Бутилфталідна внутрішньовенна емульсія

1. Бутилфталідна внутрішньовенна емульсія, що включає бутилфталід як активний інгредієнт у кількості 0,01-50 ваг. % і наповнювач у кількості 5099,99 ваг. % на основі загальної ваги емульсії, де наповнювач включає масляну фазу у кількості 0,140 ваг. %, водну фазу у кількості 50-98 ваг. %, емульгатор у кількості 0,01-50 ваг. %, стабілізатор у кількості 0-50 ваг. % і агент осморегуляції у кількості 0-10 ваг. %, на основі загальної ваги наповнювача. 2. Бутилфталідна внутрішньовенна емульсія за п. 1, де бутилфталід являє собою оптично неактивну сполуку бутилфталіду або l-бутилфталід. 3. Бутилфталідна внутрішньовенна емульсія за п. 1, де масляна фаза включає природне рослинне масло з групами складного ефіру довголанцюгової жирної кислоти або рослинне масло або складний ефір жирної кислоти, що піддають структурній модифікації та гідролізу, або гліцерид з довжиною ланцюга С6-С12 жирної кислоти, або їх суміш. 4. Бутилфталідна внутрішньовенна емульсія за п. 3, де масляна фаза є одним з або сумішшю соєво 2 (19) 1 3 Даний винахід відноситься до препарату бутилфталіду і особливо до внутрішньовенної бутилфталідної емульсії та її застосування. dl-3-n-Бутилфталід (NBP), що також називають бутилфталідом, являє собою dl-3бутилізобензофуран-1(3Н)-он, який є оптично неактивною сполукою, l-3-n-Бутилфталід екстрагують з насіння селери. NBP впливає на численні етапи процедури ішемії головного мозку, такі як зменшення області інфаркту після фокальної ішемії головного мозку, збільшення церебрального кровотоку у області ішемії і покращення мікроциркуляції у області ішемії головного мозку, захист мітохондріальної функції, зменшення ураження нервової функції і покращення церебрального енергетичного метаболізму після повної ішемії головного мозку. У патенті Китаю №98125618.Х, 03137457.3, 200310100222.2 і 200410001748.Х відповідно розкривають застосування бутилфталіду проти тромбів та проти агрегації тромбоцитів, застосування 1-n-бутилфталіду у попередженні і лікуванні деменції, церебрального інфаркту і при виробництві медикаментів для лікування ішемії головного мозку. На даний час препарати бутилфталіду доступні на ринку тільки у вигляді м'яких капсул. У зв'язку з тим, що бутилфталід існує у масляній рідкій формі, його можна розчинити у масляній фазі або безпосередньо обробити для утворення емульсії, потім розфасувати у тверді капсули або м'які капсули, або можна безпосередньо ввести пероральним шляхом. Тим не менш, бутилфталід має відносно помітний ефект першого проходження, який призводить до відносно низької біологічної доступності. До того ж, ішемія головного мозку у пацієнтів звичайно супроводжується дисфагією або комою, так що капсули не можуть відповідати клінічним вимогам цих пацієнтів. У пацієнтів з ішемією головного мозку життя залежить від часу. Таким чином, важливою для життя є розробка нової системи доставки, придатної для клінічного застосування. У зв'язку з тим, що бутилфталід знаходиться у формі маслянистої рідини і ледве розчиняється у воді, у даному винаході застосовують специфічну технологію виробництва для переробки бутилфталіду на емульсію для внутрішньовенного введення. Бутилфталідна внутрішньовенна емульсія за даним винаходом має наступні переваги: лікарський засіб безпосередньо вводять у кровообіг великого кругу, що, таким чином, приводить до швидкої дії; покращується розчинність бутилфталіду, що приводить до зниження дозування; і/або покращують націлювання бутилфталіду до тканини мозку, таким чином знижуючи її токсичні побічні ефекти. Емульсія за даним винаходом має розмір частинок від 10 до 2000нм, і вона може бути введена шляхом внутрішньовенної ін'єкції або вливанням для того, щоб досягти швидкої дії і ефекту націлювання у мозок. Бутилфталідна внутрішньовенна емульсія за даним винаходом у якості активного інгредієнту містить бутилфталід або його похідні у кількості 0,01~50ваг.