Спосіб лікування хворих початковою або розвиненою непроліферативною діабетичною ретинопатією

Реферат: Спосіб лікування хворих непроліферативною діабетичною ретинопатією включає призначення засобів, які сприяють досягненню цільових значень рівня ліпідів. Хворим з початковою або розвиненою непроліферативною діабетичною ретинопатією як коректори дисліпідемії призначають статини у вигляді таблетованого препарату Аторис щодня по 20 мг і фібрати у вигляді препарату Ліпофен всередину добовою дозою 250 мг постійно. UA 87715 U (54) СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ ПОЧАТКОВОЮ АБО РОЗВИНЕНОЮ НЕПРОЛІФЕРАТИВНОЮ ДІАБЕТИЧНОЮ РЕТИНОПАТІЄЮ UA 87715 U UA 87715 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до офтальмології, і може бути використана для лікування хворих початковою або розвиненою непроліферативною діабетичною ретинопатією. Існують різні класифікації діабетичної ретинопатії, що допомагають лікарям офтальмологам вибрати необхідну тактику лікування. Так, наприклад, широко використовується класифікація Американської діабетичної асоціації, запропонована в 2002 році [WHO/IDF Europe. Diabetes Care and Research in Europe / Diabetic Medicine. - the St. Vinsent Declaration, - 1990. - Vol. 7. - P. 360; Diabetes Care / American Diabetes Association. - Suppl. 1, 2008. - 143 p.; Feld S. Consensus development conference on insulin resistance american diabetes association / S. Feld, R. Hellman, R. Dickey // Diabetes Care. - 2012. V. 21. - P. 310-312.]. Відповідно до цієї класифікації, стан сітківки при діабеті прийнято класифікувати як: 1) ретинопатії немає (сітківка інтактна); 2) непроліферативна діабетична ретинопатія (НПДР): А (початкова) з наявністю одиничних мікроаневризм, точкових поверхневих крововиливів; Б (розвинена) з поширенням мікроаневризм більш ніж на 2 квадранти, наявністю одиничних глибоких штрихоподібних і множинних точкових крововиливів. Одиничні відкладення твердого ексудату. Початкові появи інтраретинальних мікросудинних аномалій; С (тяжка) - різні мікроаневризми, поверхневі й глибокі крововиливи у всіх квадрантах, відкладення твердого, м'якого ексудату. Можливий розвиток макулопатії, набряку макулярної області; 3) проліферативна діабетична ретинопатія: поява новостворених судин на диску зорового нерва або в парафовеолярній зоні. Лікування діабетичної ретинопатії здійснюється в трьох напрямках: консервативне, лазерне, хірургічне. Консервативне лікування включає: поліпшення реології крові (антикоагулянти й антиагреганти); поліпшення стану судинної стінки (біофлавоноїди); застосування антиоксидантів і препаратів, що поліпшують обмінні процеси в сітківці; застосування ферментів для прискорення розсмоктування крововиливів; інтравітреальне введення глюкокортикоїдів і блокаторів ангіогенезу; компенсація основного захворювання [Дедов И.И. Сахарный диабет / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М.: Медиздат, 2009. - С. 151-175, 282-292. - (Руководство для врачей); Austin M. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor / M. Austin, J. Hokanson, K. Edwards // Am. J. Cardiol. - 2012. - № 81. - P. 7-12; Чугунова Л.А. Особенности дислипопротеинемий и методы их коррекции у больных сахарным диабетом типа 2 / Л.А. Чугунова, М.Ш. Шамхалова, М.В. Шестакова // Consilium medicum. - 2012. - Т. 10. - С. 34-36; Перова Н.В. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции / Н.В. Перова, В.А. Метельская, Р.Г. Оганов // Кардиология. - 2011. - № 3 - С. 4-9]. Стратегію в профілактиці і лікуванні діабетичної ретинопатії у хворих цукровим діабетом 2 типу умовно ділять на два етапи: I етап - первинна профілактика діабетичної ретинопатії. Спрямована на попередження розвитку патології сітківки у хворих з відсутністю діабетичної ретинопатії і базується на ідеальній компенсації цукрового діабету [Балаболкин М.