Комбінація активних речовин, її застосування для лікування нікотинової залежності, спосіб лікування

1. Комбінація активних речовин, що складається із щонайменше одного інгібітора холінестерази та щонайменше одного антагоніста опіоїдного рецептора, яка відрізняється тим, що інгібітор холінестерази вибирають з групи, яка складається з галантаміну та дезоксипеганіну у формі їх вільної основи, їх солей та адитивних сполук, а також їх фармакологічно прийнятних похідних, а антагоніст системи опіоїдних рецепторів вибирають з групи, яка складається з налтрексону, а також його фармакологічно прийнятних солей, похідних та адитивних сполук, для медикаментозного лікування нікотинової залежності. 2. Комбінація активних речовин за п. 1, яка відрізняється тим, що антагоніст системи опіоїдних рецепторів вибирають з групи, яка складається з наступних: гідрохлориду налтрексону і гідроброміду налтрексону. 3. Комбінація активних речовин за п. 1, яка відрізняється тим, що вона представлена у лікарській формі, причому разова доза галантаміну, його фармакологічно прийнятних солей, адитивних сполук або похідних переважно становить 1-50мг, або разова доза дезоксипеганіну або його фармакологічно прийнятних солей, адитивних сполук або похідних переважно становить 10-500мг. 4. Комбінація активних речовин за п. 1, яка відрізняється тим, що вона представлена у лікарській формі, причому разова доза налтрексону, його фармакологічно прийнятних солей, адитивних 2 (19) 1 3 79752 4 фармакологічно прийнятних солей, адитивних сполук або похідних в лікарському препараті переважно становить від 1 до 200мг. 16. Спосіб медикаментозного лікування нікотинової залежності, який відрізняється тим, що призначають комбінацію активних речовин за одним з пп. 1-8. Даний винахід стосується комбінацій активних речовин та їх застосування для медикаментозного лікування нікотинової залежності, зокрема куріння. При цьому комбінація активних речовин складається із щонайменше одного модулятора холінергічної системи та щонайменше однієї речовини, яка модулює систему опіодних рецепторів. Крім того даний винахід стосується застосування згаданих вище комбінацій активних речовин для одержання лікарських препаратів, які сприяють лікуванню нікотинової залежності, зокрема куріння. Нікотин та інші алкалоїди тютюну, які потрапляють в організм внаслідок паління, рідше також при жуванні або вдиханні тютюнових виробів, проявляє на центральну нервову систему збуджувальну дію, яка передусім базується на стимулюванні холінергічної та допамінергічної провідних систем. Згідно із сучасним рівнем знань це пояснюється функціональним активуванням та посиленим вираженням пресинаптичних "нікотинових" рецепторів ацетилхоліну (nAChR), на які окрім природного агоніста ацетилхоліну однаковим чином впливає також нікотин та може спричиняти багаторазове виведення відповідних медіаторів (ацетилхоліну та допаміну). Так само інгібування ензиму моноамінооксидази (МАО) тютюновими виробами викликає підвищення рівня вмісту вн утрішньосинаптичного допаміну; запеклі курці проявляють зменшену на 20-40% активність МАО-А та МАО-Б [див., напр., Berlin und Anthenelli, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2001; 4(1): 33-42]. Ці обидва фактори холінергічної та допамінергічної систем значною мірою викликають бажані для курців "корисні" когнітивні ефекти та підвищують настрій [див. Volodymyret al., Nature 1997; том 390, 401404], хоча вони безпосередньо або опосередковано модулюють і інші провідні системи, які як медіатори використовують норадреналін, серотонін, гама-аміно-масляну кислоту (ГАМК) та пептиди, які діють як опіоіди, та у порівнянні з некурцями встановлюють нову змінену нейробіологічну рівновагу в організмі. Часте та тривале куріння, як відомо, призводить до виникнення великої кількості тяжких функціональних захворювань легенів та серцевосудинної системи, пов'язаних з підвищеним рівнем смертності, а також до збільшення можливості