Спосіб прогнозування функціональних і структурних змін у сітківці хворих непроліферативною діабетичною ретинопатією

Реферат: Спосіб прогнозування функціональних і структурних змін у сітківці хворих діабетичною ретинопатією включає визначення рівня глікозильованого гемоглобіну (ГГ). У хворих непроліферативною діабетичною ретинопатією при рівні ГГ 7,5 % прогнозують розвиток тяжкої непроліферативної діабетичної ретинопатії (ТНПДР) в перебігу 12 місяців від початкових вимірів. UA 87716 U (54) СПОСІБ ПРОГНОЗУВАННЯ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ І СТРУКТУРНИХ ЗМІН У СІТКІВЦІ ХВОРИХ НЕПРОЛІФЕРАТИВНОЮ ДІАБЕТИЧНОЮ РЕТИНОПАТІЄЮ UA 87716 U UA 87716 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, а саме до офтальмології, і може бути використаною для прогнозування функціональних і структурних змін у сітківці хворих непроліферативною діабетичною ретинопатією (НПДР). Однієї з основних теорій розвитку діабетичної ретинопатії є метаболічна. Вона зв'язує функціональні й структурні зміни в сітківці із тривалою гіперглікемією й біохімічними розладами. Серед біохімічних параметрів контролю ступеня компенсації й характеру перебігу цукрового діабету найбільш точним, об'єктивним, інтегральним і прогностично цінним показником, на відміну від лабільних рівнів глікемії й глюкозурії, названий рівень глікозильованого гемоглобіну (ГГ) крові. Характерною рисою глікозильованого гемоглобіну (НвА1с) є його підвищена спорідненість із киснем, яка забезпечує міцність зв'язку й утруднену віддачу кисню тканинам. Відомо, що патологічно високий рівень НвА1с визначається одним із самостійних факторів розвитку гіпоксії, як основної ланки патогенезу діабетичної ангіонейропатії, офтальмопатії й нефропатії [Fronzo R.A. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease / R.A. Fronzo, E.E. Ferrannini // Diabetes Care. - 1991. - V. 4. - № 3. - P. 173-194; Funatsu H. Effect of rapid glycemic control on progression of diabetic retinopathy / H. Funatsu, H. Yamashita, Y. Ohashi // Jpn J Ophthalmol. - 2012. - Vol. 36. - P. 356-367; Foad A.B. The Value of HbAlc testing in diabetic patients / A.B. Foad // J Diabetes Complications. - 2009. - Vol. 6. - P. 3-9]. Так, наприклад, у відомих дослідженнях є дані про те, що рівень ГГ >8 % сприяє прогресуванню діабетичних ускладнень [Уровень гликозилированного гемоглобина и срок давности сахарного диабета в определении показаний к имплантации ИОЛ: (ГУ НИИ глазных болезней РАМН) [електронний ресурс] /В.Е. Бочаров, М.Н. Иванов, П.И. Ганцовский, М.И. Беляева // organum vision. - 2009. - № 8/1. - 0.50-51. - Режим доступу до журналу: Eyenews.ru.]. Вивчено взаємозв'язок рівня глікозильованого гемоглобіну й розвитку макулярного набряку при цукровому діабеті 1 і 2 типів, а також рівня НвА1с при макулярному набряку в пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу при проліферативній діабетичній ретинопатії. Зниження рівня НвА1с потенційно зменшує розвиток ускладнень і підвищує шанси людини залишатися здоровою [Funatsu H. Effect of rapid glycemic control on progression of diabetic retinopathy / H. Funatsu, H. Yamashita, Y. Ohashi // Jpn J Ophthalmol. - 2012. - Vol. 36. - P. 356-367]. Zimmet P. і співавтори виділили достовірне прогностичне значення рівня глікозильованого гемоглобіну у визначенні характеру перебігу діабетичної ретинопатії, виділивши 4 групи ризику її розвитку залежно від рівня НвА1с: 1 - 10,1 %. Дослідники стверджували, що при збільшенні рівня глікогемоглобіну на 1 % в 2 рази збільшується ризик розвитку діабетичної ретинопатії протягом 6 місяців. Були отримані дані про те, що при рівні НвА1с 5,4 % - 8,1 % набряк макули діагностується в 3,7 % пацієнтів, при рівні ГГ 8,2 % - 9,4 % - в 12,6 %, при рівні ГГ 