Спосіб лікування хронічного гепатиту с на фоні імунорезистентності

Реферат: UA 82336 U UA 82336 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, а саме до гепатології, і може бути використана для лікування чи/або корекції інсулінорезистентності у хворих на хронічний гепатит С. Вірусний гепатит С - є безперечним лідером серед головних причин хронічної патології печінки, що зумовлено значним поширенням, прогресивним зростанням захворюваності та широким діапазоном клінічних проявів, від мінімального до тяжкого ураження печінки, включаючи розвиток цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми [1, 2]. За даними ВООЗ кількість інфікованих вірусним гепатитом С перевищує 750 млн. осіб, що складає біля 3 % населення землі. Ці невтішні показники продовжують зростати, із збільшенням числа хворих вірусним гепатитом на 7-15 % щорічно. Більш того, дані останніх досліджень демонструють, що протягом наступних десятиріч щорічна смертність від вірусного гепатиту С - інфекції зросте на 150-200 %, а пік смертності очікується в 2018 році [3, 4]. На сьогодні відома ціла низка факторів, як з боку макроорганізму - вік, стать, генетичні особливості, расова приналежність, коінфікування іншими гепатотропними вірусами, ВІЛ інфекцією, різноманітні токсичні фактори, так і зі сторони мікроорганізму, тобто самого вірусу генотип, вірусне навантаження, які як окремо, так і в поєднанні, впливають не тільки на природній перебіг ХГС, а й сприяють прогресуванню захворювання та знижують ефективність специфічної противірусної терапії, зменшуючи частоту досягнення стійкої вірусологічної відповіді [5, 6]. Останнім часом все частіше в медичній літературі зустрічаються повідомлення про вплив інсулінорезистентності на перебіг хронічного гепатиту С, прискорюючи формування фіброзу/цирозу печінки та негативно впливаючи на результати противірусної інфекції. Більшість спеціалістів визнають кількісну характеристику ступеню вираженості інсулінорезистентності, яка визначається НОМА - індексом (НОМА - Homeostatic Model Assessment), запропонований Matthews D.R. та співавторами у 1985 р., при якому беруться до уваги концентрація глюкози та вміст інсуліну натще. Індекс НОМА розраховується за формулою: інсулін сироватки натще (мкОД/мл)×глюкоза плазми натще (ммоль/л) /22,5. Чим вище індекс НОМА, тим нижча чутливість до інсуліну і, відповідно, вища інсулінорезистентність. У здорових людей НОМА індекс не перевищує 2,7 [7, 8, 9, 10]. При хронічному гепатиті С, вже на ранніх стадіях процесу, реплікація HCV може індукувати інсулінорезистентність. З'ясовано, що вірусний гепатит С може прямо втручатися в інсуліновий сигнальний каскад [11]. Саме тому особливої уваги заслуговує корекція інсулінорезистентності у хворих на хронічний гепатит С, шляхом призначення, перш за все, не медикаментозних (а саме модифікація способу життя - дієта, фізичне навантаження) та медикаментозних (використання лікарських засобів) методів її корекції, оскільки наявність імунорезистентності у хворих на хронічний гепатит С призводить до більш швидкого прогресування фіброзу/цирозу печінки та знижує ефективність стандартної противірусної терапії. Відомим і основним не медикаментозним способом корекції імунорезистентності є модифікація способу життя, направлена на зниження/нормалізацію маси тіла, за допомогою дієтотерапії та помірних фізичних навантажень. Під дієтотерапією мається на увазі обмеження тваринних і гідрогенізованих жирів, виключення алкоголю та збільшення в раціоні продуктів з низьким глікемічним індексом (овочі і фрукти). Фізичні навантаження повинні бути помірної активності, протягом 30-60 хв. не менше 5-ти днів на тиждень, що включає в себе ранкову зарядку 10-20 хв. щоденно, швидку ходьбу до 30 хв. або не менш 5 км в день щоденно, плавання до 1 часу 3 рази на тиждень, їзда на велосипеді та ін. [12]. Але, в той же час відомо, що імунорезистентність не завжди супроводжується підвищеною масою тіла, що є недоліком даного способу [13, 14, 15]. Також відомим є спосіб застосування α - ліпоєвої (тіоктової) кислоти (АЛК) для медикаментозної корекції імунорезистентності у хворих на хронічний