Естери етоногестрелу, їх застосування, контрацептив та комплект для гормонозамісної терапії

1. Етоногестрел ундеканоат або етоногестрел деканоат. 2. Контрацептив, що містить контрацептивно ефективну кількість етоногестрел ундеканоату та/або етоногестрел деканоату та/або етоногестрел додеканоату. 3. Контрацептив за п.2 для контрацепції чоловіків. C2 2 (19) 1 3 Greidanus, "Pharmakologie der Hormone", Georg Thieme Veriag, Stuttgart, 1986]. Прогестагени широко використовують для контрацепції жінок та у ГЗТ жінок. У контрацепції найбільш широко використовують комбіновані прогестаген-естрогенові перора-. льні контрацептиви. Застосування такої комбінації призводить до ряду наслідків: вони блокують овуляцію, заважають фазовому розвитку ендометрію, який зменшує шанс успішної імплантації, та викликають такий ступінь в'язкості цервікального слизу, що це заважає проникненню сперми. Більшість таблеток тільки з прогестагеном (ТТП) націлені тільки на останній названий вплив. ГЗТ жінок спрямована при поповненні ендогенного естрогену на лікування жалоб до та після менопаузи (приливів, сухості піхви), та для попередження симптомів довготермінового дефіциту естрогенів. Останнє охоплює остеопороз, коронарно-артеріальну хворобу, урогенітальне нетримання, і також, можливо, хворобу Альцгеймера та колоректаль-ний рак. Недолік довготермінового безальтернативного застосування естрогену пов'язаний з підвищенням проліферації ендотермію, яка, у свою чергу, підвищує ризик колоректального раку. З цієї причини прогестагени співзастосовують у довгостроковому режимі внаслідок їх здатності зменшувати профілеративну активність ендометріального епітелію та індукувати секреторну конверсію. Однак, застосування конкретних естерів етоногестрелу для контрацепції жінок, ГЗТ жінок та лікування/попередження гінекологічних розладів не запропоновано. Згідно з винаходом запропоновано нові естери етоногестрелу, наприклад, етоногес-трел деканоат, етоногестрел ундеканоат, та етоногестрел додеканоат, які мають, як було несподівано знайдено, кращий фармакокінетичний профіль, ніж інші естери етоногестрелу. Ці естери надають можливість застосування одноразової дози прогестогену з тривалим часом дії. Згідно з винаходом запропоновано нові естери прогестогену, наприклад, етоногестрел деканоат, етоногестрел ундеканоат, етоногестрел додеканоат та їх використання для контрацепції чоловіків та жінок і ГЗТ чоловіків та жінок. Крім того, розглянуто застосування цих естерів для лікування та попередження гінекологічних розладів жінок, ендометріозу, менорагії, менометрорагії, передменструального синдрому та дисменореї. Фігури Фіг.1 Хімічні структури етоногестрел гептаноату (етоногестрел енантату), етоногестрел нонаноату, етоногестрел деканоату, етоногестрел ундеканоату, етоногестрел додеканоа-ту, етоногестрел тридеканоату, та етоногестрел пентадеканоату. Фіг.2а Вплив однієї внутрішньом'язової (1М) ін'єкції етоногестрелу, етоногестрел гептаноату (етоногестрел енантату), етоногестрел нонаноату та етоногестрел ундеканоату на рівень етоногестрелу у 80126 4 плазмі інтактного самця кроля.(Значення та стандартна помилка для N=3.) Фіг.2b Вплив однієї внутрішньом'язової (1М) ін'єкції етоногестрел гептаноату (етоногестрел енантату), етоногестрел нонаноату, етоногестрел деканоату, етоногестрел ундеканоату, етоногестрел додеканоату, етоногестрел тридеканоату на рівень плазми етоногестрелу інтактного самця кроля. Значення та стандартна помилка для N=3. Згідно з винаходом запропоновано сполуки етоногестрел деканоат, етоногестрел ундеканоат, та етоногестрел додеканоат. Згідно з винаходом запропоновано контрацептив та/або комплект ГЗТ, що містить контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість етоногестрел деканоату та/або етоногестрел ундеканоату та/або