Спосіб лікування хворих на хронічний туберкульоз легень

Спосіб лікування хворих на хронічний туберкульоз легень, який полягає у тому, що при курсі лікування 12 місяців, перші 6 місяців хворому щоденно призначають такі протитуберкульозні препарати? як етамбутол, піразинамід, ципрофлоксацин, канаміцин, етіонамід у середньодобових дозах, причому перші 2 місяці додатково у середньодобових дозах призначають кларитроміцин та омепразол, останні 6 місяців курсу лікування хворому щоденно призначають етамбутол, піразинамід, ципрофлоксацин у середньодобових дозах. Винахід відноситься до медицини, а саме до фтизіатрії і може бути застосований для лікування хворих на хронічний туберкульоз легень. На сьогодні розробка способів лікування хронічного туберкульозу легень є дуже актуальною, тому що кількість хворих на хронічний туберкульоз невпинно зростає, що значно поширює вогнище небезпечної інфекції [див. Петренко В.М. Достижения и проблемы химиотерапии туберкулеза легких в Украине // Укр. хіміотер. журн. - 1999. №4. -С.22-25]. Результати їх терапії надзвичайно низькі - припинення бактеріовиділення досягають у 10-30% хворих, а загоєння каверн у 0-10% [див. Факторы, влияющие на эффективность лечения больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно устойчивые МБТ / B.C.Коровкин, Л.В.Бондалевич, Т.М.Лесковец, И.Л.Бибик / Мате риалы научных трудов VI съезд фтизиатров Беларуссии. 10-11 сентября 1998р. - Минск, 1998. С.272-278]. Середня тривалість життя хворих на хронічні форми не перевищує 5 років [див. Ефективність терапевтичного і хірургічного лікування хворих на туберкульоз легень з полірезистентними мікобактеріями / В.М.Петренко, С.О.Черенько, Я.О.Пристайко, Л.М.Циганкова, Н.Г.Шестакова / Укр. пульмонол. журн. -1999. -N4. - С.11-14]. У хворих на хронічний туберкульоз легень переносимість хіміотерапії набагато гірша, ніж у інших категорій хворих на туберкульоз, небажані побічні реакції виникають у середньому у 40-70% хворих, що пов'язано з тим що у режимах хіміотерапії застосовують токсичні протитуберкульозні препарати 2-го ряду [див. Черенько С.О. Переносимість хіміотерапії у хворих на туберкульоз ле (19) UA (11) 76005 (21) 20040705321 (22) 05.07.2004 (24) 15.06.2006 (46) 15.06.2006, Бюл. № 6, 2006 р. (72) Петренко Віктор Михайлович, Черенько Світлана Олександрівна, Циганкова Людмила Михайлівна, Іванкова Олена Віталіївна, Погребна Марина Віталіївна (73) ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМ. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ (56) Современные лекарственные препараты. Авторы составители С.А.Крыжановский, М.Б.Вититнова. -М.: "РИПОЛ КЛАССИК", 2000. C.320-321. Черенько С.О. Переносимість хіміотерапії у хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними мікобактеріями туберкульозу // Укр. пульмонол. журн. -2001. -№1. –С.26-28. Петренко В.М., Черенько С.О.,. Пристайко Я.О, Циганкова Л.М., Шестакова Н.Г. Ефективність терапевтичного і хірургічного лікування хворих на туберкульоз легень з полірезистентними міко C2 2 (13) 1 3 76005 4 гень з мультирезистентними мікобактеріями тубеВ основу винаходу поставлене завдання удоркульозу // Укр. пульмонол. журн. -2001. -№1. сконалити спосіб лікування хворих на хронічний С.26-28]. туберкульоз легень, в якому шляхом додаткового У зв'язку із зростанням числа хворих на хроніпризначення сінергійної комбінації антибіотика чний туберкульоз легень організація оптимального широкого спектра дії кларитроміцину і інгібітору лікування та спостереження за хворими набуває протонного насосу омепразолу на тлі протитубервеликого значення. Питання лікування хворих на кульозної хіміотерапії досягається