гепатит С, який вибраний нами як прототип. АЛК належить до природних ліпофільних антиоксидантів, не стимулює продукцію інсуліну, але підвищує інсулінопосередковане використання глюкози тканинами, є вираженим антиоксидантом, блокує активацію серинових кіназ, які потенційно опосередковують інсуліноризестентність [16]. Саме кінази є одним із головних регуляторів транскрипції ядерного фактора кВ (NF- кВ), запобігаючи постійній його активації, тим самим зменшуючи вираженість імунорезистентності та запобігає розвитку НАЖХП, сприяє зниженню вмісту глюкози в крові та накопиченню глікогену в печінці. Зазвичай, терапію АЛК з внутрішньовенного введення по 600 мг 5-10 днів, надалі переходячи на пероральний прийом. Недоліком даного способу є повернення імунорезистентності на вихідний рівень після припинення прийому препарату. В основу корисної моделі поставлена задача вирішити питання щодо призначення метформіну пацієнтам з хронічним гепатитом С на фоні імунорезистентності, що дасть 1 UA 82336 U 5 10 15 20 25 30 35 можливість зменшити прояви імунорезистентності та підвищити ефективність противірусної терапії. У численних дослідженнях встановлено, що метформін - речовина, що володіє вираженою гіпоглікемічною дією, яка розвивається тільки за умови гіперглікемії. Важливо, що у пацієнтів з нормальним рівнем глюкози в плазмі крові препарат не виявляє гіпоглікемічної дії, тобто у пацієнтів відсутній ризик розвитку гіпоглікемії. У пацієнтів з гіперглікемією препарат знижує вихідний рівень глюкози в плазмі крові, а також рівень глюкози після прийому їжі. Задача корисної моделі - створення такого способу корекції імунорезистентності, який би дозволив зменшити вираженість її, тим самим підвищив би ефективність специфічної противірусної терапії. Технічний результат - підвищення ефективності корекції імунорезистентності у хворих на хронічний гепатит С, що дасть можливість покращити ефективність стандартної противірусної терапії. Поставлена задача вирішується тим, що у відомому способі, який передбачає медикаментозну корекцію імунорезистентності, згідно з корисною моделлю, призначають метформін із розрахунку 20 мг/кг маси тіла під час або після прийому їжі не менше ніж за 6-3 місяців до початку та протягом всієї противірусної терапії, дорослим на початку терапії метформін призначають по 500-850 мг 1 раз на день, через 10-15 днів після початку терапії дозу збільшують поступово 1 раз на тиждень на 500 мг. Отримані результати динаміки імунорезистентності у хворих з хронічним гепатитом С обробляють статистично з використанням сучасних методів варіаційної статистики за допомогою комп'ютерного пакета Statistica. Апробацію запропонованого способу проведено на кафедрі інфекційних хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця у 86 хворих на хронічний гепатит С на фоні імунорезистентності, з нормальним рівнем глікемії. Всі пацієнти були розділені на дві групи, до 1-ї групи увійшло 46 пацієнтів із імунорезистентністю, яким призначався метформін в залежності від маси тіла, до ІІ-ї, контрольної групи увійшло 40 пацієнтів, які також мали імунорезистентність, але метформін їм не призначався, корекцію імунорезистентності в даній групі пацієнтів проводили за допомогою модифікації способу, а саме дієтотерапії та помірних фізичних навантажень. Всі пацієнти, які увійшли у дослідження були співставлені за статтю, віком (36±1,5) та генотипом вірусу. Слід зауважити, що у дослідження не увійшли пацієнти з цукровим діабетом II типу. Одержані дані дослідження динаміки імунорезистентності у пацієнтів з хронічним гепатитом С, яким призначався метформін, та у пацієнтів з хронічним гепатитом С з імунорезистентністю, яким призначена модифікація способу життя наведені в таблиці 1. Таблиця 1 І - група (n=46) Показник ХГС на фоні IP + метформіном по 20 мг/ кг маси тіла Після 3-х міс. терапії 3,34±0,11 До терапії HOMA-IR Статистичний показник, р 4,0±0,14 * р0,05 * р0,05, різниця не достовірна 40 45 Як видно із даних, наведених в таблиці 1, у всіх пацієнтів з хронічним гепатитом С на фоні імунорезистентності є характерним вищий за норму HOMA-IR (норма HOMA-IR ≤ 2,7). У