Застосування кон’югованих естрогенів і ацетату медроксипрогестерону в гормонозамісній терапії

Даний винахід відноситься до способів і фармацевтичних композицій для забезпечення замісної терапії гормонами (далі в тексті як гормон-замісна терапія) для жінок, що знаходяться в стані до настання менопаузи, стані менопаузи або в стані, відповідному періоду після настання менопаузи, шляхом безперервного введення комбінації кон'югованих естрогенів і ацетату медроксипрогестерону. Менопаузу, як правило, визначають як останній природний менструальний період, і вона характеризується припиненням функції яєчників, що приводить до істотного зменшення циркулюючого естрогену в кровотоці. Менопауза звичайно встановлюється, ретроспективно, після 12 місяців аменореї. Це - не раптова подія, їй часто передує період часу, що супроводжується нерегулярними менструальними циклами аж до остаточного припинення менструації. Після припинення менструації, звичайно наступає швидке падіння концентрацій ендогенних естрогенів. Спостерігається зменшення сироваткових естрогенів від циркулюючих рівнів в межах від 40-250пг/мл для естрадіолу і 40-170пг/мл для естрону під час циклів овуляції до менше, ніж 15пг/мл для естрадіолу і 30пг/мл для естрону у жінок в стані постменопаузи. По мірі зниження рівнів цих естрогенів під час періоду, що передує менопаузі (перименопаузальний) і після менопаузи (постменопаузальний), можуть відбуватися різні фізіологічні зміни, включаючи атрофію вульви (зовнішні жіночі статеві органи) і піхви, що викликає сухість піхви, свербіж і диспареунію; і вазомоторну нестабільність, що виявляється у ви гляді приливів жару (далі "приливи"). Інші патологічні відхилення, зумовлені менопаузою, можуть включати депресію, безсоння і підвищену збудли вість. Тривалі фізіологічні впливи постменопаузальної втрати естрогенів можуть привести до розвитку серйозного захворювання і летального кінця внаслідок зростання факторів ризику виникнення серцевосудинного захворювання і остеопорозу. Менопаузальні зміни в рівнях ліпідів в крові, основний компонент патогенезу коронарної хвороби серця (КХС, CHD), можуть бути передвісниками підвищення ризику виникнення ішемічної хвороби серця, атеросклерозу і інших серцево-судинних захворювань. Швидке зменшення кісткової маси як кортикального шару кістки (хребет), так і трабекулярної кістки (тазостегновий суглоб) може виявитися відразу після менопаузи, із загальною втратою кісткової маси 1% до 5% на рік, що продовжується протягом від 10 до 15 років. Естроген-замісна терапія (ЕЗТ, ERT) надає благотворний вплив, що полягає в симптоматичному полегшенні "приливів" і ослабленні атрофії статевих органів і профілактиці постменопаузального остеопорозу. ЕЗТ визнана як корисне лікування для полегшення протікання вазомоторних симптомів. Не існує ніякої прийнятної альтернативи лікуванню естрогеном атрофованих змін у піхві; терапія естрогеном сприяє зростанню слизової оболонки піхви і зменшує сухість піхви. Тривала ЕЗТ являє собою ключ для розв'язання проблеми профілактики розвитку остеопорозу, оскільки вона зменшує втрату кісткової маси, знижує (імовірність) руйнування хребетного стовпа і перелому кісток тазостегнового суглоба і запобігає втраті в рості. Крім того, ЕЗТ, як було показано, є ефективною для підвищення (рівнів) ліпопротеїн високої щільностіхолестерин (ЛВЩ-Х, HDL-C) і для зниження (рівнів) ліпопротеїн низької щільності-холестерин (ЛНЩ-Х, LDL-C), забезпечуючи тим самим можливий захист від КХС (CHD). Крім того, ЕЗТ може забезпечити антиоксидантний захист відносно вияву порушень або станів захворювань, опосередкованих вільними радикалами. Крім того, повідомлялося, що естрогени дають нейрозахист і інгібують нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера [дивись патент США 5554601], який включений як посилання). Нижченаведена таблиця містить перелік доступних в цей