Сполука 1-1-діетилкарбоксі-2-етокси-2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполука 1,1-діетилкарбоксі-2-етокси-2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: CF3 C C (COOC2H5)2 OC2H5 . CH2 (COOC2H5)2 надл. CF3 COOH, CH3ONa - CH3OH, - H2O PCl5 CF3 - C = C(COOC2H5)2 - NaCl, - POCl3 ONa ( продукт А ) CF3 C C (COOC2H5)2 Cl 1,1 -діетилкарбокси - 2 -хлор - 2 - трифторметилетилен ( продукт В ) надл. C2H5OH, t 0 - HCl CF3 C C (COOC2H5)2 OC2H5 1,1 - діетилкарбокси - 2 - етокси -2 - трифторметилетилен ( продукт С ) UA 90763 U (54) СПОЛУКА 1-1-ДІЕТИЛКАРБОКСІ-2-ЕТОКСИ-2-ТРИФТОРМЕТИЛЕТИЛЕН ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 90763 U UA 90763 U 5 10 Корисна модель належить до хімії галогензаміщених алкенів, а саме до 1,1-діетилкарбокси2-етокси-2-трифторметилетилен (далі сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між подвійним зв'язком та групами С=О у складі ефірних груп, а висока реакційна здатність забезпечується електронним впливом на молекулу з боку електронегативних трьох атомів фтору та етоксигрупи. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2трифторметилетилен в літературі описано. Найближчими структурними аналогами сполуки є лікарські засоби, які за хімічною будовою є галогензаміщеними аліфатичними насиченими та ненасиченими сполуками. З хлорованих вуглеводнів крім хлороформу в медичну практику увійшли трихлоретилен тахлоретил [1,2]: H C C Cl Cl Cl CH3 Трихлоретилен 15 CH2Cl Хлоретил . У 1950- тих роках відкрита нова група рідких засобів для інгаляційного наркозу - фторовані вуглеводні. Дані речовини мають більшу позитивних характеристик, ніж попередні лікарські засоби, вони призводять до більш глибокого наркозу, не належать до вибухонебезпечних речовин, при їх застосуванні спостерігається менше побічних ефектів, характеризуються кращим управлінням. Представником цієї групи лікарських засобів є Фторотан, хімічна назва 1,1,1-трифтор-2-хлор-2-брометан (Галотан, Наркотан, Флуотан): 20 СF3 CHBrCl Фторотан 25 30 35 40 45 50 . Саме наявність атомів фтору надає молекулі характерні фізико-хімічні та фармакологічні властивості. Фторотан є могутнім наркотизуючим засобом, що дозволяє використовувати його самостійно (з повітрям або киснем), для досягнення хірургічної стадії наркозу або як компонент комбінованого наркозу разом із іншими засобами для наркозу, наприклад із оксидом азоту [1]. Авторами роботи [3, 4] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи –CF2CHBrCl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [5] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з наступною обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен поліфункціональна містить в молекулі одночасно з атомами фтору етоксигрупу, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [4, 6]. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1,1-діетилкарбокси2-етокси-2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти ангідридом трифтороцтової кислоти (або трифтороцтовою кислотою) в присутності метилату натрію з наступною обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані, а потім етанолом з нагріванням реакційної суміші. Молекула малонового ефіру має активну метиленову групу і проявляє підвищену С-Н активність, тому по місцю метиленової групи можна ввести фторвмісний замісник та 1 UA 90763 U 5 метоксигрупу для придання оригінальній молекулі поліфункціональності. Реакції проводилися у системі безводних розчинників (етанол-дихлоретан) з використанням надлишку ангідриду трифтороцтової кислоти (або трифтороцтової кислоти), а потім етанолу з метою забезпечення отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема: CH2 (COOC2H5)2 надл. CF3 COOH, CH3ONa - CH3OH, - H2O PCl5 CF3 - C = C(COOC2H5)2 - NaCl, - POCl3 ONa ( продукт А ) CF3 C C (COOC2H5)2 Cl надл. C2H5OH, t 0 - HCl 1,1 -діетилкарбокси - 2 -хлор ( продукт В ) 15 20 25 30 35 40 45 C C (COOC2H5)2 OC2H5 1,1 - діетилкарбокси - 2 - етокси -2 - трифторметилетилен - 2 - трифторметилетилен 10 CF3 ( продукт С ) . В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для -1 групи -CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295 см , для групи, - СОС2Н5 в -1 -1 області 1050-1150 см . Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600 см , а -1 - С=О в області 1735 см . В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 1,19 м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 складноефірних груп молекули, мультиплету при 4,069-4,141 м.д. шести протонів в фрагментах -ОСН2 складноефірних, груп молекули та етоксигрупи, мультиплету при 3,475-3,643 м.д. трьох протонів –СН3 етоксигрупи. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен. Приготування розчину № 1 (І Стадія реакції). 6,13 г натрію металевого (0,268 моль) розчиняють в 250 мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43,0 г діетилового ефіру малонової кислоти (40 мл, 0,268 моль) та 62.0 г трифтороцтової кислоти (40 мл, 0,543 моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину № 2(11 Стадія реакції). 8,0 г (0,0287 моль) продукту А розчиняють в 55 мл сухого дихлоретану при кімнатній температурі додають 6 г (0,0287 моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт 25 В). Практичний вихід 6,31 г (80 %). Т. кип. 56-59 о С (25 мм рт. ст.), n D 1,3010. Приготування розчину № З (ЛІ Стадія реакції). 5,9 г (7.5 мл, 0,128 моль) етилового спирту безводного додають краплями до 1 г (0,0036моль) продукту В при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70 °C. Кип'ятять суміш протягом 2 годин, фільтрують гарячий розчин, випарюють. Залишок зеленого забарвлення масло заливають діетиловим ефіром, осад, що утворюється відфільтровують. Залишок - кристалічний осад з ароматним запахом, який тане при кімнатній температурі і перетворюється на масло з легким жовтим відтінком (продукт С). 25 Практичний вихід 0,5 г (49 %). Т. кип. 65-68 °C (25 мм рт. ст.), n D 1,6870. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. 2 UA 90763 U 5 10 15 20 25 Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник, "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - ароматне масло з легким жовтуватим відтінком, яке кристалізується на повітрі. Дані елементного аналізу на С, Н, F синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків -CF3 в області 400, 1 -1 415,470,560,905,995, 1180, 1230, 1295 см" , для групи - ОС2Н5 в області 1050-1150 см . -1 Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600 см , а С=О в, області 1735 -1 см . ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами 'груп -С2Н5 при -1 2800-3000 см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох груп складно ефірного фрагменту (-ОС2Н5)2 та групи -ОС2Н5. Спостерігається сигнал у вигляді триплету при 1.19 м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 складноефірних груп молекули, мультиплету при 4,069-4,141 м.д. шести протонів в фрагментах –ОСН2 складноефірних груп молекули та етоксигрупи, мультиплету при 3,475-3,643 м.д. трьох протонів –СН3 етоксигрупи. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки -1 Знайдено, у% С Η Обчислено, у%, С Брутто-формула F ΗF 46,38;5,26;19,89 30 35 40 С11Н15О5 F3 46,5; 5,32; 20,06 ІЧ-спектр (КВr), см γ C-Hal, Alk, C=O, C=C Спектр ПМР (ДМСО-D6 TMC), d, м.д.(J, Гц) 3 1.19 (6H, т., J н, 400, 415, 470, 560 н7.2Гц, 2CH3), (CF3), 905, 995, 3.475-3.504 (3Н, 1180, 1230, 1295 м., -ОСН2СН3), (CF3), 1050-1150 4.069-4.141 (6Н, (OC2H5), 1315, 1600 3 м., J h, h 7.2Гц, (C=С), 1735 (C=O), 2 J h, h 3.6Гц, 2800-3000 (C2H5) 3ОСН2) Задачею корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-етокси2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд. - М.: ООО "Издательство Новая Волна»- 2006.-С.19-20. 2. Бабаев Б.Д., Кретова Е.А. и др… Наркоз этраном при малих хирургических вмешательствах у детей // Анестезиол. и реаниматол. - 1998. - № 1. - С. 34-35. 3. Герус И.И., Колычева М.Т., Ягупольский Ю.Л., Кухарь В.П.// ЖОрХ. - 1989. - Т. 25, Вып. 9. С. 2020-2021. 4. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - К.: Наукова думка, 1988. - С. 90-105. 5. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я.// ЖОрХ. - 1980. - Т. 16, Вып. 8. - С. 1694-1698. 6. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5.-С. 183-265. 45 3 UA 90763 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Сполука 1,1-діетилкарбоксі-2-етокси-2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: CF3 5 C OC2H5 C (COOC2H5)2 . Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4