етоногестрел додеканоату для контрацепції чоловіків та жінок та ГЗТ. Згідно з винаходом подалі запропоновано застосування контрацептивно та/або терапевтично ефективної кількості етоногестрел деканоату та/або етоногестрел ундеканоату та/або етоногестрел додеканоату для отримання медикаменту для контрацепції та/або . ГЗТ. У переважному втіленні медикамент призначено для контрацепції чоловіків та/або ГЗТ чоловіків. В іншому втіленні, медикамент призначено для контрацепції жінок та/або ГЗТ жінок. Згідно з винаходом подалі запропоновано спосіб контрацепції та/або ГЗТ, що полягає у застосуванні до суб'єкта контрацептивно та/або терапевтично ефективної кількості етоногестрел деканоату та/або етоногестрел ундеканоату та/або етоногестрел додеканоату. У переважному втіленні, суб'єктом є чоловік, в іншому втіленні, суб'єктом є жінка. Згідно з винаходом додатково запропоновано застосування терапевтично ефективної кількості етоногестрел деканоату, та/або етоногестрел ундеканоату, та/або етоногестрел додеканоату для отримання медикаменту для лікування та/або попередження гінекологічних розладів жінок, як-то ендометріозу, менорагії, менометрорагії, передменстру-ального синдрому та дисменореї. Згідно з винаходом подалі запропоновано спосіб лікування та/або попередження гінекологічних розладів жінок, як-то ендометріозу, менорагії, менометрорагії, передменст-руального синдрому та дисменореї, що полягає у застосуванні до жінки терапевтично ефективної кількості етоногестрел деканоату, та/або етоногестрел ундеканоату, та/або етоногестрел додеканоату. Сполуки згідно з винаходом можна застосовувати будь-яким придатним шляхом, доступним фахівцю. У разі перорального застосування запропоновано тверду дозовану одиницю, як-то таблетка або капсула. Сполуки винаходу можна формувати з фармацевтично прийнятним носієм, як-то описаним у стандартному посиланні [Gennaro et al, Remmington:. Science та Practice of Pharmacy, (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, особливо дивись Частину 5: Фармацевтичне виробництво]. Сполуки винаходу та фармацевтично прийн 5 ятний носій можуть бути спресовані у тверді дозовані одиниці, як-то пілюлі, таблетки, або перетворені у капсули або супозиторії. За допомогою фармацевтично придатних рідин сполуки можна також застосовувати як препарати для ін'єкцій у формі розчину, суспензії, емульсії, або спрею, наприклад, назального спрею. Для створення дозованих одиниць, наприклад, таблеток, запропоновано застосування звичайних адитивів, як-то наповнювачів, барвників, полімерних зв'язуючих, змащувачів, підсилювачів плинності), ковзних засобів та подібних. Взагалі, можна застосовувати будь-які фармацевтично прийнятні адитиви, які не взаємодіють з активними сполуками. Сполуки винаходу можна також уводити в імплантат, вагінальне кільце, пластир, гель та подібне. Придатні носії, із якими можна застосовувати композиції, містять лактозу, крохмаль, похідні целюлози та подібне, або їх суміші, використані у придатних кількостях. Доза та режим застосування сполук винаходу або їх фармацевтичної композиції залежатимуть від терапевтичного ефекту, який треба досягти, та змінюватимуться залежмо від способу застосування, віку та стану конкретного суб'єкта, до якого застосовують медикамент, та/або конкретного контрацептива або режиму ГЗТ. Типовими дозованими кількостями є 0.001-5мг на кг ваги тіла. Даний винахід подалі описано у наступному прикладі, що не обмежує рамки заявленого винаходу. Приклад - Кінетичні параметри естерів етоногестрелу С7. С9. СЮ. С11. С12 та С13 у кролів Одержані та випробувані на кролях такі естери етоногестрелу: Етоногестрел гептаноат Етоногестрел нонаноат Етоногестрел деканоат Етоногестрел ундеканоат Етоногестрел додеканоат Етоногестрел тридеканоат Одержано також етоногестрел