певних ракових захворювань. У державах з розвиненою системою охорони здоров'я згідно зі статистичними даними куріння є найчастішою причиною випадків передчасної смерті. У Німеччині нараховують 11.0000 випадків смертності, спричинених нікотиновою залежністю, на ліквідацію наслідків яких щорічно витрачають 80 мільярдів марок. Через вказані вище нейрофізіологічні зміни, викликані нікотином, була зроблена спроба обме жити куріння або запровадити лікування з метою позбавлення від куріння. Фактично успіх лікування нікотинової залежності становить 10-35% утримання від куріння, що загалом є менш ефективним порівняно з результатами лікування алкогольної залежності. Умовляння лікарів ефективне лише в 5% випадків. Фармакологічне заміщення нікотиновим пластиром успішне у 10-15% випадків, що покращується за допомогою додаткового утримування від куріння в найкращому випадку до 3035%. Хоча слід зауважити, що трансдермальне прийняття нікотину виключає потрапляння канцерогенів з диму, що в жодному разі безпосередньо не впливає на виникнення обумовлених нікотиновою залежністю ризиків серцево-судинної системи. Придатною для орального застосування замість нікотину активною речовиною, яка не містить нікотину, є бупропіон (Zyban®, GlaxoSmithKline), який діє на норадренергічному та допамінергівчному рівні та при проведенні клінічних досліджень протягом 1 року досягає 28% утримання (у порівнянні з 8% при застосування поацебо) та за іншими параметрами позбавлення від нікотинової залежності є не набагато ефективнішим, ніж трансдермальних нікотин. Тому існує потреба у лікуванні, яке б базувалося не на безпосередньому заміщенні нікотину та сприяло зменшенню вживання тютюну нешкідливим для здоров'я способом та із якомога меншою кількість побічних ефектів. Тому протягом років була зроблена велика кількість спроб фармакологічно покращити методи позбавлення від нікотинової залежності, причому поряд з холінергічними модуляторами особливу увагу приділяли опіоїдним антагоністам, оскільки механізми, що викликають потребу у нікотині, локалізовані в опіоїдній системі. Як альтернатива лікуванню нікотинової залежності за допомогою холінергічних модуляторів у [німецькій заявці DE 43 01 782] [еквівалент європейської заявки ЕР 0 680 326 або американської заявки US 5 643 905] запропоновано, наприклад, застосовувати галантамін, який має зменшува ти потяг до нікотину. Те саме стосується дезоксипеганіну, який заявлений з цією метою у [німецькій заявці DE 199 06 979 (еквівалент міжнародної заявки WO 00 48 445] та на основі своєї здатності одночасно інгібувати моноамінооксидазу має особливо високий терапевтичний потенціал. Крім того у [US 5 932 238] описана придатна для галантаміну трансдермальна терапевтична система. Галантамін застосовують також для лікування поліомієліту, хвороби Альцгеймера та різних захворювань нервової системи, а також для лікування глаукоми. 5 79752 Галантамін (4а,5,9,10,11,12-гексагідро-3метокси-11-метил-6-Н-бензофуро-(3а,3)2-еf)-(2)бензазепін-6-ол) є тетрациклічним алкалоїдом, який застрічається в деяких рослинах, зокрема у амарилісі. Його можна одержати з цих рослин відомими способами, наприклад, згідно з [DE 195 09 663 А1 або DE-PS 11 93 061] або синтетичним способом, наприклад, [Kametani та ін., Chem. Soc. С. 6, 1043-1047 (1971) або Shimizu та ін., Heterocycles 8, 277-282 (1977)]. На основі своїх фармакологічних властивостей галантамін відносять до групи інгібіторів холінестерази із зворотною дією. Одночасно галантамін стимулює також вироблення медіатора ацетилхоліна шляхом безпосереднього стимулювання пресинаптичних нікотинових рецепторів ацетилхоліну. Аналогічне відбувається також на пресинаптичних нервових закінченнях, де він сприяє виробленню допаміну. Ці властивості галантаміну згідно з розповсюдженими теоріями повинні зменшувати потяг до нікотину незалежно від когнітивного контролю. Це є теоретичним підґрунтям документів [DE-40 10 079 та US 5 932 238], які