час препаратів естрогену. Естроген-замісні терапії, що є в розпорядженні США і/або Європи Родова назва Торгова марка Вміст активної речовини в препараті Оральні естрогени Кон'юговані кінські естрогени (природні) Премарин (Premarin) Кон'юговані естрогени (синтетичні) Етерифіковані естрогени (75-80% сульфату естрону 6-15% сульфату еквіліну, одержані з рослинних стеролів) Естропіпат (Піперазин естрон сульфат) Тонкоподрібнений естрадіол Ралоксифен (селективний модулятор рецептора естрогену) Ценестин (Cenestin) 0,3, 0,625, 0,9, 1,25, 2,5мг 0,625, 0,9мг Естратаб Estratab 0,3, 0,625, 1,25, 2,5мг Ogen Onho-Est Estrace 0,625, 1,25, 2,5мг 0,5, 1,0, 2,0мг 60мг Evista Estratest Етерифіковані естрогени і метилтестостерон Estratest HS Валерат естрадіолу Естрадіол Естрадіол ЕстрадіолПіперазин естерон сульфат Комбінація: Естрон Естрадіол Естріол Climaval Elleste Solo Estrofem Estrofem Forte Harmogen Hormonin 1,25мг етерифікованого естрогену і 2,5мг метил тестостерону 0,625мг етерифікованого естрогену і 1,25мг метил тестостерону 1мг, 2мг 1мг, 2мг 2мг 4мг 1,5мг 1,4мг 0,6мг 0,27мг Валерат естрадіолу Естрадіол Трансдермальні естрогени Progynova Zumenon Alora (двічі на тиждень) Climara (щотижнево) Estraderm (2x щотижнево) Fem Patch (щотижнево) Vi velle (двічі на тиждень) Dermestril Estraderm Evorel (Systen) Fematrix Menorest Progynova TS And TS Forte (Climara) Естрадіол Естрадіол Естрадіол Естрадіол Естрадіол Естрадіол Естрадіол Вагінальні естрогени Поєднані кінські естрогени Дієнстрол Естрадіол Естропіпат Тонкоподрібнений естрадіол 1мг, 2мг 1мг, 2мг 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075, 0,1мг естрадіолу, що вивільняється щоденно (варіанти доз для різних продуктів) 25, 50, 100мкг 25,50, 100мкг 25, 50,75,100мкг 40, 80мкг 25, 37,5, 50, 75мкг 50, 100мкг Крем Премарин для вагінального застосування Крем орто дієнстролу Estring Ogen крем для вагінального застосування Estrace крем для вагінального застосування 0,625мг/гд 0,1мг/гд 7,5мкг 1,5мг/г 1,0мг/г Щоб звести до мінімуму вияв побічних дій, зумовлених естрогеном, і максимізувати відношення користь/ризик, потрібно використати найменшу дозу, яка ефективна для полегшення симптомів і запобігання розвитку остеопорозу. Хоч ЕЗТ сприяє зниженню відносного ризику (OP, RR) для виникнення ішемічної хвороби серця (OP (RR), 0,50) і остеопорозу (ОР, 0,40), відносний ризик розвитку ендометріальної злоякісної пухлини (рак тіла матки) у жінок в постменопаузі може зростати. Є багато клінічних даних, що свідчать про те, що відносний ризик розвитку ендометріального рака (тіла матки) може бути зменшений введенням прогестину, або послідовно, або безперервно. Додання прогестину до терапії естрогеном запобігає проліферації ендометрію, індукованій естрогеном. Безперервна комбінована гормон-замісна терапія (ГЗТ, HRT), з відповідними дозами добових естрогену і прогестину, як було показано, є ефективною для ослаблення атрофії піхви і вазомоторних симптомів, профілактики постменопаузального остеопорозу, і зниження ризику розвитку рака тіла матки (поразки ендометрію) завдяки запобіганню гіперплазії ендометрію. Нижченаведена таблиця містить перелік деяких доступних в цей час оральних комбінованих препаратів для ГЗТ. Оральні комбіновані препарати для ГЗТ Торгова марка Acti velle Climagest Cyclo Progynova Elleste Duet Femoston Kliogest Improvera Nuvelle Premphase Prempro Trisequens і Trisequens Forte Ortho-Prefest Femhrt 1/5 Естроген /Прогестин Естрадіол Ацетат норетистерону (NETA) Валерат естрадіолу (Climaval) Норетистерон (NET) Валерат естрадіолу Левоноргестрел Естрадіол Ацетат Норетистерону Естрадіол Дидрогестерон Естрадіол Ацетат норетистерону Пиперазин естрон сульфат Ацетат Медроксипрогестерону (МП А) Валерат естрадіолу (Progyno va) Левоноргестрел Кон'юговані естрогени МП А Кон'юговані естрогени МП А Естрадіол Норетистерон Естрадіол Ногестимат Етинілестрадіол