5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-ілгідразони ацетатної кислоти, що проявляють антиексудативну дію

Реферат: 5,7-Диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-ілгідразони ацетатної кислоти, що проявляють антиексудативну дію. UA 76716 U (12) UA 76716 U UA 76716 U 5 10 15 Корисна модель належить до нових хімічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних речовин, а саме 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3ілгідразонів ацетатної кислоти, що проявляють антиексудативну дію і можуть бути використані в клінічній медицині як нестероїдні протизапальні лікарські засоби. В медичній практиці застосовуються нестероїдні протизапальні лікарські засоби, похідні різних класів хімічних речовин, наприклад бутадіон, ібупрофен, вольтарен, аспірин, індометацин та ін [1]. Зокрема, вольтарен як лікарський засіб за силою протизапальної і анальгетичної дії переважає аспірин, бутадіон та ібупрофен. За ефективністю при ревматизмі та хворобі Бехтерева він не поступається преднізолону та індометацину. Проте вольтарен викликає побічні ефекти: болі в епігастральній області, блювоту, діарею, алергічні реакції. При довготривалому застосуванні характерна ульцерогенна дія і зміни в картині крові. Засіб має протипоказання при виразці дванадцятипалої кишки і в перші 3 місяці вагітності. В молекулі об'єкта, що заявляється, міститься тіазолідиновий гетероцикл, тому близьким за складом і будовою до заявлених сполук є похідне тіазолу - лікарський нестероїдний протизапальний засіб - хлотазол [1] формули: HO N Cl N H S 20 25 30 Cl Cl . Однак цей лікарський засіб має ряд недоліків, зокрема, при його застосуванні спостерігаються шкірно-алергічні реакції, які проходять при відміні хлотазолу. Ще одним недоліком цього препарату є помірна протизапальна, анальгетична і антипіретична активність, що зумовлює обмежене застосування хлотазолу в клініці запальних станів. Похідні тіазолідону анельовані з піридиновим циклом, зокрема тіазоло[4,5-b]піридини, є об'єктом підвищеної зацікавленості дослідників, оскільки зазначені сполуки виявляють різні види біологічної активності. Вони є ізостерами та азоаналогами біологічно важливих сполук типу пурину, тому представляють інтерес для пошуку серед його похідних речовин з фармакологічною активністю і можуть бути використані як нестероїдні протизапальні засоби. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових нестероїдних протизапальних засобів, що мають покращені властивості та не викликають побічних явищ. Поставлена задача вирішується синтезом 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5b]піридин-3-ілгідразонів ацетатної кислоти загальної формули: O N N N Ar O S N N H , де Аr=4-NО2-С6H4 (1), 4-F-C6H4 (2), 2-ОН-5-Сl-С6Н3 (3), 4-Сl-С6Н4 (4), 3-OEt-4-OH-C6H3 (5), 2-Сl 35 F O F F N O O O (7), С6Н4 (6), O (8), Cl O N Cl (9), Cl Cl (10), 1 (11), Cl UA 76716 U 5 10 15 20 25 що проявляють антиексудативну дію. Заявлені сполуки - оранжеві та червоні кристалічні порошки, розчинні у спиртах та ацетатній кислоті, нерозчинні у воді. Для підтвердження складу і структури синтезованих сполук були використані відомі фізикохімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованих сполук заявленим. Заявлені 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-ілгідразони ацетатної кислоти одержують з високим виходом взаємодією гідразиду-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазотіазоло [4,5-b] піридин-3-ілу)-ацетатної кислоти з відповідними ароматичними та гетеороциклічними альдегідами в середовищі 96 %-ого етанолу. Антиексудативна активність заявлених сполук (1-11) вивчалась на карагеніновій моделі запального набряку лапи білого щура за загальновідомою методикою [2]. Експеримент проводили на нелінійних білих щурах обох статей масою 180-220 г. Запальний набряк викликали ін'єкцією в асептичних умовах 0,1 мл 2 % розчину карагеніну під апоневроз підошви задньої кінцівки щура. Наявність запальної реакції встановлювали по зміні об'єму кінцівки онкометричним методом до початку досліду та через 4 год. після введення флогогенного агенту. За 0,5 год. до ін'єкції розчину карагеніну тваринам внутрішньочеревно вводили досліджувані речовини в дозі 100 мг/кг маси тварини. Для порівняння в аналогічних умовах вивчали антиексудативний ефект відомих лікарських засобів в середньотерапевтичних дозах: вольтарен - 8 мг/кг, бутадіон - 50 мг/кг, ібупрофен - 50 мг/кг. Гостру токсичність заявлених сполук вивчали за загальноприйнятою методикою [2] при однократному парентеральному введенні суспензії речовин білим мишам обох статей масою 18-22 г. Речовини вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500 мг/кг ваги тварини. За тваринами спостерігали протягом 14 днів. Як контроль використовували групу тварин, яким вводили дистильовану воду. У результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD50 дозволяє віднести сполуки, що заявляються, до V класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вони відповідають вимогам до лікарських засобів. Одержані експериментальні результати представлені в таблиці. 30 Таблиця Фармакологічна активність синтезованих сполук та еталонних препаратів Сполука або еталонний лікарський засіб Вольтарен Бутадіон Ібупрофен Сполука 1 Сполука 2 Сполука 3 Сполука 4 Сполука 5 Сполука 6 Сполука 7 Сполука 8 Сполука 9 Сполука 10 Сполука 11 35 40 Доза мг/кг LD50 мг/кг 8 50 50 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 220 505 380 500 330 510 410 430 450 280 250 Показник пригнічення запальної реакції, % 52 45 40 42 42 45 55 41 50 47 45 53 67 71 Таким чином, сполуки, що заявляються, проявляють стійку антиексудативну дію, яка переважає в експерименті відомі нестероїдні протизапальні лікарські засоби при низькому токсикометричному профілі. Для розуміння запропонованої корисної моделі нижче наведено приклад одержання 5,7диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-ілгідразонів ацетатної кислоти. Синтез 5,7-димети л-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло [4,5-b]піридин-3-ілгідразонів ацетатної кислоти. 