, 2Н), 3,75-3,8 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 4,2 (д, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,05-7,50 (м, 8Н), 7,60 (м, 4Н); МС [M-CF3COO]+: 468.

Приклад 146

3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та а. Вихід кінцевої стадії складає 110мг, 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, ЗН), 2,05-2,15 (м, ЗН), 1,8 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95-7,0 (м, ЗН), 7,15-7,2 (м, 4Н), 7,3-7,4 (м, 4Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н); МС [М-Вr]+, 484; т.пл. 195°С.

Приклад 147

3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1 -фенетил-1 -азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 20%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 2,8-2,95 (м, ЗН), 3,15 (д, 1Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 4,9 (м, 1Н), 5,1 (м, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,25-7,4 (м, 7Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н); МС [M-CF3COO]+: 454.

Приклад 148

3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 24мг, 24%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м,

1Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,4-3,65 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 7,05 (τ, 2Η), 7,15 (м, ЗН), 7,25-7,45 (м, 6Н); МС [M-CF3COO]+: 470.

Приклад 149

3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-(4-оксо-4-фенілбутил)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 19%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 7Н), 2,15 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,05-3,25 (м, 4Н), 3,3-3,5 (м, 4Н), 3,85 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,45-7,6 (м, 4Н), 7,7 (т, 1Н), 8,0 (д, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 496.

Приклад 150

1-[3-(4-Фторфенокси)пропіл]-3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 25мг, 24%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м,2Н), 1,9 (с, ЗН), 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,15 (м, 6Н), 7,35 (т, 2Н), 7,5 (дд, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 502.

Приклад 151

1-[3-(2,4-Дифторфенокси)пропіл]-3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, ЗН), 2,0-2,15 (м, ЗН), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 7,05 (τ, 1Η), 7,1-7,4 (м, 8Н), 7,5, (дд, 2Н); МС [M-CF3COO]+: 520.

Приклад 152

3(R)-(9-Метил-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-(3-феніламінопропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 16мг, 15%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 4Н), 1,9 (с, ЗН), 2,1 (м, 1Н), 2,7 (м, 1Н), 2,95-3,05 (м, ЗН), 3,1-3,4 (м, 6Н), 3,75 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,6 (м, 1Н), 6,55 (м, ЗН), 7,05-7,15 (м, 6Н), 7,3 (м, 2Н), 7,45 (τ, 2Н), МС [M-CF3COO]+: 483.

Приклад 153

1-[3-(4-Гідроксифенокси)пропіл]-3(R)-(9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонілоксі)-1 -азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Вказану в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 19мг, 18%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 2,75-2,05 (м, 4Н), 1,9 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,25-3,5 (м, 5Н), 3,8-3,95 (м, ЗН), 5,05 (м, 1Н), 6,65-6,8 (м, 4Н), 7,2 (м, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 9,0 (с, ОН); МС [M-CF3COO]+: 500.

Приклад 154

1-(2-Бензилоксіетил)-3(R)-{9-метил-9[Н]-ксантен-9-карбонілокси)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, трифторацетат

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів с та Ь. Вихід кінцевої стадії складає 14мг, 14%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,4 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,75-1,95 (м, 2Н), 1,9 (с, ЗН), 2,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 3,2-3,5 (м, 6Н), 3,75-3,95 (м, ЗН), 4,5 (с, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 7,15 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 9Н); МС [M-CF3COO]+: 484.

Приклад 155

1 -(3-Феноксипропіл)-3(Р)-(9[Н]-тіоксантен-9-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та а. Вихід кінцевої стадії складає 323мг, 50%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35 (м, ІН), 1, 65 (м, 1Н), 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,0-2,2 (м, ЗН), 2,75-2,90 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,80 (м, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,6 (с, 1Н), 6,94-7,0 (м, ЗН), 7,22-7,41 (м, 6Н), 7,45-7,64 (м, 4Н); МС [М-Вr]+: 486; т.пл. 157°С.

Приклад 156

1-(3-Фенілаліл)-3(R)-(10,11-дигідро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонілоксі)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та а. Вихід кінцевої стадії складає 250мг, 94%. 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,80 (м,1Н), 1,90 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 2,65-2,80 (м, 2Н), 2,90-3,20 (м, 3,Н), 3,50 (д, 1Н), 3,60-3,90 (м, ЗН), 4,20 (м, 1Н), 4,35-4,60 (подвійний дд, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 6,05 (дд, 1Н), 6,90-7,0 (м, 2Н), 7,0-7,5 (м, 11Н); МС [М-Вr]+: 464; т.пл. 132°С.

Приклад 157

1-(3-Феноксипропіл)-3(Р)-(10,11-дигідро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонілокси)-1 -азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та а. Вихід кінцевої стадії складає 290мг, 94%. 1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1,45-1,60 (м, 1Н), 1,65-1,80 (м, 1Н), 1,80-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,20 (м, ЗН), 2,80-3,0 (м, ЗН), 3,15-3,30 (м, 2Н), 3,30-3,45 (д, 1Н), 3,45-3,80 (м, 5Н), 3,85-4,0 (м, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 6,80-6,90 (д, 2Н), 6,90-7,0 (т, 1Н), 7,10-7,30 (м, 8Н), 7,40 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 482; т.пл. 182°С.

Приклад 158

3(R)-(5[Н]-Дибензо[а,d]циклогептан-5-карбонілокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та а. Вихід кінцевої стадії складає 180мг, 56%. 1Н-ЯМР (ДMCO-d6): δ 1,2 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 2,1 (м, 2Н), 2,8 (м, 1Н), 2,95 (д, 1Н), 3,25-3,45 (м, 5Н), 3,8 (м, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 4,9 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,9-7,1 (м, 5Н), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,55 (д, 2Н); МС [М-Вг]+: 480; т.пл. 111°С.