%, переважно 0,01~20ваг.%, більш переважно 0,01~10ваг.%, і наповнювач у кількості 89315 4 50~99,99ваг.%, переважно 80~99,9ваг.%, більш переважно 90~99,5% на основі загальної ваги емульсії. Наповнювач включає масляну фазу, водну фазу, емульгатор, стабілізатор і/або агент осморегуляції. Бутилфталід або його похідні можуть бути або оптично неактивною сполукою бутилфталіду або його похідних, або l-бутилфталідом або його похідними. Наповнювач може включати масляну фазу у кількості 0~50ваг.%, переважно 0,1~40ваг.%, водну фазу у кількості 50~98ваг.%, переважно 60~97ваг.%, емульгатор у кількості 0,01~50ваг.%, переважно 0,5~10ваг.%, стабілізатор у кількості 0~50ваг.%, переважно 0~15ваг.%, і агент осморегуляції у кількості 0~10ваг.%, усі на основі повної ваги наповнювача. Спосіб виготовлення внутрішньовенної бутилфталідної емульсії за даним винаходом включає етапи, на яких готують первинну емульсію, гомогенізують, стерилізують і регулюють якість. Етап приготування первинної емульсії проводять з застосуванням ультразвукового способу або способу високошвидкісного зсуву (Модель FA25 апарату для емульгування з великим зсувом, FLUKO Equipment Shanghai Co., Ltd.). Етап гомогенізації проводять з застосуванням двохстадійного емульгування під високим тиском і способу гомогенізації (Модель Niro-Soavi NS1001L гомогенізатора високого тиску і гомогенізатор високого тиску Avestin EmulsiFlex-C5) або технології мікрофлюїдизації. Етап стерилізації проводять з застосуванням стерилізації під високим тиском при обертанні. Регулювання якості, головним чином, проводять вимірюванням розміру частинок. (1) Вибір масляної фази В емульсії за даним винаходом кількість у масі масляної фази в основному складає 0~50% (вага/об'єм). За даним винаходом необхідно розчинити терапевтично ефективну кількість лікарського засобу у відносно невеликій кількості масляної фази, щоб не відбувалося осадження лікарського засобу або розділення шарів при умові кріогенного зберігання, і в той самий час щоб стійка емульсія здатна була формуватись з водною фазою у присутності емульгатора. Масляна фаза, як застосовується у даному винаході, може бути природним рослинним маслом з групами складного ефіру довголанцюгової жирної кислоти або рослинним маслом або складним ефіром жирної кислоти, що піддають структурній модифікації і гідролізу. Прикладами можуть бути одне з або суміш соєвого масла (особливо у ступеню чистоти для ін'єкції), касторового масла, чайного масла, арахісового масла, бавовняного масла, кунжутного масла, рапсового масла, сафлорового масла, маслинового масла, кокосового масла, пальмового масла і масла какао; або можуть бути гліцеридом з довжиною ланцюга жирної кислоти С6~С12, таким, як, але не обмежуючись, Arlacel 80, Arlacel 86, Capmul MCM, Captex 200 (масло), Captex 355 (масло), Miglyol 812 (масло), Myvacet (масло), Myverol 18-92, гліцерид олеат, гліцерид лінолеат, макрогол гліцерил лаурат, етилолеат, етиллінолеат, каприлкапроїл тригліцерид і їх суміш; або можуть бути сумішшю вищезгаданих складних ефірів довголанцюгової 5 89315 6 жирної кислоти і складних ефірів середньоланцюПридатним стабілізатором, як застосовується гової жирної кислоти. у даному винаході, може бути, але не обмежуєтьПід час виробництва емульсії для ін'єкцій песя, одна з або суміш олеїнової кислоти, олеату реважна масляна фаза мала відносно невеликий натрію, каприлату натрію, холестерину, холевої