9,5 % - 10,8 % - в 25,9 %, а при рівні ГГ 10,9 % - 19,5 % - в 39,7 % хворих цукровим діабетом 2 типу [Zimmet P. Global and social implications of the diabetic epidemic / P. Zimmet, K. Alberti, J. Shaw // Nature. - 2009. - Vol. 414. - P. 782-787] Даний спосіб прогнозування характеру перебігу діабетичної ретинопатії є найбільш близьким до того, що заявляється, за технічною суттю і результатом, який може бути досягнутим, тому його вибрано за прототип. В основу корисної моделі поставлена задача підвищення точності прогнозування характеру перебігу діабетичної ретинопатії шляхом визначення кількісних значень глікозильованого гемоглобіну, що відповідають клінічним проявам функціональних і структурних змін у сітківці хворих непроліферативною діабетичною ретинопатією. Задача, поставлена в основу корисної моделі, вирішується тим, що у відомому способі прогнозування функціональних і структурних змін у сітківці хворих діабетичною ретинопатією, що включає визначення рівня глікозильованого гемоглобіну (ГГ), згідно з корисною моделлю, у хворих непроліферативною діабетичною ретинопатією при рівні ГГ 7,5 % прогнозують розвиток тяжкої непроліферативної діабетичної ретинопатії (ТНПДР) в перебігу 12 місяців від початкових вимірів. При цьому при ПНПДР коефіцієнт середнього відхилення світлочутливості сітківки (MD), кількість локальних дефектів у полі зору (ЛД), середня товщина центральної сітківки й об'єм макулярної області не змінюються у конкретного хворого протягом 12 місяців. При РНПДР протягом 12 місяців коефіцієнт середнього відхилення світлочутливості сітківки (MD) знижується в 2,2 разу, кількість локальних дефектів у полі зору (ЛД) зростає в 1,7-2 рази при незмінених середній товщині центральної сітківки й об'ємі макулярної області. 1 UA 87716 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 При ТНПДР за цей же період коефіцієнт середнього відхилення світлочутливості сітківки (MD) знижується в 2,6-4 рази, кількість локальних дефектів у полі зору (ЛД) зростає в 2-3 рази, середня товщина центральної сітківки й об'єм макулярної області зростає в 1,2-1,5 разу. Технічний ефект корисної моделі обумовлений наявністю статистично достовірних кореляційних зв'язків між рівнем глікозильованого гемоглобіну сироватки крові й коефіцієнтом середнього відхилення світлочутливості сітківки, кількістю локальних дефектів у полі зору, середньою товщиною центральної сітківки, а також об'ємом макулярної області. Спосіб виконують наступним чином: у хворих непроліферативною діабетичною ретинопатією визначають рівень глікозильованого гемоглобіну (ГГ). При рівні ГГ7,5 % прогнозують тяжку непроліферативну діабетичну ретинопатію (ТНПДР). При цьому при ПНПДР коефіцієнт середнього відхилення світлочутливості сітківки (MD), кількість локальних дефектів у полі зору (ЛД), середня товщина центральної сітківки й об'єм макулярної області не змінюються у конкретного хворого протягом 12 місяців. При РНПДР протягом 12 місяців коефіцієнт середнього відхилення світлочутливості сітківки (MD) знижується в 2,2 разу, кількість локальних дефектів у полі зору (ЛД) зростає в 1,7-2 рази при незмінених середній товщині центральної сітківки й об'ємі макулярної області. При ТНПДР за цей же період коефіцієнт середнього відхилення світлочутливості сітківки (MD) знижується в 2,6-4 рази, кількість локальних дефектів у полі зору (ЛД) зростає в 2-3 рази, середня товщина центральної сітківки й об'єм макулярної області зростає в 1,2-1,5 разу. Вміст НвА1с у крові визначають за допомогою афінної хроматографії, іонообмінної хроматографії, електрофореза в гелі агарози, високоефективної рідинної хроматографії під високим тиском. У нормі в здорових осіб вміст НвА1с складає 3-6 % від загальної кількості основного