пентадеканоат Фіг.1 показує хімічну структуру цих сполук. Як посилання також уведено етоногестрел. Отримання естерів етоногестрелу Загальну методологію отримання естерів із спиртів можна знайти, наприклад, у [Greene, T.W. et al, "Protective groups у organic synthesis", John Wiley & Sons, NY, 1999 (третє видання)]. Отримання естерів із третинних спиртів (подібних етоногестрелу) можна проводити кількома способами, наприклад,:1) третинний спирт, карбонова кислота, ангідрид трифлуороцтової кислоти, [DE 1013284 (1956)]; 2) третинний спирт, хлорангідрид, піридин, ]Watson, T.G. et al, Steroids 41, 255 (1983)]; 3) третинний спирт, хлорангідрид, [TIOEt, Shafiee, A. et al, Steroids 41, 349 (1983)], 4) третинний спирт, ангідрид карбонової кислоти, TsOH, бензол, [Johnson, A.L., Steroids, 20,263 (1972)]; та 5) третинний спирт, ангідрид карбонової кислоти, DMAP, СН2СІ 2, [Shafiee, A. et al, Steroids 41,349 (1983)]. Отримання (17а)-13-етил-11-метилен-І7-[[(1оксононіл)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел нонаноат) 80126 6 а) Розчин нонанової кислоти (1.95г) у сухому толуолі (8 мл) охолоджували до 0°С та обробляли ангідридом трифлуороцтової кислоти (2.6г). Після 30 хвилин перемішування додавали (17а)-13-етил17-гідрокси-11-метилен-18,19-динорпрегн-4-ен-20ін-3-он (етоногестрел, 2.0г) у сухому толуолі (15мл) та реакційну суміш перемішували 17 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивали водою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою, та розсолом. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці (толуол/етилацетат 95:5). Продукт (2.08г) розчиняли у етилацетаті (40мл), охолоджували до 0°С та перемішували з водним гідроксидом натрію (1 М. 13мл) 2 години. Суміш екстрагували етилацетатом; об'єднані органічні фази промивали льодяним водним гідроксидом натрію (1М), водою та розсолом, висушували та концентрували під зниженим тиском. Хроматографія на колонці дала (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1оксононіл)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-З-он (1.25 г). 1Н-ЯМР (CDCI 3): d 5.89 (m, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (ddd, 1H, J = 14.8,9.5 та 6.3 Гц), 2.73 (d, 1Н, J = 12.8 Гц), 2.69-2.19 (m), 2,63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.21 (m), 1.15 (m, 1H), 1.05 (t, 3H, J = 7.5 Гц), 0.88 (t, 3H, J = 7.1 Гц). Визначена маса [М+Н]+ 465.3358. Розрахована маса [М+Н]+ 465.3363. Способом, аналогічним описаному вище, одержані етоногестрел гептаноат, етоногест-рел деканоат, етоногестрел ундеканоат, етоногестрел додеканоат, етоногестрел тридекано-ат, та етоногестрел пентадеканоат: б) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1-оксогептил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел гептаноат). 1 Н-ЯМР (CDCI 3): d 5.89 (m, 1H), 5.08 (bs, ІН), 4.85 (bs, 1Н), 2.82 (ddd, 1Н, J = 14.8, 9.5 та 6.3 Гц), 2.73 (d, 1H, J = 12.6 Гц), 2.68-2.19 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.24 (m), 1.15 (m, 1H), 1.05 (t, 3H, J = 7.5 Гц), 0.89 (t, 3H, J = 7.1Гц). Визначена маса [М+Н]+ 437.3027. Розрахована маса [М+Н]+ 437.3050. в) (17a)-13-етил-11 -метилен-17-[[(1 оксодецил)окси]-18,19-д инорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел деканоат). 1Н-ЯМР (CDCI 3): d 5.89 (bs, 1H), 5.08 (bs, ІН), 4.84 (bs, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 2.73 (d, 1Н, J = 12.6 Гц), 2.67-2.18 (т), 2.63 (s, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.90-1.21 (т), 1.15 (т, 1Н), 1.06 (t, ЗН, J = 7.5 Гц), 0.88 (t, ЗН, J = 7.1 Гц). Визначена маса [М+Н]+ 479.3508. Розрахована маса [М+Н]+ 479.3519. г) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1-оксоундецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел ундеканоат). 