ефект гемолізу і являлася очищеною. Окрім роскислоти, дезоксихолевої кислоти і їх солі натрію, линних масел, що застосовуються в основному, за вітаміну А, вітаміну С і вітаміну Е. даним винаходом також можуть застосовуватись (4) Вибір агента осморегуляції наступні масла: Придатним агентом осморегуляції, як застосоArlacel 80 (HLB=4,3) - Моноолеат сорбітану вується у даному винаході, може бути, але не обArlacel 86 (HLB=2,8) - Гліцерид олеат: пропілемежується один з або суміш хлориду натрію, глюнгліколь (90:10) кози, сорбітолу, ксилітолу, манітолу і гліцеролу. Capmul MCM (HLB=5,5~6,0) - Кокосового масОсновна формуляція внутрішньовенної бутилфтала С8/С10 моногліцерид або дигліцерид лідної емульсії. Captex 200 (масло) - Кокосового масла С8/С10 У внутрішньовенній бутилфталідній емульсії діефір пропіленгліколю за даним винаходом, співвідношення бутилфтаCaptex 355 (масло) - Кокосового масла С8/С10 лід:масляна фаза:емульгатор:водна фатригліцерид за:стабілізатор:агент осморегуляції є будь-яким Miglyol 812 (масло) - Кокосового масла С8/С10 співвідношенням (за вагою) у межах діапазону тригліцерид 0,01~50ваг.%:0~50ваг.%:0,01~50ваг.%:50~98ваг.% Myvacet (масло) - Очищений і ацетильований :0-50ваг.%:0~10ваг.%. моногліцерид У одному переважному варіанті здійснення буMyverol 18-92 (HLB-3-7) - Очищений моноглітилфталідна внутрішньовенна емульсія за даним церид соняшникового масла (що містить 90% глівинаходом має наступну композицію: цериду лінолеату) Бутилфталід 10г Peceol (HLB=3) - Гліцерид олеат Масляна фаза 100г Maisine (HLB=3) - Гліцерид лінолеат Емульгатор 50г Gelucire 44/14 (HLB=14) - Макрогол гліцерил Стабілізатор 50г лаурат Водна фаза Додали до 1000мл. (2) Вибір емульгатора Опис переважних варіантів здійснення Емульгатором, як застосовується у даному Приклад 1 винаході, може бути одна з або суміш неіонних Приготування внутрішньовенної бутилфталідповерхнево-активних речовин і аніонних поверхної емульсії нево-активних речовин. Переважним емульгатоФормула композиції (г) ром може бути, але не обмежується, один з або Бутилфталід 10 суміш соєвого лецитину (натурального або синтеСоєвий лецитин 12 зованого), оволецитину або модифікованого овоСоєве масло 100 лецитину (натурального або синтезованого), Вітамін Ε 1 Ophase 31, Полоксамеру 108, Полоксамеру 188, Сорбітол 25 Полоксамеру 407, поліоксиетиленового (гідрогеніВода для ін'єкції Додали до 1000мл. зованого) касторового масла, розчинного у воді VE Спосіб отримання включає етапи, на яких: (TPGS) (вітамін Ε d-альфа токоферил поліетилензважують бутилфталід, вітамін Ε і соєве масло і гліколь 1000 сукцинат), Solutol HS-15, моностеаразмішують для формування масляної фази, і масту PEG-400 (поліетиленгліколь), моностеарату ляну фазу попередньо нагрівають до 60°С у водяPEG-1750, Tween-80, Tween-20 і Span-20. Переваній бані. Соєвий лецитин і сорбітол зважують і дижним є застосування суміші цих емульгаторів. Під спергують у воду для формування водної фази, і час виробництва емульсії для ін'єкцій переважний водну фазу попередньо нагрівають до 60°С у воемульгатор має відносно невеликий ефект гемолідяній бані. Масляну фазу повільно виливають у зу і є очищеним. Окрім вищезгаданих емульгаторів водну фазу, а суміш диспергують, застосовуючи наступні також можна застосовувати у бутилфтаапарат для емульгування з великим зсувом при лідній емульсії за даним винаходом: 10000 rpm протягом 5хв. Потім суміш циркулюють Ophase 31 (HLB=4) - Рідкий лецитин у гомогенізаторі високого тиску 5 разів, у якому Соєвий лецитин (HLB=4/7/9) - Соєвий лецетин тиск на першій стадії складає 100мПа, а тиск на Cremophor EL (HLB=13,5) - Поліоксиетиленове другій стадії складає 10мПа. Потім