Ацетат норетиндрону Вміст активної речовини в препараті 1мг 0,5мг 1 або 2мг 1мг, дні 17-28 1 або 2мг, дні 1-21 250 або 500мкг, дні 2-21 1 або 2мг 1мг, дні 17-28 1 або 2мг 10 або 20мг 2мг 1мг 1,5мг 10мг, дні 17-28 2мг 75мкг, дні 17-28 0,625мг 5,0мг 0,625мг 2,5 або 5,0мг 2 або 4мг, дні 1-22 1мг, дні 23-28 1мг, дні 13-22 1,0мг, дні 1-6 0,09мг, дні 4-6 1,0мг 5мкг Оскільки можливо, що прогестини поліпшують благотворну дію естрогенів на ліпіди і можуть потенційно погіршувати толерантність до глюкози, бажано, і в цьому складається задача винаходу - знайти комбінований естроген-гестагенний препарат (продукт) ГЗТ з найменшою дозою, який, крім того, мінімізував би або усував гіперплазію ендометрію. Крім того, основним фактором, що впливає на рішення жінки почати і продовжувати приймати ГЗТ, є вагінальна (маточна) кровотеча, і багато які жінки віддали б перевагу безкровному результату. Відповідно до цього, іншою задачею винаходу є забезпечення найменшої ефективної дози, яка давала б прийнятну картину кровотечі. Раніше в схемах тривалої безперервної ГЗТ вже використовувалися прогестини при дозах NETA 0,5мг, NET 0,35мг, ацетату Медроксипрогестерону (МП А) 2,5мг, левоноргестрелу 0,25мг і дидрогестерону 5мг. Таким чином, даний винахід відноситься до фармацевтичного набору, що включає добові дозовані одиниці, що містять комбінацію кон'югованих естрогенів і добове дозування приблизно 1,5мг ацетату медроксипрогестерону, і, крім того, відноситься до застосування кон'югованих естрогенів і ацетату медроксипрогестерону для отримання вищезгаданих фармацевтичних наборів для лікування або інгібування менопаузальних і постменопаузальних розладів у жінки, що знаходиться в стані предменопаузи, стані менопаузи або в стані постменопаузи, при необхідності такого лікування. Фіг.1 представляє середнє число приливів на день у пацієнтів, що отримували комбінації ПРЕМАРИН плюс ΜΠ Α або плацебо. Фіг.2 показує середню важкість (серйозність протікання) приливів у пацієнтів, що отримували комбінації ПРЕМАРИН плюс МП А або плацебо. Фіг.3 представляє процент пацієнтів з аменореєю у пацієнтів, що отримували комбінації ПРЕМАРИН плюс МП А або плацебо. Задачею даного винаходу є придания значної корисності комерційно успішному готовому препарату ГЗТ, такому як PREMPRO (0,625мг кон'югованих кінських естрогенів, Фармакопея США (USP) плюс 2,5мг ΜΠ Α), знижуючи дозування МПА нижче за те, яке, як було раніше показане, є ефективним, і переважно також знижуючи дозування кон'югованих естрогенів. Даний винахід відноситься до способу лікування або інгібування менопаузальних або постменопаузальних розладів у жінки, що знаходиться в стані до настання менопаузи, стані менопаузи або в стані, відповідному періоду після настання менопаузи, при необхідності такого лікування, який включає введення вказаній жінці, тривало і безперервно протягом періоду лікування, комбінації кон'югованих естрогенів (природних або синтетичних) і добового дозування приблизно 1,5мг МП А. При лікуванні менопаузальних або постменопаузальних розладів переважне дозування у вигляді фармацевтичної композиції, яка включає комбінацію кон'югованих естрогенів і дозування МПА приблизно 1,5мг. Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичного набору, що містить добові дозовані одиниці кон'югованих естрогенів і МП А, для безперервного щоденного введення. Кон'юговані естрогени відносяться до естрогенних стероїдальних речовин, в яких одна або декілька функціональних груп (звичайно гідроксильних груп) на стероїді існує у вигляді кон'югата (звичайно сульфату або глюкуроніду). Кон'юговані естрогени можуть являти собою єдиний зв'язаний естроген або можуть складатися з суміші різних кон'югованих естрогенів. У літературі описані або вони є комерційно доступними ті численні кон'юговані естрогени, які підходять для включення в комбінації даного винаходу або як унітарний