N-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-дигідро-1н-піразол-4-іл)-4-(5-ариліден-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)алканаміди, що проявляють антиексудативну дію

N-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-Дигідро-1Нпіразол-4-іл)-4-(5-ариліден-4-оксо-2тіоксотіазолідин-3-іл)алканаміди загальної формули 3 28396 хлотазолу. Ще одним недоліком цього препарату є помірна протизапальна, анальгетична і антипіретична активність, що зумовлює обмежене застосування хлотазолу в клініці запальних станів [1]. З іншого боку, піразолонова складова заявленого об'єкту ріднить його за будовою молекули з іншим нестероїдним протизапальним засобом - бутадіоном, який виявляє анальгезуючу, жарознижувальну і протизапальну дію, а за останньою значно переважає антипірин, а також сильніший від аспірину. Але при лікуванні бутадіоном часто виникають побічні дії: нудота, блювота, ульцерогенна дія, діарея, алергічні реакції, лейкопенія, анемія та інші гематологічні зміни, геморагія, неврити та ін. Бутадіон також протипоказаний при виразковій хворобі шлунку, дванадцятипалої кишки та хворобах кровотворних органів, при порушеннях функції печінки та нирок, серцевого ритму. В основу корисної моделі поставлене завдання створення нових нестероїдних протизапальних засобів, що мають покращені властивості та не викликають побічних явищ. Поставлене завдання вирішується синтезом N-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-дигідро-1Нпіразол-4-іл)-4-(5-ариліден-4-оксо-2тіоксотіазолідин-3-іл)алканамідів загальної формули: CH 3 N N S N n O S CH 3 N O 4 запального набряку лапи білого щура за загальнопринятою методикою [3]. Експеримент проводили на нелінійних білих щура х обох статей вагою 180-220г. Запальний набряк викликали ін'єкцією в асептичних умовах 0,1мл 2% розчину формаліну під апоневроз підошви задньої кінцівки щура. Наявність запальної реакції встановлювали по зміні об'єму кінцівки онкометричним методом до початку досліду та через 4год. після введення флогогенного агенту. За 0,5год. до ін'єкції розчину формаліну тваринам внутрішньочеревно вводили досліджувані речовини в дозі 100мг/кг ваги. Для порівняння в аналогічних умовах вивчали антиексудативний ефект відомих лікарських засобів в середньотерапевтичних дозах: вольтарен - 8мг/кг, бутадіон - 50мг/кг, аспірин 100мг/кг, ібупрофен - 50мг/кг. Гостру токсичність заявлених сполук вивчали за загальноприйнятою методикою [3] при однократному парентеральному введенні суспензії речовин білим мишам обох статей масою 18-22г. Речовини вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500мг/кг ваги тварини. За тваринами спостерігали протягом 14 днів. Як контроль використовували груп у тварин, яким вводили дистильовану воду. В результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD50 дозволяє віднести сполуки, що заявляються, до V класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вони відповідають вимогам до лікарських засобів. Одержані експериментальні результати представлені в таблиці. R , де R=Н,ОСН3;n=1,3. Синтезовані сполуки є жовтими кристалічними порошками, розчинними при нагріванні у спиртах, ацетатній кислоті та ДМСО, нерозчинними в воді. Для доказу складу і структури синтезованих сполук були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованих сполук заявленим. Заявлені N-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3дигідро-1Н-піразол-4-іл)-4-(5-ариліден-4-оксо-2тіоксотіазолідин-3-іл)алканаміди одержують з високими виходами взаємодією хлорангідридів 5ариліден-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-ілалканових кислот з 4-аміно-2-феніл-1,5-диметил-2,3-дигідро1H-піразол-3-оном в середовищі безводного діоксану. Для одержання необхідних хлорангідридів 5-ариліден-4-оксо-2тіоксотіазолідин-3-ілалканових кислот