1Н-ЯМР (CDCI 3): d 5.89 (m, 1H), 5.08 (bs, 1Н), 4.85 (bs, 1Н), 2.82 (ddd, 1Н, J = 14.8, 9.5 та 6.3 Гц), 2.73 (d, 1Н, J =12.6 Гц), 2.682.18 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.21 (m), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Гц), 0.88 (t, 3H, J = 7.1 . Гц). Визначена маса [М+Н]+ 493.3664. Розрахована маса [М+Н]+ 493.3676. д) (17a)-13-етил-11 -метилен-17-[[(1 -оксододецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-З-он (етоно 7 гестрел додеканоат). 1Н-ЯМР (CDCI 3): d 5.89 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1Н), 4.85 (bs, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 2.73 (d, 1Н, J = 12.6 Гц), 2.65-2.18 (т), 2.64 (s, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.90-1.20 (т), 1.15 (т, 1Н), 1.06 (t, ЗН, J = 7,5 Гц), 0.88 (t, ЗН, J = 7.1 Гц). Визначена маса [М+Н]+ 507.3829. Розрахована маса [М+Н]+ 507.3832. e) (17a)-13-етил-11 -метилен-17-[[(1 оксотридецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3он (етоногестрел тридеканоат). 1 Н-ЯМР (CDCI 3): d 5.89 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1Н), 4.85 (bs, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 2.73 (d, 1Н, J = 12.6 Гц), 2.65-2.18 (т), 2.64 (s, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.90-1.20 (т), 1.15 (т, 1Н), 1.06 (t, ЗН, J = 7.5 Гц), 0.89 (t, ЗН, J = 7.1 Гц). Визначена маса [М+Н]+ 521.4007. Розрахована маса [М+Н]+521.3989. ж) (17a)-13-етил-11 -метилен-17-[[(1 оксопентадецил)окси]-18,19-динорпрегн-4ен-20-ін-З-он (етоногестрел пентадеканоат). 1 Н-ЯМР (CDCI 3): d 5.89 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (d, 1H, J - 12.6 Гц), 2.652.19. (т), 2.63 (s, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.90-1.20 (т), 1.15 (т, 1Н), 1.06 (t, ЗН, J = 7.5 Гц), 0.89 (t, ЗН, J = 7.1 Гц). Визначена маса [М+Н]+ 549.4278. Розрахована маса [М+Н]+ 549.4302. Фармакокінетичні дослідження на кролях Для визначення фармакокінетичного профілю різних естерів етоногестрелу після парентерального застосування було вибрано модель внутрішньом'язового застосування замість підшкірного стосовно кастрованого кроля. Коротше, кролям уводили одноразово (доба 1) зазначені естери етоногестрелу при 20 мг/кг в арахісовій олії (концентрація - 40мг/мл). На добу 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 80126 8 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 та 133 кров збирали з артерії вуха у пробірки з ЕДТА. Плазму з ЕДТА одержували (1500г, 15 хвилин) та зберігали при -20°С. Кількість вихідної сполуки (етоногестрелу) у цих зразках визначали за допомогою РХ-МСМС. Нижня межа цього дослідження дорівнює 0.5нмол/л, у межах 0-250нмол/л одержана лінійна характеристика з коефіцієнтом кореляції 0,9998. Як показано на Фіг.2а, етоногестрел сам по собі дав дуже високі пікові рівні (200нмол/л), які спадають за 28 діб до рівнів етоногестрелу нижче 1нмол/л. Етоногестрел ге-птаноат також дав підвищення до високих вихідних пікових рівнів етоногестрелу (120нмол/л). Етоногестрел нонаноат дає нижчий піковий рівень та розтягнуту довжину рівня етоногестрелу у сироватці вище 1нмол/л. У порівняні з іншими двома естерами на Фіг. 2а, етоногестрел ундеканоат дав найбільш оптимальний баланс між вихідним піковим рівнем у сироватці (максимум 13нмол/л після семи діб) та тривалістю дії (більше ніж 92 днів вище 1нмол/л). Як показано у Фіг.2b, етоногестрел деканоат дає вихідний піковий рівень 24нмол/л після 5 діб там, де етоногестрел додеканоат дає вихідний піковий рівень 9нмол/л після 8 діб. З етоногестрел тридеканоатом вихідних рівнів етоногестрелу не спостерігали. На Фіг.2а та 2b можна бачити, що кращими естерами етоногестрелу є етоногестрел деканоат, етоногестрел ундеканоат, та етоногестрел додеканоат. 9 80126 10 11 Комп’ютерна верстка В. Клюкін 80126 Підписне 12 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601