емульсію регукасторове масло люють до рН 8, фільтрують, попередньо пакують і Полоксамер 108 (HLB=30,5) - Поліоксиетиленстерилізують при 121°С протягом 15хв. Подають поліоксипропіленовий ефір F-38 газоподібний азот для захисту протягом всього Полоксамер 188 (HLB=29) - Поліоксиетиленспособу. поліоксипропіленовий ефір F-68 Приклад 2 Полоксамер 407 (HLB=21,5) - ПоліоксиетиленПриготування внутрішньовенної бутилфталідполіоксипропіленовий ефір F-127 ної емульсії Tween 80 (HLB=15) - Поліоксиетилен сорбітан Формула композиції (г) моноолеат Бутилфталід 15 Tween 20 (HLB=16,7) - Поліоксиетилен сорбіКасторове масло 100 тан монолаурат Соєвий лецитин 12 Span 20 (HLB=8,6) - Сорбітан монолаурат Полоксамер 188 6 (3) Вибір стабілізатора Гліцерол 25 7 89315 8 Олеїнова кислота 10 ньо нагрівають до 60°С у водяній бані. Масляну фазу повільно виливають у водну фазу і суміш Вода для ін'єкції Додали до 1000мл. диспергують, застосовуючи апарат для емульгуСпосіб отримання включає етапи, на яких: вання з великим зсувом при 10000 rpm протягом зважують бутилфталід, соєвий лецитин, олеїнову 5хв. Потім суміш циркулює у гомогенізаторі високислоту і касторове масло і змішують для формукого тиску 5 разів, у якому тиск на першій стадії вання масляної фази, і масляну фазу попередньо складає 100мПа, а тиск на другій стадії складає нагрівають до 60°С у водяній бані. Полоксамер 10мПа. Потім емульсію регулюють до рН 8, фільт188 і гліцерол зважують і диспергують у воді для рують, попередньо пакують і стерилізують при формування водної фази, і водну фазу поперед121°С протягом 15хв. Подають газоподібний азот ньо нагрівають до 60°С у водяній бані. Масляну для захисту протягом всього способу. фазу повільно виливають у водну фазу, і суміш Приклад 5 диспергують, застосовуючи апарат для емульгуПриготування внутрішньовенної бутилфталідвання з великим зсувом при 10000 rpm протягом ної емульсії 5хв. Потім суміш циркулює у гомогенізаторі висоФормула композиції (г) кого тиску 5 разів, де тиск на першій стадії складає Бутилфталід 30 100мПа, а тиск на другій стадії складає 10мПа. Соєвий лецитин 12 Потім емульсію регулюють до рН 8, фільтрують, Соєве масло 200 попередньо пакують і стерилізують при 121°С проTween 80 6 тягом 15хв. Подають газоподібний азот для захисВітамін Ε 8 ту протягом всього способу. Ксилітол 100 Приклад 3 Приготування внутрішньовенної бутилфталідВода для ін'єкції Додали до 1000мл. ної емульсії Спосіб приготування включає етапи, на яких: Формула композиції (г) зважують бутилфталід, Tween 80, вітамін Ε і соєве Бутилфталід 20 масло і змішують для формування масляної фази, Соєвий лецитин 12 і масляну фазу попередньо нагрівають до 60°С у Маслинове масло 100 водяній бані. Соєвий лецитин і ксилітол зважують і Холева кислота 1 диспергують у воді для формування водної фази, і Манітол 20 водну фазу попередньо нагрівають до 60°С у водяній бані. Масляну фазу повільно виливають у Вода для ін'єкції Додали до 1000мл. водну фазу і суміш диспергують, застосовуючи Спосіб приготування включає етапи, на яких: апарат для емульгування з великим зсувом при зважують бутилфталід, холеву кислоту і маслино10000 rpm протягом 5хв. Потім суміш циркулює у ве масло і змішують для формування масляної гомогенізаторі високого тиску 5 разів, у якому тиск фази, і масляну фазу попередньо нагрівають до на першій стадії складає 100мПа, а тиск на другій 60°С у водяній бані. Соєвий лецитин і манітол стадії складає 10мПа. Потім емульсію регулюють зважують і диспергують у воді для формування до рН 8, фільтрують, попередньо пакують і стериводної фази, і водну фазу попередньо нагрівають лізують при 121°С протягом 15хв. Подають газодо 60°С у