И. Эндокринология / Михаил Иванович Балаболкин. - М.: Универсум Паблишинг, 1998. - С. 367-470]. II етап - вторинна профілактика діабетичної ретинопатії. Спрямована на лікування хворих з не- і препроліферативною стадіями діабетичної ретинопатії для попередження розвитку проліферації новостворених судин сітківки, які є джерелом рецидивуючих крововиливів у сітківку, склоподібне тіло й приводять до втрати зору. Базується на дотриманні основних принципів лікування діабетичної ретинопатії й проведенні адекватної цукрознижуючої терапії з досягненням цільових значень глікозильованого гемоглобіну, артеріального тиску, рівня ліпідів, регулярного проведення необхідних досліджень [Дедов И.И. Сахарный диабет / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М.: Медиздат, 2009. - С. 151-175, 282-292. (Руководство для врачей); Клюев Г.О. Офтальмологические осложнения сахарного диабета: диагностика, лечение и прогноз / Г.О. Клюев // Здоровье Украины. - 2008. - № 8. - С. 50-51]. Даний спосіб лікування непроліферативної діабетичної ретинопатії є найбільш близьким до того, що заявляється, за технічною суттю і результатом, який може бути досягнутим, тому його вибрано за прототип. В основу корисної моделі поставлена задача розширення арсеналу існуючих способів лікування ретинопатії шляхом регулювання рівня ліпідів у хворих початковою або розвиненою непроліферативною діабетичною ретинопатією. Поставлена задача вирішується тим, що у відомому способі лікування хворих непроліферативною діабетичною ретинопатією, що включає призначення засобів, які сприяють 1 UA 87715 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 досягненню цільових значень рівня ліпідів, згідно з корисною моделлю, хворим з початковою або розвиненою непроліферативною діабетичною ретинопатією як коректори дисліпідемії призначають статини у вигляді таблетованого препарату Аторис щодня по 20 мг і фібрати у вигляді препарату Ліпофен всередину добовою дозою 250 мг постійно. Технічний ефект корисної моделі обумовлений синергізмом лікувальних заходів, що заявляються. Спосіб виконують наступним чином: хворим з початковою або розвиненою непроліферативною діабетичною ретинопатією як коректори дисліпідемії призначають статини у вигляді таблетованого препарату Аторис щодня по 20 мг і фібрати у вигляді препарату Ліпофен всередину добовою дозою 250 мг (1 таблетка) постійно. Теоретичним обґрунтуванням способу є той факт, що з урахуванням конкретної ситуації й типу дисліпідемії в цей час рекомендовано п'ять категорій гіполіпідемічних лікарських препаратів: інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини), фібрати, секвестранти жовчних кислот, нікотинова кислота і її похідні, інгібітори абсорбції холестерину - шлунково-кишкової ліпази [Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. - С-Петербург: Невский диалект. - 2009. - 926 с.]. Статини - інгібітори редуктази 3-гідрокси-3метилглутарила - коферменти А (ГМГ-КоА) - група препаратів з гіпохолестеринемічними ефектами. Гіпохолестеринемічна дія статинів заснована на їхній здатності конкурентно інгібувати активність ГМГ-КоА-редуктази, перетворення якої в мевалонову кислоту є ключовим етапом синтезу ендогенного холестерину. Фібрати - деривати фіброєвої кислоти, використовуються при лікуванні порушень ліпідного обміну з кінця 50-х років. При цьому фібрати традиційно призначаються пацієнтам з гіпертригліцеридемією і цукровим діабетом 2 типу. Механізм гіполіпідемічної дії фібратів опосередкований через активацію внутрішньоклітинного ядерного рецептора PPARa. Цей рецептор відіграє домінуючу роль у внутрішньоклітинній регуляції експресії (перенесення) і транскрипції геномів ДНК, відповідальних за рівні ліпідного метаболізму й запальних цитокінів. Ефективність способу доведена клінічними дослідженнями. Всім пацієнтам проводилося наступне офтальмологічне обстеження: візометрія, тонометрія, біомікроскопія, гоніоскопія, офтальмоскопія, периметрія, флюоресцентна ангіографія, оптична когерентна томографія, електрофізіологічні дослідження. Лабораторно визначалися: глікозильований гемоглобін (його найбільша фракція НвА1с), ліпідний спектр (загальний холестерин (ЗХС), тригліцериди (ТГ), ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїди низькою щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДНЩ)). Для якісної й кількісної оцінки клінічних проявів непроліферативної діабетичної ретинопатії визначалися й аналізувалися наступні показники: гострота зору, світлова чутливість сітківки, наявність локальних дефектів у полі зору, середня товщина сітківки в центральній зоні діаметром 1 мм і макулярний об'єм. Терміни контрольних оглядів і обстежень були встановлені на початку дослідження та через 12 місяців. Відповідно до механізму розвитку ускладнень при цукровому діабеті на перше місце виступає метаболічна теорія діабетичної ретинопатії, яка пояснює, що в результаті гіперглікемії з'являються гліковані ліпопротеїни, які знижують здатність судинного ендотелію продукувати NO - ендотелійзалежний фактор релаксації, що супроводжується надлишковою продукцією вазоконстрикторних факторів з активацією апоптозу судинних клітин. При цьому розвивається окисний стрес із перекисним окисненням ліпідів, в результаті якого підвищується кількість тригліцеридів і атерогенних ліпопротеїнів низкою щільності, а кількість ліпопротеїнів високої щільності -знижується. Виникає дисліпідемія [Fronzo R.A. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease / R.A. Fronzo, E.E. Ferrannini // Diabetes Care. - 1991. - V. 4. - № 3. - P. 173194; Шостак Н.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома / Н.А. Шостак, Д.А. Аничков // РМЖ. - 2012. - Т. 10. - № 27. - С. 1255-1277; Funatsu H. Effect of rapid glycemic control on progression of diabetic retinopathy / H. Funatsu, H. Yamashita, Y. Ohashi // Jpn J Ophthalmol. - 2012. - Vol. 36. - P. 356-367; Климов A.H. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. - СПб.: Питер Ком. - 2008. - 512 с.]. В 171 (78 %) пацієнта з 219, що брали участь у дослідженні (ними виявилися хворі з рівнем глікозильованого гемоглобіну вище 6,5 % тобто із суб- і декомпенсованим) спостерігалася дисліпідемія. А саме, відзначалися: підвищення рівня тригліцеридів, холестерину ліпопротеїнів дуже низької й низької щільності, зниження ліпопротеїнів високої щільності. Ці пацієнти були розділені на досліджуваних (76 осіб, які одержували коректори дисліпідемії (препарати 2 UA 87715 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 статинового ряду й фібрати): аторвастатин (Аторис) по 20 мг на добу, і фенофібрат (Ліпофен) по 250 мг у добу) і контрольних (95 осіб), що одержували основну гіпоглікемічну терапію протягом року. У результаті застосування статинів і фібратів у хворих з непроліферативною діабетичною ретинопатією й дисліпідемією при цукровому діабеті 2 типу відзначена деяка стабілізація показників світлочутливості сітківки, кількості локальних дефектів у полі зору, середньої товщини центральної сітківки й макулярного об'єму незважаючи на суб- і декомпенсацію рівня глікозильованого гемоглобіну (ГГ). Так, при субкомпенсованому рівні ГГ на початковій (розвиненій) стадії НПДР у групі досліджуваних на 15 % знизилися показники загального холестерину (з 6,48 до 5,54 ммоль/л) і ЛПНЩ (з 3,5 до 2,99 ммоль/л), на 50 % ЛПДНЩ (з 1,2 до 0,6 ммоль/л), на 33 % - ТГ (з 1,8 до 1,2 ммоль/л). ХС ЛПВЩ підвищився на 47 % (з 0,8 до 1,15 ммоль/л). У групі контролю, навпаки, показники підвищилися: ЗХС на 1,2 % (з 6,33 до 6,41 ммоль/л), ХС ЛПНЩ на 1,7 % (з 3,53 до 3,59 ммоль/л), ХС ЛПДНЩ і ТГ на 10 % (з 1,0 до 1,1 ммоль/л та з 1,9 до 2,1 ммоль/л відповідно), ЛПВЩ понизилися на 20 % (з 1,0 до 0,8 ммоль/л). Відзначалася значима кореляція між ліпідами й визначуваними показниками однаково в обох групах. Коефіцієнт середнього відхилення світлочутливості сітківки (MD) у групі осіб, які приймали коректори дисліпідемії (досліджуваної) знизився на 22 % (з -3,5 дБ до -4,5 дБ), у контрольній групі на 54 % (з -3,7дБ до -8,1дБ), р=0. Кількість локальних дефектів у полі зору на початку не відрізнялася в обох групах: 6,1 (11,9) і 6,7 (12,3) точок у досліджуваних і в контролі відповідно на початковій і розвиненій стадії НПДР. Але через рік у досліджуваних пацієнтів збільшилося на 30 % (до 8,6 (16,5) точок), у