Приклад 159

3(R)-(5[Н]-Дибензо[а,d]циклогептен-5-карбонілокси)-1-фенетил-1-азонійбіцикло[2.2.2]октан, бромід

Названу в заголовку сполуку синтезують у відповідності до Методів d та а. Вихід кінцевої стадії складає 210мг, 68%. 1Н-ЯМР (ДMCO-d6): δ 1,2 (м, 1Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,0 (м, 1Н), 2,85-3,1 (м, 4Н), 3,3-3,5 (м, 5Н), 3,85 (м, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 7,25-7,5 (м, 11 Η), 7,55 (м, 2Н); МС [М-Вr]+: 450; т.пл. 248°С.

Приклади 160-164 ілюструють фармацевтичні композиції за даним винаходом та спосіб їх виготовлення.

Приклад 160

Одержання фармацевтичної композиції: таблетки

Склад композиції:

Сполука за даним винаходом

5,0мг

Лактоза

113,6мг

Мікрокристалічна целюлоза

28,4мг

Пухкий ангідрид кремнекислоти

1,5мг

Стеарат магнію

1,5мг

За допомогою механічного змішувача 15 г сполуки за даним винаходом змішують з 340,8 г лактози та 85,2 г мікрокристалічної целюлози. Суміш піддають пресуванню у формі з використанням ущільнювального валика, одержуючи пластівчастий ущільнений матеріал. Пластівчастий ущільнений матеріал роздрібнюють у молотковомумлину і подрібнений матеріал просіюють крізь сито 20 меш (841 мкм). До просіяного матеріалу додають порцію 4,5 г пухкого ангідриду кремнекислоти та 4,5 г стеарату магнію і змішують. Змішаний продукт переробляють на таблетувальній машині, обладнаній штампом/пуансоном діаметром 7,5 мм, одержуючи при цьому 3000 таблеток кожна вагою по 150мг.

Приклад 161

Одержання фармацевтичної композиції: таблетки з покриттям

Склад композиції:

Сполука за даним винаходом

5,0мг

Лактоза

95,2мг

Кукурудзяний крохмаль

40,8мг

Полівінілпіролідон К25

7,5мг

Стеарат магнію

1,5мг

Гідроксипропілцелюлоза

2,3мг

 

Поліетиленгліколь 6000

0,4мг

 

Діоксид титану

1,1мг

 

Очищений тальк

0,7мг

 

За допомогою гранулятора з псевдозрідженим шаром 15 г сполуки за даним винаходом змішують з 285,6 г лактози та 122,4 г кукурудзяного крохмалю. Окремо, 22,5 г полівінілпіролідону розчиняють у 127,5 г води для одержання сполучного розчину. За допомогою гранулятора з псевдозрідженим шаром сполучний розчин розбризкують на вищезгадану суміш, одержуючи гранули. До одержаних гранулятів додають порцію 4,5 г стеарату магнію і перемішують. Одержану суміш переробляють у таблетувальній машині, обладнаній двовгнутим штампом/пуансоном діаметром 6,5 мм, одержуючи при цьому 3000 таблеток, кожна вагою 150мг.

Окремо, готують розчин для покриття шляхом суспендування 6,9 г гідроксипропілметилцелюлози 2910, 1,2 г поліетиленгліколю 6000, 3,3 г діоксиду титану та 2,1 г очищеного тальку в 72,6 г води. За допомогою High Coated, на 3000 виготовлених вище таблеток наносять покриття з виготовленого розчину, одержуючи таблетки з покриттям, кожна вагою 154,5мг.

Приклад 162

Одержання фармацевтичної композиції: рідкий засіб для інгаляції

Склад композиції:

Сполука за даним винаходом

400 мкг

Фізіологічний сольовий розчин

1мл

Порцію 40мг сполуки за даним винаходом розчиняють у 90мл фізіологічного сольового розчину і доводять загальний об'єм розчину до 100мл таким саме фізіологічним сольовим розчином, дозують порціями по 1мл в ампули на 1мл, а потім стерилізують при 115°С протягом ЗО хвилин, одержуючи рідкий засіб для інгаляції.

Приклад 163

Одержання фармацевтичної композиції: порошок для інгаляції

Склад композиції:

Сполука за даним винаходом

200 мкг

Лактоза

4000 мкг

Порцію 20 г сполуки за даним винаходом рівномірно перемішують з 400 г лактози і порцію 200мг суміші завантажують в інгалятор для порошків для особистого використання, одержуючи порошкоподібний засіб для інгаляції.

Приклад 164

Одержання фармацевтичної композиції: аерозоль для інгаляції

Склад композиції:

Сполука за даним винаходом

200 мкг

Зневоднений (абсолютний) етиловий спирт (Фармакопея США)

8400 мкг

1,1,1,2-Тетрафторетан (HFC-134A)

46810 мкг

Концентрат активного інгредієнта готують розчиненням 0,0480 г сполуки за даним винаходом у 2,0160 г етилового спирту. Концентрат поміщають у відповідний наповнювальний апарат. Концентрат активного інгредієнта дозують в контейнер для аерозолю, вільний простір у контейнері продувають азотом чи парами HFC-134A (інгредієнти для продувки повинні містити не більш ніж 1млн-1 кисню) і герметизують клапаном. Потім герметизований контейнер заповнюють під тиском 11,2344 г пропеленту.