пацієнтів 1-ї групи, з хірургічним гепатитом С на фоні імунорезистентності (IP), яким призначався метформін з розрахунку 20 мг/кг маси тіла, протягом 3-х місяців, HOMA-IR достовірно зменшувався (р0,05). Отримана картина динаміки імунорезистентності чітко демонструє перевагу саме медикаментозної корекції над не медикаментозною, тим більше, що корекція способу життя 2 UA 82336 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 направлена в цілому на зниження маси тіла, а як відомо, імунорезистентність не завжди розвивається при збільшеному ІМТ, також, слід зазначити, що заходи по модифікації способу життя в реаліях малоефективні, як за нашими даними, так і за даними багатьох дослідників, які стверджують, що дієти притримується лише 6-9 % пацієнтів (Ueno Т. et al., 1997; Cortez-Pinto H. et al., 2006; Machado M.V. et al., 2008). Наводимо приклад застосування запропонованого способу. Приклад 1. Хвора Ч., 41 р., історія хвороби № 878, госпіталізована на стаціонарне лікування в інфекційне відділення зі скаргами на помірну загальну слабкість, абдомінальний дискомфорт, незначне зниження апетиту, періодичні болі в суглобах. На основі клініко-анамнестичних та лабораторних даних був встановлений діагноз: Хронічний гепатит С (РНК ВГС «+»), 1в генотип. 2 Гіпертонічна хвороба 1 ст. Хронічний панкреатит. Ожиріння IIа ст. (ІМТ 34,8 кг/м ). В лабораторних показниках відмічалось підвищення активності трансаміназ (АлАТ, АсАТ), також було встановлено наявність IP (HOMA-IR-6,9). Пацієнтці було призначено метформін, з розрахунку 20 мг/кг маси тіла, що становило 2500 мг/добу протягом 3-х місяців. Вже на початку терапії метформіном, протягом першого місяця імунорезистентність зменшилась (НОМА-IR-5,3), хвора схудла на 5 кг. Наприкінці терапії, хвора схудла на 10 кг, значно зменшилась імунорезистентність (НОМА-IR-3,4) Приклад 2. Хвора С., 38 p., історія хвороби № 1168, госпіталізована в гепатологічний центр на стаціонарне лікування зі скаргами загальну слабкість, швидку втомлюваність, абдомінальний дискомфорт, періодичну нудоту. На основі клініко-анамнестичних та лабораторних даних встановлено діагноз: Хронічний гепатит С (РНК ВГС «+»), 3 генотип, стадія фіброзу F 3-4 2 (METAVIR). Хронічний панкреатит. ІМТ в межах норми (ІМТ 25,8 кг/м ). В лабораторних показниках відмічалось підвищення активності трансаміназ (АлАТ, АсАТ, ГГТП), а також було встановлено наявність IP (HOMA-IR-5,3). Пацієнтці було призначено метформін, з розрахунку 20 мг/кг маси тіла, що становило 2000 мг/добу протягом 3-х місяців. Вже на початку терапії метформіном, протягом перших 1-го місяця, IP зменшилась (НОМА-IR-4,8), слід зауважити, що хвора майже не схудла. Надалі, IP поступово зменшувалась, і наприкінці терапії значно знизилась в порівнянні з вихідним рівнем (НОМА- IR-3,2). Приклад 3. Пацієнтка Н., 58 р., історія хвороби № 2548. При госпіталізації в інфекційне відділення скаржилась на незначну загальну слабкість, періодично відчуття важкості в правому підребер'ї. На основі клініко-анамнестичних та лабораторних даних був встановлений діагноз: Хронічний гепатит С (РНК ВГС «+»), 3 генотип, стадія фіброзу печінки F 2-3 (METAYIR), виражений гепатостеатоз. Хронічний панкреатит. Гіпертонічна хвороба II ст. Ожиріння IIа ст. 2 (ІМТ 34,2 кг/м ). При проведені лабораторних досліджень було виявлено підвищену активність АлАТ, АсАТ, ГГТП, також було встановлено наявність IP (НОМА-IR-6,8). Пацієнтці було призначено метформін, з розрахунку 20 мг/кг маси тіла, що становило 2500 мг/добу протягом 3х місяців. Вже протягом 1-го місяця лікування метформіном спостерігалась позитивна динаміка, зменшилась IP (HOMA-IR-5,3), пацієнтка схудла на 7 кг, в біохімічному дослідженні крові знизилась активність трансаміназ, а головне, майже повністю нормалізувалась ГГТП. Пацієнтка відмітила значне покращення в загальному стані, регресував астеновегетативний, та значно зменшився диспептичний синдром. Протягом наступних 3-х місяців лікування метформіном вираженість IP значно зменшилась (НОМА-IR-4,5). Цікавим виявилось позитивна динаміка гепатостеатозу під час проведення УЗД печінки після навіть 3-х місячної терапії метформіном. Таким чином, запропонований спосіб може використовуватись для корекції/лікування стану імунореактивності у хворих на хронічний гепатит С, виявлення та подальша корекція якого матиме позитивний вплив не тільки на ефективність лікування хронічного гепатиту С, а й на прогресування патології печінки в цілому. Джерела інформації: 1. Chien-HuaChen, Shang-Tao Lin, Chi-Chieh Yang, Yung-Hsiang Yeh, Chien-Long Kuo, ChiuKue Nien The Accuracy of Sonography in Predicting Steatosis and Fibrosis in Chronic Hepatitis С / Dig Dis Sci (2008) 53:. - Р. 1699-1706. 