гемоглобіну - НвА. Теоретичним обґрунтуванням способу стало те, що процес утворення глікогемоглобіну протікає повільно (близько 120 днів), цей показник об'єктивно показує ступінь компенсації цукрового діабету за попередні кілька місяців і мало підданий коливанням при тимчасовій нестійкій компенсації цукрового діабету, що особливо важливо для прогнозування подальшого перебігу цукрового діабету і його ускладнень [Funatsu H. Correlation between progression of diabetic retinopathy and blood glucose control / H. Funatsu, H. Yamashita, Y. Ohashi [et all] // Jpn J Ophthalmol. - 2011. - Vol. 35(3). - P. 306-16; Service F.J. Progression of retinopathy in the diabetic control and complications trial / F.J. Service, P.С O'Brien // American Journal of Ophthalmology. 2012. - Vol. 133. - P. 436.]. Ефективність способу прогнозування функціональних і структурних змін у сітківці хворих непроліферативною діабетичною ретинопатією доведена клінічними дослідженнями, у яких взяли участь 219 пацієнтів (438 очей) з діагнозом цукровий діабет 2 тип, у віці від 41 до 70 років, 91 чоловік, 128 жінок. Для детального аналізу стану сітківки була віддана перевага класифікації діабетичної ретинопатії Американської діабетичної асоціації (2002), відповідно до якої непроліферативну діабетичну ретинопатію ділять на початкову (А), розвинену (В) і тяжку (С) стадії. З урахуванням клінічних характеристик даної класифікації тяжку стадію (С) можна віднести до препроліферативної діабетичної ретинопатії класифікації Е. Kohner і М. Porta, ВООЗ (1999 p.), яка використовується в Україні. Тому, ми обмежилися стадіями А (початкової) і В (розвиненої) діабетичної ретинопатії. В дослідженні взяли участь 110 пацієнтів (220 очей) з початковою (А) НПДР із наявністю одиничних мікроаневризм і одиничних точкових крововиливів на очному дні. І 109 пацієнтів (218 очей) з розвиненою (В) НПДР із наявністю мікроаневризм, штрихоподібних і точкових крововиливів більш ніж в 2-х квадрантах. Всім пацієнтам проводилося наступне офтальмологічне обстеження: візометрія, тонометрія, біомікроскопія, гоніоскопія, офтальмоскопія, периметрія,флюоресцентна ангіографія (ФАГ), оптична когерентна томографія (ОКТ), електрофізіологічні дослідження. Лабораторно визначали рівень глікозильованого гемоглобіну (його найбільшої фракції НвА1с). Відповідно до рівня глікозильованого гемоглобіну пацієнти з початковою й розвиненою НПДР були поділені на 3 групи: І - пацієнти з компенсованим рівнем глікозильованого гемоглобіну (7,5 %). Для якісної й кількісної оцінки клінічних проявів діабетичної ретинопатії визначалися й аналізувалися наступні показники: гострота зору, світлова чутливість сітківки, наявність локальних дефектів у полі зору, наявність вогнищ гіпер- і гіпофлюоресценції, середня товщина 2 UA 87716 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сітківки в центральній зоні діаметром 1 мм і макулярний об'єм, поріг електричної чутливості за фосфеном (ПЕЧФ) і критична частота зникнення мелькань за фосфеном (КЧЗМФ). Терміни контрольних оглядів і обстежень були встановлені на початку дослідження й через 12 місяців. У результаті спостереження за пацієнтами з початковою й розвиненою стадіями непроліферативної діабетичної ретинопатії на фоні цукрового діабету 2 типу були відзначені статистично достовірні зміни світлочутливості сітківки, кількості локальних дефектів у полі зору, товщини й об'єму макулярної області залежно від рівня глікозильованого гемоглобіну. Так, при компенсації рівня ГГ у пацієнтів з початковою (розвиненою) стадією НПДР протягом року досліджувані показники вірогідно не відрізнялися один від одного, р>0,05. Показник MD коливався в межах 0,5 дБ (від -3,2 (8,2) до -3,7 (8,7) дБ). Кількість локальних дефектів у