контролі на 51 % (до 13,7 (20,6) точок), р=0. При флюоресцентній ангіографії (ФАГ) і оптичній когерентній томографії (ОКТ) у групі контролю спостерігалося на 1/3 більше точкових, інтраретинальних геморагій, твердих ексудатів. Протягом року в обох групах стабільно нормальними залишалися товщина центральної сітківки (162-174 мкм і 157-166 мкм) і об'єм макулярної області (7,33 3 8,2 мм і 7,6-8,1 мм ) відповідно в досліджуваних і в контролі, гострота зору (1,0), електрочутливість (59 і 62 мкА) і електролабільність (49 і 51 Гц), р>0,05. При декомпенсованому рівні ГГ на початковій (розвиненій) стадії НПДР у групі досліджуваних на 13 % знизилися показники загального холестерину (з 6,6 до 6,2 ммоль/л) і ХС ЛПНЩ на 13,5-16 % (з 3,5 до 2,9 ммоль/л), на 53 % ЛПДНЩ (з 1,5 до 0,7 ммоль/л), на 30 % - ТГ (з 2,5 до 1,7 ммоль/л). ХС ЛПВЩ підвищився на 30 % (з 1,1 до 1,5 ммоль/л). У групі контролю, навпаки, показники підвищилися: ЗХС на 1,5 % (з 6,7 до 6,8 ммоль/л), ХС ЛПНЩ на 7,5 % (з 3,6 до 3,8 ммоль/л), ХС ЛПДНЩ на 15,8 % (з 1,6 до 1,9 ммоль/л) і ТГ на 23 % (з 2,4 до 3,1 ммоль/л), ЛПВЩ понизилися на 18 % (з 1,1 до 0,9 ммоль/л). Відзначалася значима кореляція між ліпідами й визначуваними показниками однаково в обох групах протягом усього терміну спостереження. Коефіцієнт середнього відхилення світлочутливості сітківки (MD) у досліджуваній групі знизився на 70 % (52 %) (з -3,7 дБ до -11,4 дБ), у контрольній групі на 75 % (60 %) (з -3,8 дБ до -15,3 дБ), р=0. Кількість локальних дефектів у полі зору на початку не відрізнялася в обох групах: 6,6 і 6,8 точок у досліджуваних і в контролі відповідно. Але через рік у досліджуваних пацієнтів збільшилася на 60 % (до 16,4 точок), у контролі на 70 % (до 20,3 точок), р=0. На ФАГ і ОКТ у групі досліджуваних через 12 місяців відзначене збільшення точкових і поява глибоких геморагій, одиничних твердих ексудатів. На відміну від контрольної групи, де відзначене розповсюдження безлічі твердих ексудатів і поява інтраретинальних мікросудинних аномалій. У пацієнтів з декомпенсацією рівня ГГ протягом року відзначене збільшення товщини центральної області сітківки на 17 % у досліджуваної групи (з 152 до 174 мкм) і на 33 % у контрольній (з 139 до 208 мкм), р=0. Аналогічно збільшився об'єм сітківки в макулярній області на 10 % у 3 3 досліджуваних (з 7,1 до 7,9 мм ) і на 20 % у контролі (з 7,8 до 9,8 мм ). Таким чином, на тлі прийому коректорів дисліпідемії відзначене зниження показників ліпідного спектра: ТГ на 30 %, ЛПДНЩ до 50 %, підвищення ЛПВЩ до 40 %. У хворих із субкомпенсованим рівнем ГГ, що одержують статини й фібрати, показники світлочутливості сітківки й кількості локальних дефектів у полі зору протягом року нижче на 32 % і 20 %. У хворих з декомпенсацією ГГ, що одержують статини й фібрати показники MD, кількості локальних дефектів у полі зору, об'єму макулярної області протягом року нижче на 10 %, а середня товщина центральної сітківки - на 15 %. У зв'язку із установленою клінічною ефективністю застосування аторвастатину (Аторис) й фенофібрату (Ліпофен) у хворих непроліферативною діабетичною ретинопатією із субкомпенсованим (6,5-7,5 %) і декомпенсованим (>7,5 %) рівнем глікозильованого гемоглобіну рекомендовано застосовувати дані препарати за наявності ознак дисліпідемії довічно, так як при їхньому застосуванні спостерігається стабілізація показників світлочутливості сітківки, кількості локальних дефектів у полі зору, товщини й об'єму центральної області сітківки. 3 UA 87715 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 Спосіб лікування хворих непроліферативною діабетичною ретинопатією, що включає призначення засобів, які сприяють досягненню цільових значень рівня ліпідів, який відрізняється тим, що хворим з початковою або розвиненою непроліферативною діабетичною ретинопатією як коректори дисліпідемії призначають статини у вигляді таблетованого препарату Аторис щодня по 20 мг і фібрати у вигляді препарату Ліпофен всередину добовою дозою 250 мг постійно. 10 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4