спочатку на основі аліфатичних амінокислот синтезують 4оксо-2-тіоксотіазолідин-3-ілалканові кислоти, які взаємодією з ароматичними альдегідами (середовище - ацетатна кислота, каталізатор ацетат натрію) перетворюються в 5арилідензаміщені відповідних кислот і далі при дії тіонілхлориду - в хлорангідриди [2]. Антиексудативна активність синтезованих сполук вивчалась на формаліновій моделі Фармакологічна активність синтезованих: сполук та Сполука або еталонний лікарський засіб Доза мг/кг LD50мг/ Вольтарен Аспірин Бутадіон Ібупрофен 8 100 50 50 100 1100 100 1050 H3C O N N N N O O S S CH 3 CH3 O N CH3 N S O S O N 5 28396 CH3 O N N S O S N O CH 3 100 H 3C O Таким чином, сполуки, що заявляються, проявляють стійку антиексудативну активність, яка переважає в експерименті відомі нестероїдні протизапальні лікарські засоби при низькому токсикометричному профілі. Для розуміння даної корисної моделі нижче наведено приклади одержання N-(1,5-диметил-3оксо-2-феніл-2,3-дигідро-1Н-піразол-4-іл)-4-(5ариліден-4-оксо-2-тіоксотіазол Ідин-3іл)алканамідів та вихідни х речовин для їх синтезу. Приклад 1 Синтез 4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3ілетанової кислоти. 50Ммоль аміноацетатної кислоти, 55ммоль вуглецю дисульфіду, 100ммоль калію гідроксиду в 15мл води перемішують на магнітній мішалці під зворотнім холодильником до утворення розчину, додають крапельно при перемішуванні розчин 55ммоль монохлорацетатної кислоти, нейтралізованої 55ммоль натрію гідрокарбонату в 25мл води і залишають при температурі ~20°С на 2 доби. До утвореного розчину дрдають 20мл 6н. хлоридної кислоти і поміщають на водний огрівник, Поступово нагріваючи його до кипіння і витримуючи в цьому режимі =1гoд. Продукт реакції одержують у вигляді осаду після повного охолодженая суміші і двічі перекристалізовують (з розбавленої ацетатної кислоти і спирту). Ви хід 77%. Жовті кристали з Т×топл.=145-147°С Знайдено, %: N 7,30; S 33,50. C 5H5NO3S 2. Вирахувано, %: N 7,50; S 33,40. Приклад 2. Синтез 4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3ілбутанової кислоти. Синтез проводять аналогічно до прикладу 1, використовуючи 4-амінобутанову кислоту. Ви хід 84%. Жовті кристали з Т×топл.=117-119°С. Знайдено, %: N 6,40; S 29,20. C 7H9NO3S 2. Вирахувано, %: N 6,20; S 29,00. Приклад 3. Синтез 5-(фенілметиліден)-4-оксо2-тіоксотіазолідин-3-ілетанової кислоти. У круглодонну колбу із зворотнім холодильником помішують 50ммоль 4-оксо-2тіоксотіазолідин-3-ілетанової кислоти, 60ммоль бензальдегіду, 50ммоль безводного ацетату натрію і 50мл ацетатної кислоти. Реакційну суміш кип'ятять протягом 3-х годин і охолоджують. Продукт реакції відфільтровують, промивають ацетатною кислотою, водою, висушують і перекристалізовують з ацетатної кислоти. Вихід 88%. Жовтий кристалічний порошок з Т×топл.=240242°С. Знайдено, %: N 5,00; S 22,90. C 12H9NO 3S2. Вирахувано, %: N 4,80; S 22,80. Приклад 4. Синтез 5-(фенілметиліден)-4-оксо2-тіоксотіазолідин-3-ілбутанової кислоти. Синтез проводять аналогічно до прикладу 3, використовуючи 4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3 6 ілбутанову кислоту. Вихід 93%. Жовтий кристалічний порошок з Т×топл. = 199-200°С. Знайдено, %: N 4,60; S 20,90. C 14H13NO3S2 . 1020 69 Вирахувано, %: N 4,40; S 20,80. Приклад 5. Синтез 5-(4метоксифенілметиліден)-4-оксо-2-тіоксотіазолідин3-ілбутанової кислоти. Синтез проводять аналогічно до прикладу 3, використовуючи 4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3ілбутанову кислоту і 4-метоксибензальдегід. Вихід 95%. Жовтий кристалічний порошок з Т×топл.=173175°С. Знайдено, %: N4,20; S 19,00. C 15H15NO 4S2. Вирахувано, %: N 4,30; S 18,90. Приклад 6. Синтез хлорангідриду 5(фенілметиліден)-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3ілетанової кислоти. 