естроген, або вони можуть бути змішані разом з іншими синтетичними і/або природними естрогенами. Крім того, кон'юговані естрогени можуть містити інші стероїдальні або нестероїдальні сполуки, які можуть, або не можуть, вносити свій внесок в сумарний біологічний ефект. Такі сполуки включають, але ними не обмежуються, некон'юговані естрогени, андростани і прегнани. Переважними кон'югованими естрогенами для використання в даному винаході є ПРЕМАРИН (PREMARIN) (Кон'юговані кінські естрогени, Фармакопея США) і ЦЕНЕСТИН (CENESTIN) (синтетичні кон'юговані естрогени, А). ПРЕМАРИН (таблетки кон'югованих естрогенів, Фармакопея США) для орального застосування містить суміш естрогенів, отриманих виключно з природних джерел, що зустрічаються у вигляді натрієвих солей водорозчинних сульфатів естрогенів, змішаних з отриманням середньої композиції з матеріалу, що виділяється з сечі вагітних кобил. Це суміш натрієвого сульфату естрону і натрієвого сульфату еквіліну і, принаймні, 8 нижченаведених супутніх компонентів, також у вигляді натрій сульфатних кон'югатів: 17αдигідроеквілін, 17α-естрадіол, D8,9-дегідроестрон, 17β-дигідроеквілін, 17β-естрадіол, еквіленін, 17αдигідроеквіленін і 17β-дигідроеквіленін. Склад ПРЕМАРІНу в цей час аналізується, і інші компоненти знаходяться в процесі їх ідентифікування і охарактеризування. ПРЕМАРИН показаний для лікування, пов'язаних з менопаузою, вазомоторних симптомів, що протікають з помірною і серйозною важкістю; лікування атрофії вульви і піхви; і профілактики остеопорозу, а також інших показань, апробованих для готових препаратів естрогену. Таблетки ЦЕНЕСТИН (CENESTIN) (синтетично кон'юговані естрогени, А) для орального застосування містять суміш 9 синтетичних естрогенних речовин: натрій естрон сульфат, натрій 17α-дигідроеквілін сульфат, натрій 17α-естрадіол сульфат, натрій еквіленін сульфат, натрій 17α-дигідроеквіленін сульфат, натрій еквілін сульфат, натрій 17β-дигідроеквілін сульфат, натрій 17β-естрадіол сульфат, натрій 17α-дигідроеквіленін сульфат. ЦЕНЕСТИН показаний для лікування симптомів, що асоціюються з менопаузою, які виявляються з помірною аж до серйозної важкості. ПРЕМАРИН, ЦЕНЕСТИН і ацетат медроксипрогестерону, всі, доступні від комерційних джерел (WyethAyerst - ПРЕМАРИН і ацетат медроксипрогестерону; Duramed - ЦЕНЕСТИН). Дозування МПА складає близько 1,5мг на день. Переважно, щоб складаючою частиною кон'югованих естрогенів був ПРЕМАРИН. Переважно, щоб дозування ПРЕМАРИНу складало близько 0,625мг на день або менше, і більш переважно, щоб дозування ПРЕМАРИНу складало або 0,45мг на день, або 0,30мг на день. Термін, що використовується в даному винаході, "менопаузальний або постменопаузальний розлад" відноситься до станів, розладів або станів захворювання, які, принаймні, частково викликані зменшенням продукування естрогенів, що зустрічається під час періодів життя жінки, що відносяться до стану до настання менопаузи, стану менопаузи або до стану після настання менопаузи. Такі розлади звичайно включають, але ними не обмежуються, один або декілька з: вазомоторну нестійкість, вазомоторні симптоми, такі як приливи жару ("приливи"); демінералізацію кісткової тканини (зменшення вмісту мінеральних солей в кістковій тканині), що спричиняє зниження щільності кісткової тканини, підвищення ризику розвитку остеопорозу; атрофію піхви і вульви; а трофічний вагініт; сухість піхви; свербіж; диспареунію; дизурію; часте сечовипускання; неутримання сечі; інфекції сечових шля хів, підвищення рівнів холестерину, тригліцеридів, Lp(a), або ЛНЩ (LDL); гіперхолестеринемію; гіперліпідемію; серцево-судинне захворювання; атеросклероз; периферичне судинне захворювання; рестеноз, вазоспазм; пошкодження стінок судин на клітинному рівні, що призводить до імуно-опосередкованому пошкодженню судин; залучення вільних радикалів в розвиток злоякісних пухлин, розлади центральної