стосуються лікування алкогольної залежності або симптомів позбавлення від алкогольної залежності, та згадується також у [німецькій заявці DE 101 29 265.1], в якій описана комбінація галантаміну та інгібіторів нейрозбуджувальних процесів при зловживанні алкоголем. Описаний для галантаміна комбінований безпосередній холінергічний та опосередкований допамінергічний ефект досягають також за допомогою речовин, які одночасно інгібують ацетилхолінестеразу та моноаміноксидазу. Це, наприклад, відбувається у випадку дезоксипеганіну, який зокрема в літературі давніх часів називали також дезоксивазіцин. Крім того було запропоновано застосовувати дезоксипеганін для лікування нікотинової залежності шляхом зменшення потреби у нікотині або для замінювального лікування наркотичної залежності, або для лікування випадків повторного вживання наркотичних речовин протягом наркологічного лікування [WO 00 48 582], а також для медикаментозного лікування зловживання алкоголем та слабоумства Альцгеймера. Крім того дезоксипеганін може також використовуватись як інгібітор хінолінестерази як антидот або профілактика при отруєнні органічними естерами фосфорної кислоти, причому він антагонізує церебральний вплив холінергічних отруйних речовин. Дезоксипеганін (1,2,3,9-тетрагідропіроло[2,1b]хіназолін) є алкалоїдом формули C11H12N2, який зустрічається в рослинах сім'я парнолистних. Одержання дезоксипеганіну відбувається переважно шляхом ізолювання його із степової рути (Редапит harmala) або шляхом синтезу. Незважаючи на свій подвійний механізм дії, галантамін та дезоксипеганін придатні лише в незначній мірі ефективно придушувати потяг до нікотинових речовин. Причина цього полягає в тому, що згідно з тогочасним станом знань активована регулярним курінням ендогенна опіоїдна система значно впливає на потяг до тютюну. 6 Антагоністи опіоїдних рецепторів, деякі з яких вже давно застосовують у клінічному лікуванні зловживання алкоголем та оплатами, були запропоновані для лікування нікотинової залежності, наприклад, вузько використовувані активні речовини налтрексон, налоксон та налбуфін для орального застосування або у формі трансдермальних терапевтичних систем [US 6 004 970, US 4 573 995], а також налмефен [US 5 852 032]. Те саме стосується 5,9-диметилбензоморфан циклазоцин [US 5 965 567, Maisonneuve und Glick, NeuroReport 1999; 10: 693-696] та пентазоцин. Вони проявляють диференційований спектр дії (на цопіоїдні рецептори антагоністичну дію, а на копіоїдні рецептори агоністичну дію, а також модуляцію 8-рецепторів). Оскільки найбільш показовими є результати застосування налтрексону людиною, цю речовину почали також інтенсивно досліджувати у лікуванні нікотинової залежності. Одержані при цьому результати виявилися досить суперечними. Хоча окремі приклади та невеликі дослідження показують, що налтрексон за певних умов може зменшувати потяг до куріння та кількість викурених за день цигарок [Psychopharmacology 1998; 140(2): 185-190 sowie J. Clin. Psychiatry 1998; 59(1): 30-31 und Pharmacol. Biochem. Behav. 2000; 66(3): 563572], результати трьох рандомізованих клінічних досліджень приблизно 180 курців були негативними [Psychopharmacology 1995; 120(4): 418-425, Addiction 1999; 94(8): 1227-1237 und J. Addict. Dis. 1999; 18(1): 31-40]. Крім того було встановлено, що налтрексон у комбінації з нікотином для трансдермального застосування повинен придушува ти потяг до куріння [Psychopharmacology 1999; 142(2): 139-143], а також, що налтрексон нейтралізує дію нанесеного нікотинового пластира [Psychopharmacology 1999; 143(4): 339-346], що відповідає результатам попередніх досліджень на тваринах. Знання, одержані з електрофізіологічних експериментів in vitro, згідно з якими налтрексон порізному впливає на певні підтипи нікотинових рецепторів мозку, що відповідають за активність та вираження [Neuropharmacology 2000; 39(13), 27402755], можуть вважатися частковим поясненням останнього феномену, так само як