50Ммоль 5-(фенілметиліден)-4-оксо-2тіоксотіазолідин-3-ілетанової кислоти кип'ятять в суміші 50мл ССl4 і 25мл SOCl2 до розчинення, охолоджують, додають 50мл гексану, осад відфільтровують і перекристалізовують з суміші ССl4-гексан (1:1). Вихід 91%. Жовтий кристалічний порошок з Т×топл.=136,5-138°С. Знайдено, %: N 4,70; S 21,50. C 12H8ClNO2S2 Вирахувано, %: N 4,90; S 21,70. Приклад 7. Синтез хлорангідриду 5(фенілметиліден)-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3ілбутанової кислоти. Синтез проводять аналогічно до прикладу 6, використовуючи 5-фенілметиліден-4-оксо-2тіоксотіазолідин-3-ілбутанову кислоту. Вихід 86%. Жовтий кристалічний порошок з Т×топл.=108-109°С. Знайдено, %: N 4,30; S 19,70. C 14H12ClNO2S2. Вирахувано, %: N 4,40; S 19,90. Приклад 8. Синтез хлорангідриду 5-(4метоксифенілметиліден)-4-оксо-2-тіоксотіазолідин3-ілбутанової кислоти. Синтез проводять аналогічно до прикладу 6, використовуючи 5-(4-метоксифенілметиліден)-4оксо-2-тіоксотіазолідин-3-ілбутанову кислоту. Вихід 86%. Жовтий кристалічний порошок з Т×топл.=108-109°С. Знайдено, %: N 3,90; S 18,00. C 15H14ClNO3S2. Вирахувано, %: N 4,00; S 18,20. Приклад 9. N-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3дигідро-Ш-піразол-4-іл)-4-(5-фенілметиліден-4оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)етанамід. Розчин 10ммоль хлорангідриду 5фенілметиліден-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3ілетанової кислоти в безводному діоксані додають до розчину 20ммоль 4-аміно-2-феніл-1,5-диметил2,3-Дигідро-1 Н-піразол-3-ону в безводному діоксані. Реакційну суміш ви тримують при температурі =100°С при періодичному перемішуванні протягом 10хв. Після охолодження та розбавлення водою продукт реакції відфільтровують, промивають послідовно водою, розбавленою хлоридною кислотою, водою, 2% розчином натрію гідрокарбонату, водою та перекристалізовують з бутанолу. Ви хід 96,5%. Жовтий кристалічний порошок з Т×топл.=248-250°С. Знайдено, %: N 12,00; S 13,80. C 23H20N4 O3S 2 Вирахувано, %: N 12,30; S 14,00. 7 28396 ЯМР 1Н, d, м.ч.: 2,09с (3Н, =С-СН 3), 3,04с (3Н, NCH3), 4.83с (2Н, СН2), 7,33-7,35м, 7,50т, 7,537,60с, 7,69д (10Н, 2*С6Н5), 7,90с (1Н, =СН). Приклад 10. N-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл2,3-Дигідро-1Н-піразол-4-іл)-4-(5-фенілметиліден4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)бутанамід. Синтез проводять аналогічно до прикладу 9, використовуючи хлорангідрид 5-фенілметиліден-4оксо-2-тіоксотіазолідин-3-ілбутанової кислоти. Вихід 93,6%. Жовтий кристалічний порошок з Т×топл. = 224-226°С. Знайдено, %: N 11,40; S 13,00. C25H24N4O3S2. Вирахувано, %: N 11,60; S 13,20. ЯМР 1Н, d, м.ч.: 1,94квінт., 2,35т, 4,10т (6Н, СН2СН2СН2), 2,11с (3Н,=С-СН2), 3,02с (3Н, NCH3), 7,30т, 7,34д, 7,46-7,59м, 7,65д (10Н, 2*С6Н5), 7,82с (1Н, =СН). Приклад 11. N-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл2,3-Дигідро-Ш-піразол-4-іл)-4-[5-(4метоксифенілметиліден)-4-оксо-2-тіоксотіазолідин3-іл]бутанамід. Синтез проводять аналогічно до прикладу 9, використовуючи хлорангідрид 5-(4метоксифенілметиліден)-4-оксо-2-тіоксотіазолідин3-ілбутанової кислоти. Вихід 94,2%. Жовтий кристалічний порошок з Т×топл.=198-200°С. Знайдено, %: N 10,7; S 12,30. C 26H26N4O4S 2. Вирахувано, %: N 10,50; S 12,00. ЯМР 1Н, d, м.ч.: 1,93квінт., 2,33т, 4,09т (6Н, СН2СН2СН2), 2,11с (3Н, =С-СН 3), 3,02с (3Н, NCH3), 7,13т, 7,63д, (2Н, 4-ОСН3-С6Н4, J = 8.8Гц), 7,30т, 7,33д, 7,49т (5Н, С6Н5), 7,79с (1Н, =СН). Джерела інформації: 1. Ма шковський М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. T.1 -Изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1998. - 560с. 2. Горішній В.Я. Синтез нових фізіологічно активних речовин на основі b-аланіну // Фармац. журнал. - 1990. - №5. - С.40-43. 3. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів. -Методичні рекомендації. Київ, 2001. - 527с. 8