нервової системи, хвороби Альцгеймера, кісткової хвороби, старіння, запальних розладів, захворювання периферичних судин, ревматоїдного артриту, а утоімуних за хворювань, респіраторного дистрес-синдрому, емфіземи, запобігання пошкодженню при повторній перфузії (prevention of reperfusion injury), вірусному гепатиту, хронічному активному гепатиту, туберкульозу, псоріазу, системного червоного вовчаку, бічного аміотрофічного склерозу, наслідків старіння, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, пошкодження і стресу центральної нервової системи, або пошкодження під час процедур повторної перфузії; недоумство, нейродегенеративні розлади і хвороба Альцгеймера. Термін «менопаузальний», що використовується тут, також включає стани, що характеризуються зниженням продукування естрогенів, які можуть бути результатом хір ургічного, хімічного втручання, або можуть бути викликані станом захворювання, який приводить до передчасного спаду або припинення функції яєчників. Термін "щодня" означає, що доза повинна вводитися, принаймні, один раз на день. Переважно, щоб частота введення відповідала одному разу на день, однак вона може бути більшою, ніж один раз на день, при умові, що при цьому не перевищується певне добове дозування. Термін "комбінація" кон'югованих естрогенів і МПА означає, що добова доза кожного з компонентів комбінації вводиться протягом дня лікування. Компоненти комбінації переважно вводять в один і той же час; або у вигляді унітарної лікарської форми, що містить обидва компоненти, або у вигляді окремих дозованих одиниць; компоненти комбінації можуть вводитися в різні моменти часу протягом дня при умові, що при цьому досягається необхідна добова доза. Термін "тривалий і безперервний" означає, що немає ніякої перерви в схемі лікування, протягом періоду лікування. Таким чином, "тривале, безперервне введення" комбінації означає, що комбінацію вводять, принаймні, один раз на день протягом всього періоду лікування. Передбачається, що період лікування для комбінації кон'югованих естрогенів і ΜΠ Α повинен здійснюватися протягом, принаймні, 28 днів, переважно 30 днів і переважно протягом тривалого терміну, можливо невизначеного періоду часу, оскільки одна з основних причин введення комбінацій кон'югованих естрогенів і ΜΠ Α полягає в лікуванні або інгібуванні менопаузальних або постменопаузальних розладів. Переважно, щоб передбачалося лікування протягом, принаймні, 120 днів, переважно 180 днів, і найбільш переважно передбачало невизначений (необмежений) період часу. Фармацевтичні набори відповідно містять достатню кількість добових дозованих одиниць, відповідну періоду лікування, або в кількостях, які полегшують згоду пацієнта із запропонованою схемою лікування. Наприклад, фармацевтичний набір може містити від 28 до 180 добових дозованих одиниць, наприклад, від 30 до 120 добових дозованих одиниць. Фармацевтичні набори, що містять великі кількості дозованих одиниць, можуть бути додатково під-упаковані, наприклад, на 28-денні періоди, або 30-денні періоди. Періоди лікування, крім того, можуть залежати від симптомів, що підлягають лікуванню. Наприклад, для лікування вазомоторних симптомів, переважно, щоб лікування продовжувалося від одного місяця до декількох років, в залежності від серйозності і тривалості протікання симптомів. Оцінка лікуючого лікаря, при контакті з пацієнтом, може допомогти визначити тривалість лікування. Для лікування або інгібування остеопорозу переважно, щоб період лікування міг продовжуватися від шести місяців до ряду років, або представляв необмежений (невизначений) період часу. Даний винахід, крім того, охоплює короткочасні (схеми) лікування або лікування протягом обмеженого періоду часу, які можуть бути меншим, ніж 28-або 30-дневний переважний період лікування. Передбачається, що пацієнт може пропустити, або забути прийняти, одну або декілька