підвищення хронічний туберкульоз розглядаються понад 10 ефективності протитуберкульозної терапії, що років, але на сьогодні не існує нормативних докупроявляється підвищенням частоти зникнення ментів по їх лікуванню. клінічних проявів хвороби, припинення бактеріоВідомий спосіб лікування хворих на хронічний виділення, регресії інфільтративних і вогнищевих туберкульоз легень, який полягає у тому, що в змін в легенях, регресії каверн, зменшенням часрежимі хіміотерапії застосовують 5-2 протитубертоти неефективного лікування (прогресування і кульозних препарати 1-го і 2-го ряду - етамбутол, стану без змін), частоти поширення медикаментопіразинамід, канаміцин, амікацин, офлоксацин, зної резистентності МБТ та частоти побічних реакципрофлоксацин, етіонамід, циклосерин, капреоцій. міцин, ПАСК. Лікування триває довічно [див. Поставлене завдання вирішується тим, що у WHO/IUATLD: Global Project on Anti-tuberculosis способі лікування хворих на хронічний туберкульоз Drug Resistance Surveillance. Anti-tuberculosis drug легень, який полягає у застосуванні щоденно 5 resistance in the world. -Geneva,1997. -217p.]. Така протитуберкульозних препаратів у середніх доботактика лікування дозволяє досягти припинення вих дозах, згідно з винаходом, додатково у перші 2 бактеріовиділення у незначної кількості хворих (не місяці лікування одночасно застосовують кларитбільше, ніж у 50%). Решта хворих лишаються бакроміцин і омепразол у середніх добових дозах за теріовиділювачами і джерелом загрозливої інфекодин прийом, а після 6 місяців -лікування провоції для здорових членів суспільства. Тому підвидять 3 протитуберкульозними препаратами. щення результатів лікування хворих на хронічний Кларитроміцин - це антибіотик широкого спектуберкульоз є дуже актуальною проблемою в тра дії з групи макролідів. Кларитроміцин широко Україні, де з 1995 року відзначають епідемію тубевикористовують для лікування захворювання леркульозу. гень, яке викликається асоціацією мікроорганізмів Як прототип використовують спосіб лікування Mycobacterium avium complex (MAC) [див. Brown хворих на хронічний туберкульоз легень, який пеВ.А., Wallace R.J., Onyi G.O. Activities of редбачає щоденне вживання 5 протитуберкульозclaritromycin against slowly gowing species of них препаратів: етамбутолу, піразинаміду, ципроnontuberculous mycobacteria determined by using a флоксацину, етіонаміду і канаміцину у середніх broth microdilution MIC system Antimicrob. Agents добових дозах протягом 6 місяців. Після чого каChemother. -1992. -V.36. -P.1987-1890]. Однак по наміцин відміняють і лікування продовжують 4 відношенню до Mycobacterium tuberculosis кларитпрепаратами ще 6 місяців [див. Фещенко Ю.І., роміцин мало активний через природну резистенПетренко В.М., Черенько С.О. Ефективність хімітність цього збудника до його дії. В інструкції до отерапії хворих з полірезистентним туберкульозом препарату вказано, що він не активний по віднолегень // Укр. пульмонол. журн. -2000. -№1. -С.9шенню до МБТ. Кларитроміцин створює в крові 14.]. людини низькі і середні бактеріостатичні рівні у До недоліків способу слід віднести: відношенні до МБТ на відміну від інших протиту- невисоку ефективність - припинення бактеріберкульозних препаратів, які створюють у крові овиділення досягається у 36% хворих, у 16% - лівисокі і середні бактеріостатичні рівні. Кларитрокування не призвело до ефекту і туберкульоз проміцин рідко призначають при лікуванні хворих на довжував прогресувати, 6,3% хворих померло. Це туберкульоз через високу резистентність МБТ до пов'язане з одного боку з тим, що у хворих на хрокларитроміцину. Вважають, що шар міколевої киснічний