водяній бані. Масляну фазу повільно подібний азот для захисту протягом всього спосовиливають у водну фазу, і суміш обробляють ульбу. тразвуковими хвилями 10 разів (10 секунд кожного Приклад 6 разу, потужність: 400Ватт). Потім суміш циркулює Приготування внутрішньовенної бутилфталіду гомогенізаторі високого тиску 5 разів, у якому ної емульсії тиск на першій стадії складає 100мПа, а тиск на Формула композиції (г) другій стадії складає 10мПа. Потім емульсію регуБутил фталід 40 люють до рН 8, фільтрують, попередньо пакують і Каприлкапроїл тригліцестерилізують при 121°С протягом 15хв. Подають рид 200 газоподібний азот для захисту протягом всього Соєвий лецитин 12 способу. Полоксамер 188 20 Приклад 4 Гліцерол 25 Приготування внутрішньовенної бутилфталідОлеїнова кислота 10 ної емульсії Формула композиції (г) Вода для ін'єкції Додали до 1000мл. Бутилфталід 25 Спосіб приготування включає етапи, на яких: Бавовняне масло 100 зважують бутил фталід, соєвий лецитин, олеїнову Оволецитин 12 кислоту і каприлкапроїл тригліцерид і змішують Полоксамер 188 20 для формування масляної фази, і масляну фазу Гліцерол 25 попередньо нагрівають до 60°С у водяній бані. Олеат натрію 10 Полоксамер 188 і гліцерол зважують і диспергують у воді для формування водної фази, і водну фазу Вода для ін'єкції Додали до 1000мл. попередньо нагрівають до 60°С у водяній бані. Спосіб приготування включає етапи, на яких: Масляну фазу повільно виливають у водну фазу, і зважують бутилфталід, оволепитин, олеат натрію і суміш диспергують, застосовуючи апарат для бавовняне масло і змішують для формування маемульгування з великим зсувом при 10000 rpm сляної фази, і масляну фазу попередньо нагрівапротягом 5хв. Потім суміш циркулює у гомогенізають до 60°С у водяній бані. Полоксамер 188 і гліторі високого тиску 5 разів, у якому тиск на першій церол зважують і диспергують у воді для стадії складає 100мПа, а тиск на другій стадії формування водної фази, і водну фазу поперед 9 89315 10 складає 10мПа. Потім емульсію регулюють до рН Оволецитин 20 8, фільтрують, попередньо пакують і стерилізують Полоксамер 188 20 при 121°С протягом 15хв. Подають газоподібний Гліцерол 25 азот для захисту протягом всього способу. Олеат натрію 30 Приклад 7 Вода для ін'єкції Додали до 1000мл. Приготування внутрішньовенної бутилфталідСпосіб приготування включає етапи, на яких: ної емульсії зважують бутилфталід, оволецитин і олеат натрію Формула композиції (г) і змішують для формування масляної фази, і масБутилфталід 50 ляну фазу попередньо нагрівають до 60°С у водяСоєвий лецитин 15 ній бані. Полоксамер 188 і гліцерол зважують і Сезамове масло 100 диспергують у воді для формування водної фази, і Вітамін Ε 8 водну фазу попередньо нагрівають до 60°С у воГліцерол 22,5 дяній бані. Масляну фазу повільно виливають у Вода для ін'єкції Додали до 1000мл. водну фазу, і суміш диспергують, застосовуючи Спосіб приготування включає етапи, на яких: апарат для емульгування з великим зсувом при зважують бутилфталід, вітамін Ε і сезамове масло 10000 rpm протягом 5хв. Потім суміш циркулює у і змішують для формування масляної фази, і масгомогенізаторі високого тиску 5 разів, у якому тиск ляну фазу попередньо нагрівають до 60°С у водяна першій стадії складає 100мПа, а тиск на другій ній бані. Соєвий лецитин і гліцерол зважують і дистадії складає 10мПа. Потім емульсію регулюють спергують у воді для формування водної фази, і до рН 8, фільтрують, попередньо пакують і стериводну фазу попередньо нагрівають до 60°С у волізують при 121°С протягом 15хв. Подають газодяній бані. Масляну фазу повільно виливають у подібний азот для захисту протягом всього спосоводну фазу і суміш