доз в ході проходження курсу лікування, однак, такий пацієнт все ж розглядається, як такий, що одержує тривале, безперервне введення (лікарського препарату). Термін "встановлена добова доза" означає, що одна і та ж дозована кількість призначається кожний день протягом періоду лікування. Переважно, щоб ΜΠΑ приймали у встановленій добовій дозі близько 1,5мг, з відповідною дозою кон'югованих естрогенів, переважно еквівалентною приблизно 0,45мг або приблизно 0,30мг ПРЕМАРИНу. Крім того, один аспект даного винаходу о хоплює ситуації, при яких під час періоду лікування не приймають кожний день встановлене добове дозування комбінації кон'югованих естрогенів плюс МП А. Так, наприклад, доза, необхідна для прийому, пацієнта може мати потребу в коректуванні (або збільшуватися, або меншати), щоб досягнути необхідної (терапевтичного) дії під час середини періоду лікування. Термін "забезпечення", відносно забезпечення дозування одного або обох компонентів даного винаходу, означає або безпосереднє введення вищезгаданого компонента даного винаходу, або введення його проліків, похідного або аналога, які утворять еквівалентну кількість компонента всередині організму. Добова дозована одиниця переважно забезпечується в формі, призначеній для орального введення, що містить як кон'юговані естрогени, так і ΜΠΑ. Здатність комбінацій кон'югованих естрогенів плюс МПА лікувати або інгібувати менопаузальні або постменопаузальні розлади була підтверджена в подвійному сліпому методі клінічного дослідження жінок, що знаходяться в стані після настання менопаузи, використовуючи комбінації ПРЕМАРИН плюс ΜΠΑ, або плацебо. У цьому дослідженні, пацієнти отримували тривале і безперервне лікування протягом 13 циклів (1 рік). Протягом всього цього дослідження оцінювали ослаблення вазомоторних симптомів, запобігання гіперплазії ендометрію і впливам на рівні ліпідів, вагінальну (маточну) кровотечу. Крім того, була проведена оцінка впливу ви щезгаданого лікування на щільність кісткової тканини у пацієнтів, які отримали тривале і безперервне лікування протягом аж до 26 циклів (2 року). Вазомоторна нестійкість представляє менопаузальний або постменопаузальний розлад, який часто виявляється у вигляді "приливів". У клінічному дослідженні, описаному вище, полегшення вазомоторних симптомів аналізували в підгрупі пацієнтів, які відчували на день, принаймні, в середньому, 7-8 "приливів", що виявляються в помірній-до-серйозній мірі важкості, протягом 7-денного періоду безпосередньо перед початком лікування в цьому дослідженні. Отримані результати підсумовані в таблицях, приведених нижче. Перша таблиця представляє середнє число "приливів", а друга таблиця показує середню добову серйозність "приливів". Ці результати представлені також на Фіг.1 і 2. Таблиця 1 Середнє число (±C.O.) "приливів" на день Тиждень 1 2 3 4 8 12 Плацебо 9,41±0,81 8,55±0,80 8,5±0,76 8,09±0,72 7,10±0,65 5,36±0,55 Група, піддана лікуванню 0,625Р+2,5М* 0,45Р+1,5М 9,50±0,73 9,99±0,79 6,38±0,72 6,98±0,80 4,47±0,69 4,47±0,76 3,38±0,66 3,23±0,72 1,55±0,61 1,49±0,65 1,16±0,49 0,94±0,53 0,3Р+1,5Μ 10,60±0,76 6,88±0,74 4,62±0,71 3,84±0,67 2,41±0,60 1,13±0,50 *Добові дози Ρ (ПРЕМАРИН) і Μ (ΜΠΑ) Таблиця 2 Середня серйозність (±С.О.) "приливів" Тиждень 1 2 3 4 8 12 Плацебо 2,10±0,10 2,06±0,13 1,97±0,14 2,03±0,15 1,75±0,16 1,57±0,16 Група, піддана лікуванню 0,625Ρ+2,5Μ* 0,45Р+1,5Μ 2,08±0,09 2,14±0,10 1,75±0,12 1,78±0,13 1,36±0,13 1,42±0,15 1,07±0,14 1,21±0,15 0,54±0,14 0,70±0,16 0,51±0,14 0,51±0,16 0,3Ρ+1,5Μ 2,07±0,10 1,73±0,12 1,48±0,14 1,45±0,14 0,87±0,14 0,56±0,14 *Добові дози Ρ (ПРЕМАРИН) і Μ (ΜΠΑ) Як випливає з обох таблиць і Фігур, всі дозування Премарин плюс МПА знижують число і серйозність протікання "приливів", які відчувають жінки у вказаному клінічному дослідженні, в порівнянні з жінками, що приймають плацебо. Всі відмінності від плацебо ставали значущими (р