туберкульоз мікобактерії туберкульозу лоти, який властивий МБТ на відміну від МАС, за(МБТ) були резистентні до 4-6 протитуберкульозхищає її від дії макролідів [див. Neil М., Daffe М., них препаратів і режими хіміотерапії, що застосоBrennan P.J. Location of the mycoloyl ester вували у них, не завжди були інтенсивними, тобто substituents in the cell wall of Mycobacteria // J. Biol. було присутнє у режимі не більше 2-3 протитуберChem. -1991. - V.266: -P.13217-13223]. кульозних препаратів, до яких МБТ були чутливі. Омепразол - це антисекреторний препарат, інКрім того, при хронічному туберкульозі змінюється гібітор H+/K+-АТФази (протонного насоса), який спектр мікобактеріальної популяції у бік внутрішвідповідальний за синтез кислоти. Завдяки такому ньоклітинне розташованих МБТ. З п'яти наведених механізму дії, омепразол призводить до зниження вище препаратів лише піразинамід високо активкислотності шлунку. Оскільки МБТ також мають ний у відношенні внутрішньоклітинне розташоваH+/K+-АТФазу, яка приймає участь в синтезі міконих МБТ, однак нажаль до нього швидко розвивалевої кислоти, ми припустили, що препарат буде ється медикаментозна резистентність; сприяти порушенню синтезу міколевої кислоти у - високу частоту побічних реакцій (до 75%) чепроцесі їх розмноження і таким чином розраховурез тривале лікування протягом життя хворого, вали підвищити активність кларитроміцину до цьопри цьому побічні реакції призводять до відміни го мікроорганізму. частини препаратів, або перерви у лікуванні з відВ літературних джерелах відсутні дані щодо міною усіх препаратів. одночасного застосування кларитроміцину та омепразолу в клінічній практиці при лікуванні хво 5 76005 6 рих на хронічний туберкульоз, не визначені дози вчали рівні бактеріостатичної активності крові цих препаратів та схема їх прийому. (БАК) у відношенні МБТ при введенні окремо клаДля того щоб встановити чи посилюється анритроміцину і омепразолу та при їх одночасному тимікобактеріальна активність кларитроміцину при застосуванні у хворих на хронічний туберкульоз. його сполученому прийомі з омепразолом, ми виЦі дані наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Рівні бактеріостатичної активності крові (БАК) у відношенні МБТ протягом доби при введенні різних комбінацій препаратів Препарати Омепразол Кларитроміцин Кларитроміцин + омепразол Кількість хворих 12 12 12 Кількість хворих з різним рівнем БАК низьким і низьким і висереднім і Низьким середнім соким високим 1:2-1:16 1:2-1:16 1:2-1:32 1:8-1:64 абс, % абс. % абс. % абс. % 12 100 8 66,6 4 33,7 12 100* Примітка. * Значення показника вірогідно відрізняється від інших препаратів. Як свідчать дані таблиці 1 омепразол не утворює в крові бактеріостатичні концентрації. При одночасному введенні кларитроміцину і омепразолу протягом доби у крові утримуються вірогідно частіше середні і високі концентрації 1:8-1:64, ніж при застосуванні окремо кларитроміцину - низькі й середні. Таким чином можна заключите, що омепразол підсилює бактеріостатичний ефект кларитроміцину за рахунок синергізму за механізмом дії. Ці дані послужили обгрунтуванням можливості застосування даної комбінації препаратів у хворих на хронічний туберкульоз. Дослідним шляхом визначено, що тривалість одночасного застосування кларитроміцину і омепразолу - 2 місяці, оскільки більш тривале застосування омепразолу протипоказане через загрозу виникнення важких побічних реакцій [див. Компендіум лікарських препаратів. Моріон, 2003]. Таким чином, саме одночасне застосування кларитроміцину та омепразолу у середніх добових дозах за один прийом на тлі протитуберкульозної хіміотерапії у перші 2 місяці