диспергують, застосовуючи бу. апарат для емульгування з великим зсувом при Приклад 10 10000 rpm протягом 5хв. Потім суміш циркулює у Приготування внутрішньовенної бутилфталідгомогенізаторі високого тиску 5 разів, у якому тиск ної емульсії на першій стадії складає 100мПа, а тиск на другій Формула композиції (г) стадії складає 10мПа. Потім емульсію регулюють Бутилфталідод до рН 8, фільтрують, попередньо пакують і стериСоєве масло 100 лізують при 121°С протягом 15хв. Подають газоОволецитин 19 подібний азот для захисту протягом всього спосоПолоксамер 188 25 бу. Гліцерол 25 Приклад 8 Вода для ін'єкції Додали до 1000мл. Приготування внутрішньовенної бутил фталідСпосіб приготування включає етапи, на яких: ної емульсії зважують бутилфталід, оволецитин і соєве масло і Формула композиції (г) змішують для формування масляної фази, і масБутилфталід 20 ляну фазу попередньо нагрівають до 60°С у водяСоєве масло 100 ній бані. Полоксамер 188 і гліцерол зважують і Оволецитин 12 диспергують у воді для формування водної фази, і Полоксамер 188 20 водну фазу попередньо нагрівають до 60°С у воГліцерол 25 дяній бані. Масляну фазу повільно виливають у Олеат натрію 10 водну фазу, і суміш диспергують, застосовуючи Вода для ін'єкції Додали до 1000мл. апарат для емульгування з великим зсувом при Спосіб приготування включає етапи, на яких: 10000 rpm протягом 5хв. Потім суміш циркулює у зважують бутилфталід, оволецитин, олеат натрію і гомогенізаторі високого тиску 5 разів, у якому тиск соєве масло і змішують для формування масляної на першій стадії складає 100мПа, а тиск на другій фази, і масляну фазу попередньо нагрівають до стадії складає 10мПа. Потім емульсію регулюють 60°С у водяній бані. Полоксамер 188 і гліцерол до рН 8, фільтрують, попередньо пакують і стеризважують і диспергують у воді для формування лізують при 121°С протягом 15хв. Подають газоводної фази, і водну фазу попередньо нагрівають подібний азот для захисту протягом всього спосодо 60°С у водяній бані. Масляну фазу повільно бу. виливають у водну фазу і суміш диспергують, заПриклад 11 стосовуючи апарат для емульгування з великим Приготування внутрішньовенної бутилфталідзсувом при 10000 rpm протягом 5хв. Потім суміш ної емульсії циркулює у гомогенізаторі високого тиску 5 разів, у Формула композиції (г) якому тиск на першій стадії складає 100мПа, а Бутилфталід 5 тиск на другій стадії складає 10мПа. Потім емульСоєве масло 100 сію регулюють до рН 8, фільтрують, попередньо Оволецитин 12 пакують і стерилізують при 121°С протягом 15хв. Полоксамер 188 20 Подають газоподібний азот для захисту протягом Олеат натрію 3 всього способу. Вода для ін'єкції Додали до 1000мл. Приклад 9 Спосіб приготування включає етапи, на яких: Приготування внутрішньовенної бутилфталідзважують бутилфталід, оволецитин, олеат натрію і ної емульсії соєве масло і змішують для утворення масляної Формула композиції (г) фази, і масляну фазу попередньо нагрівають до Бутилфталід 100 60°С у водяній бані. Полоксамер 188 зважують і 11 89315 12 диспергують у воді для формування водної фази, і на першій стадії складає 100мПа, а тиск на другій водну фазу попередньо нагрівають до 60°С у востадії складає 10мПа. Потім емульсію регулюють дяній бані. Масляну фазу повільно виливають у до рН 8, фільтрують, попередньо пакують і стериводну фазу, і суміш диспергують, застосовуючи лізують при 121°С протягом 15хв. Подають газоапарат для емульгування з великим зсувом при подібний азот для захисту протягом всього спосо10000 rpm протягом 5хв. Потім суміш циркулює у бу. гомогенізаторі високого тиску 5 разів, у якому тиск Комп’ютерна верстка А. Рябко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601