2. Андрейчин M.А. Вірусні гепати і рак печінки / [Андрейчин М.А., Дрижак В.І., Рябоконь О.В., Копча В.С] - Тернопіль: ТДМУ, 2010.-188 с. 3. Armstrong GL, Alter MJ, McQuillan GM, Margolis HS. The past incidence of hepatitis С virus infection: implications for the future burden of chronic liver -., disease in the United States. / Hepatology, 2000.-31:. - Р. 777-82. 4. Harris H. Clinical course of hepatitis С virus during the first decade of infection: cohort study / H. Harris // BMJ.-2002. - Vol. 324. - P. 450-453. 3 UA 82336 U 5 10 15 20 25 30 5. Андрейчин М.А. Вплив шкідливих факторів виробничого і невиробничого характеру на субпопуляційний склад лімфоцитів крові та вміст цитокінів у хворих на хронічний гепатит С / М.А. Андрейчин, О.В. Рябоконь // Інфекційні хвороби.-2004. - № 3. - С. 19-24. 6. Гураль А.Л., Мариевский В.Ф., Сергеева Т.А., Шагинян В.Р., Рубан О.Н. Характеристика и тенденции развития эпидемического процесса гепатита С в Украине // Профілактична медицина (епідеміологія, мікробіологія, вірусологія, паразитологія, інфекційні хвороби.-2011. - № 1 (13). С. 9-18. 7. Mattews D.R., Hosker J.P., Rudensky A.S. et al. Homeostatic model Assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man // Diabetologia.-1985.-28. - Р. 412-19. 8. Ferrannini E., Mari A. How to measure insulin sensitivity // J. Hypertens.-1998. - Vol. 16. - P. 895-906. 9. Haffner, S.M., Seppo, L., Rоnnеmаа, Т. et al. (1998) Mortality from coronary heart disease in subjects with Type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. New England Journal of Medicine 339:. - Р. 229-234. 10. Allison M, Wreghitt Т., Palmer C. et al Evidence for a link between hepatitis С virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population. J. Hepatology, 1994. - 21. - Р.1135-1139. 11. Romero-Gomez M. Hepatitis С and insulin resistance: steatosis, fibrosis and non-response / M. Romeo-Gomez // Rev. Esp. Enferm. Dig.-2006. - Vol. 98 (8). - P. 605-615. 12. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: An American heart Association / National heart. Lung, and blood Institute scientific statement // Circulation.-2005. - V. 112. - P. 2555-2580. 13. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis С and fibrosis progression / J.M. Hui, A. Sud, G.C. Farell [et al.] // Gastroenterology.-2003. - Vol. 125. - P. 1695-1704. 14. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV-RNA level, and liver fibrosis / R. Moucari, T. Asselah, D. Cazals-Hatem [et al.] // Gastroenterology.-2008. Vol. 134. - P. 416-423. 15. Mehta S.H., Brancati F.L., Sulkowski M.S., Strathdee S.A., Thomas D.L. // Ann. Intern. Med.2000.-133 (8). - P. 592-9. 16. Jacob S., Henriksen E.J., Tritschler H.J., Augustin H.J., Dietze G.J. Improvement of insulinstimulated glucose-disposal in type 2 diabetes after repeated parenteral administration of thioctic acid // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.-1996. - V. 104. - P. 284-288. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 40 Спосіб лікування хронічного гепатиту С на фоні імунорезистентності, що включає медикаментозну корекцію імунорезистентності, який відрізняється тим, що призначають метформін із розрахунку 20 мг/кг маси тіла під час або після прийому їжі не менше ніж за 6-3 місяців до початку та протягом всієї противірусної терапії, дорослим на початку терапії метформін призначають по 500-850 мг 1 раз на день, через 10-15 днів після початку терапії дозу збільшують поступово 1 раз на тиждень на 500 мг. Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4