лікування дозволяє підвищити ефективність лікування даної категорії хворих за рахунок посилення антимікобактеріальної активності кларитроміцину. Спосіб здійснюють таким чином. Для лікування хворих на хронічний туберкульоз легень застосовують щоденний режим хіміотерапії протягом перших 2-х місяців, який передбачає введення етамбутолу, піразинаміду, ципрофлоксацину, етіонаміду, канаміцину і додатково кларитроміцину та омепразолу у середніх добових дозах, які застосовують одночасно за один прийом. Після 2-х місяців лікування кларитроміцин з омепразолом відміняють і застосовують наведену хіміотерапію ще протягом 4 місяців. Після чого лікування проводять 3 протитуберкульозними препаратами ще 6 місяців, а потім лікування відміняють. Наводимо конкретні приклади здійснення способу. Приклад 1 (за способом-прототипом) Хвора Д., 27 років, історія хвороби № 1007, поступила на лікування у відділення фтизіатрії Інституту фтизіатрії і пульмонології з діагнозом: Фіброзно-кавернозний туберкульоз легень у фазі інфільтрації, розпаду і засіву. МБТ+. Хворіє на туберкульоз 5 років. При обстеженні у хворої були виражені клінічні прояви хвороби: температура 38°, сильний кашель з харкотинням, схуднення на 7 кг; масивне виділення мікобактерій туберкульозу (у кожному аналізі харкотиння методом мікроскопії і посіву виявлялись мікобактерії туберкульозу), які були резистентні до ізоніазиду, рифампіцину і стрептоміцину; рентгенологічне у легенях виявлялись крупні каверни у верхніх долях обох легень, інфільтративні та вогнищеві явища, що поширювались на верхню і нижню долю правої легені. Хворій призначено наступне лікування: етамбутол + піразинамід + ципрофлоксацин + етіонамід + канаміцин щоденно у середніх добових дозах за один прийом протягом 12 місяців. При визначенні бактеріостатичної активності крові при застосуванні даної комбінації виявлялись середні бактеріостатичні рівні - 1:8-1:16. Під впливом лікування стан хворої покращився через 2 місяці - зменшились клінічні прояви захворювання, частково розсмокталися (на 30%) інфільтративні явища у легенях, але бактеріовиділення продовжувалось. Через 4 місяці лікування клінічні прояви хвороби зникли, інфільтративні явища у легенях розсмокталися на 50%, бактеріовиділення продовжувалось. Через 6 місяців лікування клінічні прояви захворювання не визначалися, інфільтративні явища у легенях розсмокталися на 80%, зменшилась каверна у верхній долі правої легені на 50%, бактеріовиділення продовжувалось. Через 8 місяців лікування додаткової рентгенологічної динаміки не було, бактеріовиділення продовжувалось, тобто була досягнута стабілізація туберкульозного процесу. Був відмінений канаміцин. Через 10 і 12 місяців лікування додаткової рентгенологічної ди 7 76005 8 наміки не було, бактеріовиділення продовжуваберкульоз 3 роки. При обстеженні у хворої були лось. Лікування відмінили. Через 3 місяці у хворої виражені клінічні прояви хвороби: температура виникло загострення туберкульозу, що проявилось 38,5°, сильний кашель з харкотинням, схуднення знову вираженими клінічними симптомами (фебна 12кг; масивне виділення мікобактерій туберкурильною температурою і сильним кашлем з велильозу (у кожному аналізі харкотиння методом міккою кількістю харкотиння), в легенях посилились роскопії і посіву виявляли мікобактерії туберкульоінфільтративні та вогнищеві явища, з'явилась нова зу), які були резистентні до ізоніазиду, каверна в правій легені. При обстеженні мікобакрифампіцину і стрептоміцину; рентгенологічне у терії туберкульозу були вже резистентні не до 3-х легенях виявлялось 3 крупні каверни і 2 каверн (як раніше), а до 5-ти препаратів - ізоніазиду, рисередніх