і індивідуальні розбіжності при оральному прийнятті налтрексону та його концентрації в мозку. Тому зменшення споживання тютюну не відбувається ані при прийомі модуляторів нікотинових рецепторів, ані при прийомі використовуваних у лікуванні алкоголізму антагоністів опіоїдних рецепторів. Тому задача даного винаходу полягала в описі комбінації активних речовин для одержання лікарських пепаратів, які б зменшували потребу у нікотині краще, ніж описані вище методи та які б не мали побічних ефектів, які б в свою чергу через виникнення стресу збільшували потяг до куріння. Несподівано з'ясували, що задача, яка лежить в основі винаходу, може бути вирішена за допомогою комбінації речовин, які проявляють дію модуляторів холінергічної системи та речовин, що проявляють дію антагоністів опіоїдних рецепторів. Згідно з винаходом можуть бути застосовані такі модулятори холінергічної системи, які поряд з 7 79752 інгібіторним впливом на холінестеразу проявляють також вплив на допамінергічні нервові закінчення. Це, наприклад, може відбуватися за допомогою речовин, які як інгібітори холінестерази безпосередньо стимулюють рецептори ацетилхоліну на пресинаптичних нервових закінчень холінергічних та допамінергічних нервових закінченнях, або за допомогою речовин, які одночасно інгібують як ацетилхолінестеразу, так і моноаміноксидазу. Як модуляторам холінергічної системи, яка має описані вище властивості, перевагу надають галантаміну або дезоксипеганіну або їх фармакологічно прийнятним похідним. Само собою зрозумілим для фахівця є той факт, що галантамін або дезоксипеганін застосовують у формі їх вільних основ або у формі їх відомих солей або похідних. Так, наприклад, замість солей або адитивних сполук галантаміну застосовують також описані в науковій літературі та в описах до патентів похідні галантаміну, якщо вони є інгібіторами ензиму холінестерази або модуляторами рецепторів ацетилхоліну або якщо вони проявляють обидві фармакологічні активності. Сюди зокрема належать: - наведені в патентних заявках [WO-96 12 692 / ЕР 0 787 115 / US 6 043 359], а також [WO 97 40 049 / ЕР 0 897 387 та WO 0 32 199 (Waldheim Pharmazeutika GmbH або Sanochemia Pharmazeutika AG] сполуки, до яких зокрема належать: (-) -N-деметилгалантамін; (-) -(N-деметил) -N-алілгалантамін; (-) -(6-деметокси)-6-гідроксигалантамін (SPH1088); (+/-) Н-деметилгалантамін-Н-третбутилкарбоксамід (SPH-1221); (-) Н-деметилгалантамін-Н-третбутилкарбоксамід; - наведені в [патентних заявках ЕР 0 648 771 та ЕР 0 653 427 (Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc.], а також [Drugs Fut. 21(6), 621-635 (1996) та J. Pharmacol. Exp. Ther. 277(2), 728-738 (1996)] сполуки, до яких зокрема належать: (-) -6-О-деметилгалантамін; (-) (6-О-ацетил)-б-О-деметилгалантамін (Р11012); (-) -(6-О-деметил)-6-О-[(адамантан-1-іл)карбоніл]галантамін (Р11149); (-)-(6-О-деметил)-6-О-(триетилсиліл)галантамін; (-)-(6-О-деметил)-6-О-(триізопропілсиліл)галантамін; (-)-(6-О-деметил)-6-О-(триметилсиліл)галантамін; - наведені в [патентних заявках W0 97 03 987 / ЕР 0 839 149 / US 5 958 903 (Societe de Conseils de Recherches et D'Applications Scientifiques, S.C.R.A.S] сполуки, до яких зокрема належать: бромгідрат (6-О-деметил)-6-О-(8'фталімідооктил)галантамінію; бромгідрат (6-О-деметил)-6-О-(4'фталімідобутил)галантамінію; бромгідрат (6-О-деметил)-6-О-(10'фталімідодецил)галантамінію; бромгідрат (6-О-деметил)-6-О-(12'фталімідододецил)галантамінію; 8 - трифторацетат 10-N-деметил-10-N-(10'-фталімідобутил)галантамінію; - трифторацетат 10-N-деметил-10-N-(10'-фталімідогексил)галантамінію; - бромгідрат 10-N-деметил-10-N-(10'-фталімідооктил)галантамінію; - бромгідрат 10-М-деметил-10-М-(10'-фталімідододецил)галантамінію; - бромгідрат 10-N-деметил-10-N-(12'-фталімідододецил)галантамінію; - бромгідрат 10-N-деметил-10-N-(6'-пірологексил)галантамінію; Описані в [публікації Bioorg. Med. Chem. 6(10), 1835-1850 (1998)] (-) N,N'-деметил-N,N'-бісгалантамін похідні наведеної нижче формули, причому з'єднувальна група ("алкільний місток") між атомами азоту обох молекул галантаміну може містити 3-10 СН2-груп та одна з двох молекул галантаміну незалежно може нести на атомі азоту позитивний заряд (катіон галантамінію): - описані в [публікації J. Cerebral Blood Flow Metab. 