0,005 моль 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тізоло[4,5-b]піридин-3-ілгідразиду ацетатної кислоти розчиняють в 30 мл етанолу. При перемішуванні до отриманого розчину вносять киплячий розчин, приготований з 0,005 моль альдегіду та 20 мл етанолу. Спостерігається 2 UA 76716 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 випадання оранжевого осаду. Суміш нагрівають протягом 1 год. Осад, що випав, відфільтровують, промивають водою і висушують спочатку на повітрі, а потім при 100-110 °C. Перекристалізовують з етанолу. Одержані речовини - оранжеві та червоні кристалічні порошки, розчинні у спиртах та ацетатній кислоті, нерозчинні у воді. 4-Нітро-бензиліден-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-Ь]піридин-3-іл)-гідразид ацетатної кислоти (1). Вихід 95 %. Т.топл. 252 °C. Знайдено, %: N 20,20; S 6,46. C23H19N7O4S. 1 Обчислено, %: N 20,03; S 6,55. Спектр Н ЯМР 5, м.ч.: 2,55 (с, 3Н, СН3), 2,63 (с, ЗН, СН3), 5,25 (с, 2Н, СН2), 7,61 (д, ЗН, Аг), 7,88 (д, 2Н, Ph), 8,00 (д, 2Н, Ph), 8,20 (с, 1Н, СН), 8,27 (д, 2Н, Аг), 11,93 (c, 1H, NH). 4-Фтор-бензиліден-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b] піридин-3-іл)-гідразид ацетатної кислоти (2). Вихід 90 %. Т.топл. 280 °C. Знайдено, %: N 18,25; S 6,96. C23H19FN6O4S. 1 Обчислено, %: N 18,17; S 6,93. Спектр Н ЯМР , м.ч.: 2,55 (с, 3Н, СН3), 2,64 (с, 3Н, СН3), 5,19 (с, 2Н, СН2), 7,29 (т, 2Н, Аr), 7,63 (д, 3Н, Ph), 7,82 (т, 2Н, Аr), 7,90 (д, 2Н, Ph), 8,09 (с, 1Н, СН), 11,73 (с, 1H, NH). 5-Хлоро-2-гідрокси-бензиліден- (5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b] піридин-3-іл)гідразид ацетатної кислоти (3). Вихід 95 %. Т.топл. 274 °C. Знайдено, %: N 16,75; S 6,56. 1 C23H19ClN6O3S. Обчислено, %: N 16,98; S 6,48. Спектр Н ЯМР , м.ч.: 2,51 (с, 3Н, СН3), 2,64 (с, 3Н, СН3), 5,19 (с, 2Н, СН2), 6,94 (д, 1Н, Аг), 7,30 (т, 1Н, Аr), 7,63 (д, 3Н, Ph), 7,79 (с, 1H, Аr), 7,90 (д, 2Н, Ph), 8,33 (с, 1Н, СН), 11,80 (с, 1Н, NH). 4-Хлор-бензиліден-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)-гідразид ацетатної кислоти (4). Вихід 77 %. Т.топл. 280 °C. Знайдено, %: N 17,70; S 6,51. C23H19ClN6O2S. 1 Обчислено, %: N 17,55; S 6,69. Спектр Н ЯМР , м.ч.: 2,55 (с, 3Н, СН3), 2,64 (с, 3Н, СН3), 5,19 (с, 2Н, СН2), 7,52 (д, 2Н, Аr), 7,62 (д, 3Н, Ph), 7,79 (д, 2Н, Аг), 7,90 (д, 2Н, Ph), 8,01 (с, 1H, СН), 11,86 (с, 1H, NH). 3-Етокси-4-гідрокси-бензиліден-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)гідразид ацетатної кислоти (5). Вихід 82 %. Т.топл. 253 °C. Знайдено, %: N 16,52; S 6,20. 1 C25H24N6O4S. Обчислено, %: N 16,66; S 6,35. Спектр Н ЯМР , м.ч.: 1,36 (с, 1H, OCH2CH3_), 2,51 (с, 3Н, СН3), 2,64 (с, 3Н, СН3), 4,09 (с, 2Н, ОСН2СH3). 5,17 (с, 2Н, СН2), 6,85 (д, 1Н, Аr), 7,10 (с, 1H, Аr), 7,34 (с, 1Н, Аr), 7,62 (д, 3Н, Ph), 7,92 (д, 2Н, Ph), 7,94 (с, 1Н, СН), 9,45 (с, 1H, ОН), 11,66 (с, 1Н, NH). 2-Хлор-бензиліден-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b] піридин-3-іл)-гідразид ацетатної кислоти (6). Вихід 85 %. Т.топл. 270 °C. Знайдено, %: N 17,70; S 6,51. С23Н19С1N6О2S. 1 Обчислено, %: N 17,55; S 6,69. Спектр H ЯМР , м.ч.,: 2,55 (с, 3Н, СН3), 2,64 (с, 3Н, СН3), 5,21 (с, 2Н, СН2), 7,40-7,49 (м, 2Н, Аr), 7,54 (д, 1H, Аr), 7,62 (д, 3Н, Ph), 7,90 (д, 2Н, Ph), 8,01 (д, 1Н, СН), 8,46 (с, 1H, Аr), 11,97 (с, 1Н, NH). 