розмірів, інфільтративні явища, що пофам піцину, стрептоміцину, канаміцину і етамбуширювались на верхню і нижню долі обох легень, толу. вогнища відсіву в нижній долі лівої легені. Хворій Приклад 2 (за способом-прототипом) призначено наступне лікування: етамбутол + піраХвора Б, 31 років, історія хвороби №1344, посзинамід + ципрофлоксацин + канаміцин + етіонатупила у відділення фтизіатрії Інституту фтизіатрії мід та додатково кларитроміцин + омепразол щоі пульмонології з діагнозом: Інфільтративний тубеденно у середніх добових дозах за один прийом ркульоз верхньої долі лівої легені у фазі інфільтпротягом 2 місяців. При визначенні бактеріостатирації, розпаду і засіву. МБТ+. Хворіє на туберкучної активності крові при застосуванні даної комбільоз 4 роки. При обстеженні у хворої були нації виявлялись високі бактеріостатичні рівні виражені клінічні прояви хвороби: температура 1:32-1:64. Під впливом лікування стан хворої пок39°, сильний кашель з харкотинням; масивне видіращився через 2 місяці - зменшились клінічні пролення мікобактерій туберкульозу (у кожному аналіяви захворювання, частково розсмокталися (на зі харкотиння методом мікроскопії і посіву виявля50%) інфільтративні явища у легенях, але бактеріли мікобактерії туберкульозу), які були резистентні овиділення продовжувалось, хоча його масивність до ізоніазиду, рифампіцину і стрептоміцину. Рентзначно зменшилась (МБТ перестали визначатися генологічне в верхній долі лівої легені виявляли 2 методом мікроскопії). Омепразол і кларитроміцин крупні каверни з товстими стінками на фоні масивбули відмінені. Через 3 місяці лікування клінічні ної інфільтрації та велику кількість вогнищ в нижпрояви хвороби зникли, інфільтрація у легенях ній долі лівої та правої легень. Хворій призначено розсмокталися на 60%, бактеріовиділення припинаступне лікування: етамбутол + піразинамід + нилось, каверни в правій легені зменшились на ципрофлоксацин + канаміцин + етіонамід щоденно 50%, розсмокталися явища дисемінації у лівій леу середніх добових дозах за один прийом протягені. Через 6 місяців лікування клінічні прояви загом 12 місяців. При визначенні бактеріостатичної хворювання і бактеріовиділення не визначалися, активності крові при застосуванні даної комбінації інфільтрація у легенях розсмокталася на 80%, препаратів виявлялись середні бактеріостатичні одна каверна перестала визначатися, дві каверни рівні - 1:8-1:16. Стан хворої покращився через 2 зменшилися на 80%. Був відмінений канаміцин і місяці - зменшились клінічні прояви захворювання, етіонамід. Хвора продовжувала приймати 3 пречастково розсмокталися (на 20%) інфільтративні парати - етамбутол + піразинамід + ципрофлоксаявища у легенях, але бактеріовиділення продовцин. Через 8 місяців лікування клінічні прояви зажувалось. Через 4 місяці лікування клінічні прояви хворювання і бактеріовиділення були відсутні, хвороби зникли, інфільтративні явища у легенях інфільтративні явища у легенях розсмокталися на розсмокталися на 50%, бактеріовиділення продо90%, каверни зменшились на 90%. Хвора продоввжувалось. Через 6 місяців лікування клінічних жує лікування 3 препаратами до 12 місяців. Перепроявів захворювання не було, інфільтративні носність хіміотерапії була задовільною. явища у легенях зберігались на попередньому Приклад 4 (за способом, що заявляється) рівні (як і у 4 місяці), бактеріовиділення продовжуХворий П., 29 років, історія хвороби №2146, валось. Через 6,5 місяців лікування у хворої винипоступив у відділення фтизіатрії Інституту фтизіакла тяжка побічна гепатотоксична реакція, що протрії і пульмонології з діагнозом: Інфільтративний являлася порушенням функції