79(Suppl. 1), S19 (1999), а також в Proteins 42, 182-191 (2001)] (-) N-деметил- ІЧ-(3піперидинопропіл)галантамін (SPH-1286), а також їх аналоги з "алкільними місточками", які мають до 10 СН2-груп: В літературних джерелах замість дезоксипеганіну слід розуміти також його похідні, якщо вони одночасно є інгібіторами ацетилхолінестерази та моноамінооксидази. Сюди відносять описаний в [Synthetic Communs. 25 (4), 569-572 (1995)] 7бромодезоксипеганін, а також описані в [Drug Des. Disc. 14, 1-14 (1996)] 7-гало-6-гідрокси-5метоксидезоксипеганіни загальної формули 7-бром-6-гідрокси-Б-метоксидезоксипеганін, 7-хлор-6-гідрокси-Б-метоксидезоксипеганін, 7-фтор-6-гідрокси-Б-метоксидезоксипеганін, 7-йод-6-гідрокси-Б-метоксидезоксипеганін. 9 79752 Крім того можуть застосовуватися також описані в [Ind. J. Chem. 24B, 789-790 (1985)] похідні дезоксипеганіну, а саме 1,2,3,9-тетрагідро-6,7метилендіоксипіроло[2,1-b]хіназолін та 2,3-дигідро6,7-диметоксипіроло[2,1 -b]хіназолін-9(1 Н)-он. Разова доза галантаміну або однієї з його фармакологічно прийнятних солей або похідних становить переважно від 1 до 50мг, в той час як разова доза дезоксипеганіну або однієї з його фармакологічно прийнятних солей або похідних становить переважно від 10 до 500мг. Згідно з винаходом галантамін або дезоксипеганін або одна з його фармакологічно прийнятних солей або похідних комбінують із щонайменше однією речовиною, яка проявляє антагоністичну дію на опіоїдні рецептори. Особливо переважно задача вирішується за допомогою комбінації представників певних антагоністів опіоїдних рецепторів та фармакологічно прийнятних сполук. Сюди передусім належать: 4,5-епокси-17-(циклопропілметил)-3,14дигідроксиморфінан-6-он 4,5-епокси-5а-17-(циклопропілметил)-6метиленморфінан-3,14-діол 4,5-епокси-3,14-дигідрокси-17(2-профеніл)морфінан-6он, а також налорфін та налбуфін. Очевидно, що ці речовини можуть бути застосовані у формі їх фармакологічно прийнятних солей та адитивних сполук. Таким чином налтрексон замість часто використовуваного гідрохлориду може бути застосований також як гідро бромід і т.д. Також очевидним є те, що замість наведених вище речовин можуть бути застосовані також їх похідні, що мають схожу фармакологічну ефективність, передусім всі схожі речовини, заявлені у WO 0 112 196 (Southern Research Institute), до яких зокрема належить така похідна налтрексона: 10 5'-(4-хлорфеніл)-17-(циклопропілметил)-6,7дідегідро-3,14-дигідрокси-4,5a-епоксипіридо [2',3':6,7]морфінан Разова доза налтрексону або однієї з його фармакологічно прийнятних солей або похідних становить переважно від 1 до 200мг. Можна також використовувати модулятор опіоїдного рецептора циклазоцин у його двох стереоізомерних формах ((+) та (-)), а також як рацемічну суміш, те саме стосується і пентазоцину. Разова доза циклазоцину або пентазоцину або однієї з його фармакологічно прийнятних солей або похідних становить переважно від 5 до 100мг. Лікарські форми, які згідно з винаходом застосовують для прийому комбінації модуляторів холінергічної системи та речовини, яка проявляє дію антагоністу опіоїдних рецепторів або модулятора опіоїдних рецепторів, можуть містити одну або кілька наведених нижче добавок: - антиоксиданти, синергісти, стабілізатори; - консерванти, - речовини, що покращують смак, - барвники, - розчинники, агенти розчинення, - поверхнево-активні речовини (емульгатори, солюбілізатори, агенти, що сприяють зв'язуванню, знепінювачі), - речовини, що впливають на в'язкість та консистенцію, гелеутворюючі речовини, - речовини, що прискорюють ресорбцію, - адсорбенти, регулятори вологості, змазки, - речовини, що впливають на розпад та