5-(4-Нітро-феніл)-фуран-2-іл-метилен-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин3-іл)-гідразид ацетатної кислоти (7). Вихід 82 %. Т.топл. 255 °C. Знайдено, %: N 17,70; S 5,69. 1 C27H21N7O5S. Обчислено, %: N 17,65; S 5,77. Спектр Н ЯМР , м.ч.: 2,55 (с, 3Н, СН3), 2,64 (с, 3Н, СН3), 5,20 (с, 2Н, СН2), 7,14 (с, 1H, Аr), 7,43 (с, 1H, Аr), 7,62 (д, 3Н, Ph), 7,88 (д, 2Н, Ph), 8,02 (д, 1Н, СН), 8,04 (д, 2Н, Аr) 8,28 (с, 2Н, Аr), 11,83 (с, 1Н, NH). 3-Фуран-2-іл-алілден-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b] піридин-3-іл)-гідразид ацетатної кислоти (8). Вихід 77 %. Т.топл. 265 °C. Знайдено, %: N 17,70; S 5,69. C27H21N7O5S. 1 Обчислено, %: N 17,65; S 5,77. Спектр H ЯМР , м.ч: 2,55 (с, 3Н, СН3), 2,63 (с, 3Н, СН3), 5,04 (с, 2Н, СН2), 6,60-6,74 (м, 2Н, Аr), 6,95-7,01 (м, 1Н, Аr), 7,62 (д, 3Н, Ph), 7,78 (с, 1H, СН), 7,84 (д, 1H, СН), 7,90 (д, 2Н, Ph), 11,76 (с, 1H, NH). 5-(2-Хлор-5-трифлуорметил-4-феніл)-фуран-2-іл-метилен-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазотіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)-гідразид ацетатної кислоти (9). Вихід 75 %. Т.топл. 283 °C. Знайдено, 1 %: N 13,79; S 5,31. C28H20ClF3N6O3S. Обчислено, %: N 13,71; S 5,23. Спектр Н ЯМР , м.ч.: 2,55 (с, 3Н, СН3), 2,63 (с, 3Н, СН3), 5,16 (с, 2Н, СН2), 7,15 (с, 1Н, Аr), 7,41 (с, 1H, Аr), 7,62 (д, 3Н, Ph), 7,73 (с, 1H, Аr), 7,84 (д, 1Н, Аr), 7,89 (д, 2Н, Ph), 8,06 (с, 1H, СН), 8,17 (с, 1Н, Аr), 11,74 (с, 1Н, NH). 5-(2,3-Дихлоро-феніл)-фуран-2-іл-метилен-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5b]піридин-3-іл)-гідразид ацетатної кислоти (10). Вихід 80 %. Т.топл. 276 °C. Знайдено, %: N 13,99; S 5,51. C27H20Cl2N6O3S. 1 Обчислено, %: N 14,50; S 5,53. Спектр Н ЯМР , м.ч.: 2,55 (с, 3Н, СН3), 2,64 (с, 3Н, СН3), 5,17 (с, 2Н, СН2), 7,07-7,15 (м, 2Н, Аr), 7,36 (д, 1Н, Аr), 7,50 (д, 2Н, Аr), 7,62 (д, 3Н, Ph), 7,90 (д, 2Н, Ph), 8,02 (с, 1Н, СН), 11,85 (с, 1Н, NH). 1-(2,5-Дихлоро-феніл)-2,5-диметил-1Н-пірол-3-іл-метилен-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазотіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)-гідразид ацетатної кислоти (11). Вихід 79 %. Т.топл. 255 °C. 1 Знайдено, %: N 16,79; S 5,22. C29H25CI2N7O2S. Обчислено, %: N 16,16; S 5,29. Спектр H ЯМР , 3 UA 76716 U 5 м.ч.: 1,92 (с, ЗН, АrСНА 2,04 (с, 3Н, АrСНА 2,55 (с, 3Н, СН3), 2,64 (с, 3Н, СН3), 5,08 (с, 2Н, СН2), 6,30 (с, 1Н, Аr), 7,62 (д, 3Н, Ph), 7,68 (д, 1H, Аr), 7,73 (с, 1Н, Аr), 7,78 (д, 1Н, Аr), 7,90 (д, 2Н, Ph), 8,04 (с, 1Н, СН), 11,32 (с, 1H, NH). Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. T.I - Изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1998.-560 с. 2. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів /Методичні рекомендації. - Київ: Авіцена, 2001.-527 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 5,7-Диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-ілгідразони ацетатної кислоти загальної формули: O N N 15 N S N N H Ar O , Аr=4-NО2-С6H4 (1), 4-F-C6H4 (2), 2-ОН-5-Сl-С6Н3 (3), 4-Сl-С6Н4 (4), 3-OEt-4-OH-C6H3 (5), 2-Сl-С6Н4 (6), F F O F N O O O (7), O (8), Cl Cl O N Cl 20 Cl (10), Cl (11), що проявляють антиексудативну дію. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4 (9),