полі зору нараховували від 5,0 (13,3) до 5,6 (14) точок (різниця в 0,6 (0,7)). На флюоресцентних ангіограмах візуалізувалися ознаки одиничних мікроаневризм і в межах одного - двох квадрантів точкові геморагії (на розвиненій стадії візуалізовалися в 2-3-х квадрантах мікроаневризми із точковими й одиничними інтраретинальними геморагіями, одиничні тверді ексудати). На ОКТ товщина сітківки в центральній зоні варіювала в межах 6 (14) мкм (від 165 (156) до 171 (170) 3 3 мкм), а об'єм макулярної зони в межах 0,3 (0,8) мм (від 7,4 (7,2) до 7,7 (8,0) мм ). Гострота зору залишалася високою (1,0) і показники електрочутливості сітківки нормальними (ПЕЧФ - 54 (47) мкА, КЧЗМФ - 49 (43) Гц). Кореляційний зв'язок відзначався між ГГ і: MD (r=0,17); ЛД (r=0,21); товщиною сітківки (r=0,24); об'ємом макулярної області (r=0,19). При субкомпенсації рівня ГГ у пацієнтів з початковою (розвиненою) стадією НПДР зміна досліджуваних показників була вірогідною, р=0. Так, середнє відхилення світлочутливості сітківки (MD) збільшилося в 2,2 (1,8) разу (з -3,7 (7,8) до -8,1 (14,1) дБ), кількість локальних дефектів у полі зору в 2 (1,7) рази (з 6,7 (12,3) до 13,7 (20,6) точок). Це відбулося (згідно з ФАГ) за рахунок розповсюдження одиничних точкових геморагій на 2-3 квадранта й появи інтраретинальних крововиливів на початковій стадії. При розвиненій стадії НПДР відзначене розповсюдження точкових і інтраретинальних крововиливів на всі квадранти з появою множинних твердих ексудатів. Показники ОКТ не змінювалися: товщина сітківки варіювала в 3 межах 9 (6) мкм (від 157 (172) до 166 (178) мкм), а об'єм макулярної зони в межах 0,5 мм (від 3 7,6 до 8,1 мм ), р>0,05. Гострота зору була стабільною (1,0) і показники електрочутливості сітківки були в нормі (ПЕЧФ - 62 (53) мкА, КЧЗМФ - 51 (46) Гц, р>0,05). Значимий кореляційний зв'язок визначався між: ГГ і: MD (r=0,38); ЛД (r=0,39); Кореляційний зв'язок визначався між ГГ і товщиною центральної області сітківки, об'ємом макулярної області (r=0,28 і 0,29 відповідно). При декомпенсованому рівні ГГ у пацієнтів з початковою (розвиненою) стадією НПДР досліджувані показники вірогідно змінилися, р=0. Так, коефіцієнт MD збільшився в 4 (2,6) рази (з -3,8 (7,7) до - 15,3 (20,2) дБ), а кількість локальних дефектів у полі зору - в 3 (2) рази (з 6,8 (12,2) до 20,3 (24,6) точок). Згідно з ФАГ, на початковій НПДР відзначалося розповсюдження від початку одиничних точкових геморагій на всі квадранти й появу інтраретинальних крововиливів, твердих і одиничних парамакулярних м'яких ексудатів, розвиток інтраретинальних мікросудинних аномалій. При розвиненій стадії НПДР на ФАГ і ОКТ визначалася негативна динаміка у вигляді розповсюдження одиничних інтраретинальних крововиливів на всі квадранти й появу множинних твердих ексудатів, зливних парамакулярних вогнищ і глибоких мікросудинних аномалій. На ОКТ товщина сітківки в центральній зоні збільшилася в 1,5 (1,2) разу від 139 (174) до 208 (212) мкм, а об'єм макулярної зони зріс в 1,3 разу від 7,8 (7,9) до 9,8 3 (10,2) мм . Гострота зору залишалася високою - 0,95 (1,0). Показники електрочутливості сітківки були в нормі (ПЕЧФ - 49 (54) мкА, КЧЗМФ - 50 (51) Гц). Значимий кореляційний зв'язок визначався між: ГГ і: MD (r=0,36); ЛД (r=0,35); товщиною центральної області сітківки (r=0,34); макулярним об'ємом (r=0,47). Таким чином, реєструється кореляція між компенсованим глікозильованим гемоглобіном сироватки крові й MD (r=0,17), кількістю ЛД (r=0,18), товщиною й об'ємом центральної сітківки (r=0,24 і r=0,19 відповідно) при р>0,05, на тлі стабілізації прогресування НПДР при цукровому діабеті 2 типу протягом року. Значима кореляція відзначається між субкомпенсованим рівнем ГГ і коефіцієнтом MD (r=0,38), ЛД (r=0,39), при р