розчинення, наповнювачі, пептизатори, - інгібітори вивільнення. Цей перелік є неповним, всі необхідні фізіологічно придатні речовини вже відомі фахівцю. Прийом комбінації модуляторів холінергічної системи та антагоністів або модуляторів опіоїдних рецепторів, може відбуватися орально або парентерально. Для орального прийому лікарські препарати можуть бути одержані у відомих препаративних формах, наприклад, у формі пігулок, драже або пастилок. Крім того використовують також рідкі або напіврідкі форми, причому активна речовина представлена у формі розчину або суспензії. Як розчинники або суспендуючі агенти можуть бути використані вода, водні середовища або фармакологічно прийнятні олії (рослинного походження або мінеральні масла). Лікарські препарати, які містять комбінацію модуляторів холінергічної системи та антагоністів або модулятора опіоїдних рецепторів, переважно представлені у формі медикаментів у вигляді депо, які здатні забезпечувати організм цією активною речовиною навіть через тривалий період часу. 11 79752 Крім того прийом комбінації модуляторів холінергічної системи та антагоністів або модулятора опіоїдних рецепторів згідно з винаходом може відбуватися також парентерально. Особливо переважно прийом комбінації модуляторів холінергічної системи та антагоністів або модулятора опіоїдних рецепторів може відбуватися трансдермально або через слизову оболонку, зокрема за допомогою клейких трансдермальних терапевтичних систем (пластирів з активною речовиною). Це дає можливість пацієнтам, що підлягають лікуванню, через шкіру одержувати активну речовину навіть через тривалий період часу. Інша перевага полягає в тому, що зловживання лікарськими препаратами при парентеральному застосуванні менш ймовірне, ніж при оральному. Завдяки попередньо визначеній площі виділення та попередньо встановленій кількості виділення активної речовини передозування пацієнтом може бути виключене. Крім того трансдермальна форма застосування завдяки іншим її властивостям є дуже вигідною, це, наприклад, сприяє уникненню ефекту першого проходження або особливому рівномірному регулюванню їх рівня в крові. Такі трансдермальні системи, що містять комбінацію модуляторів холінергічної системи та антагоністів або модулятора опіоїдних рецепторів, зазвичай мають самоклейку полімерну матрицю з активною речовиною, яка на зворотній стороні покрита непроникним для активної речовини шаром, а клейка сторона, яка виділяє активну речовину, перед нанесенням покрита розчинним захисним шаром. Одержання цих систем та Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 12 використовувані при цьому основні та допоміжні речовини загалом відомі фахівцю; стр уктура таких трансдермальних терапевтичних систем описана, наприклад, в німецьких патентних заявках [DE 33 15 272 та DE 38 43 239] або в американських патентах [US 4 769 028, 5 089 267, 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 та 4 031 894]. Комбінація модулятора холінергічної системи та антагоністів або модулятора опіоїдних рецепторів речовини згідно з винахадом може бути застосована при позбавленні від нікотинової залежності, щоб зменшити споживання тютюну, зокрема цигарок, а також жувального тютюну. Задача винаходу вирішується, наприклад, як описано нижче, не обмежуючи при цьому обсяг охорони винаходу. Приклад 1 Медикамент для орального або трансдермального прийому, разова доза якого містить від 1мг до 50мг галантаміну у формі однієї з його фармакологічно прийнятних солей, переважно у формі гідроброміду, або адитивних сполук та від 10 до 100мг налтрексону, переважно у формі гідрохлориду. Приклад 2 Медикамент для орального або трансдермального прийому, разова доза якого містить від 10мг до 500мг дезоксипеганіну у формі однієї з його фармакологічно прийнятних солей, переважно у формі гідрохлориду, або адитивних сполук та від 10 до 100мг налтрексону, переважно у формі гідрохлориду. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601