печінки. Усі туберкульоз верхньої долі лівої легені у фазі інфіпрепарати були відмінені до повного відновлення льтрації, розпаду і засіву. МБТ+. Хворіє на туберпоказників функції печінки, котре відбулося через кульоз 3 роки. 28 днів. Але при повторному призначенні лікуванПри обстеженні у хворого були виражені клініня показники функції печінки знову погіршилися, чні прояви хвороби: температура 38,2° сильний що призвело до виключення з режиму хіміотерапії кашель з харкотинням, схуднення на 8 кг; масивне 2-х гепатотоксичних препаратів - піразинаміду і виділення мікобактерій туберкульозу (у кожному етіонаміду та ципрофлоксацину. Лікування 2-ма аналізі харкотиння методом мікроскопії і посіву препаратами продовжували до 12 місяців. Однак виявляли мікобактерії туберкульозу), які були рена фоні цього лікування у хворої відзначалось прозистентні до ізоніазиду, рифампіцину і стрептомігресування туберкульозного процесу, поява нових цину; рентгенологічно у легенях виявляли 1 крупну вогнищ в обох легенях. і 1 дрібну каверни у верхній долі лівої легені і інфіПриклад 3 (за способом, що заявляється) льтративні явища, що поширювались на верхню і Хвора О., 48 років, історія хвороби №1762, понижню долю лівої легені, вогнища дисемінації в ступила на лікування у відділення фтизіатрії Інстиверхній долі правої легені. Хворому призначено туту фтизіатрії і пульмонології з діагнозом: Фібрознаступне лікування: етамбутол + піразинамід + но-кавернозний туберкульоз легень у фазі ципрофлоксацин + канаміцин + етіонамід та додаінфільтрації, розпаду і засіву. МБТ+. Хворіє на тутково кларитроміцин + омепразол щоденно у се 9 76005 10 редніх добових дозах за один прийом протягом 2 Хворий продовжує лікування до 12 місяців. Перемісяців. При визначенні бактеріостатичної активносність антибактеріальної терапії була задовільності крові при застосуванні даної комбінації преною. паратів виявлялись середні і високі бактеріостатиЗапропонований спосіб лікування був застосочні рівні - 1:16-1: 32. Під впливом лікування стан ваний у 18 пацієнтів з хронічним туберкульозом хворого покращився через 2 місяці - зникли клінічні легень (основна група). Контролем ефективності прояви захворювання, частково розсмокталися (на запропонованого способу були 18 хворих на хроні60%) інфільтративні явища у легенях, припиничний туберкульоз легень, яких лікували за спосолось бактеріовиділення, каверни зменшились у бом-прототипом (контрольна група). розмірах (на 30%). Через 2 місяці був відмінений При застосуванні способу лікування хворих на омепразол, кларитроміцин і лікування продовжухронічний туберкульоз легень, в якому 5 протитували 5 препаратами - етамбутолом + піразинамід беркульозних препаратів застосовують щоденно + ципрофлоксацин + канаміцин + етіонамід. Через протягом 6 місяців, а далі призначають 4 препара4 місяці лікування клінічні прояви хвороби не вити ще 6 місяців отриманий позитивний ефект (призначались, інфільтративні явища у легенях розспинення бактеріовиділення) у 33,3% хворих, тоді мокталися на 90%, бактеріовиділення було відсутяк при антибактеріальній терапії, котра додатково нім, каверни зменшились у розмірах на 80%. включає одночасне застосування кларитроміцину і Через 6 місяців лікування клінічні прояви захворюомепразолу у середніх добових дозах за один вання були відсутні, запальні явища у легенях роприйом протягом перших 2 місяців, а після 6 місязсмокталися на 100%, обидві каверни перестали ців відміняють 2 протитуберкульозних препарати, визначатися. Був відмінений канаміцин і етіонамід, позитивний ефект досягнуто у 77,7% хворих, що лікування продовжували 3 препаратами - етамбувірогідно вище, р