Сполука 1,1′-(2”-бром-2”-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Гетероциклічна сполука, а саме 1,1'-(2"-бром-2''-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил), з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 6метилурацилу. UA 90816 U (54) СПОЛУКА 1,1'-(2''-БРОМ-2''-ХЛОРЕТЕНІЛ)-БІС-(6-МЕТИЛУРАЦИЛ) ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 90816 U UA 90816 U 5 10 15 20 25 30 35 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 6-метилурацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - біциклічний аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) має молекулу, яка містить у собі два залишки молекул 6-метилурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), які застосовуються як лікарські засоби при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. За останні роки кількість публікацій на дану тему зросла до 130-150 на рік. Серед них біля половини присвячена 5-фторурацилу та сполукам, які створені на його основі. Експериментально встановлено, що похідні піримідину проявляють анаболічну та антикатабалічну види активності. Ці препарати прискорюють процеси кліткової регенерації, стимулюють кліткові та гуморальні фактори імунітету, приймають активну участь у процесі живлення ран [1-5]. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван-дер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5(6)-заміщеного урацилу та його похідних, інших гало-геновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген)вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. Раніше була синтезована оригінальна сполука - біс-аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [8]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу 6-метилурацилу з метою отримання сполуки 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) з потенційними фізіологічними властивостями. В основу винаходу поставлено хімічну будову молекули сполуки 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 6-метилурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензен-диметилформамід-діетиловий етер) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. O HN 2 CF3CHBrCl CF2 DMFA, C6H6 CClBr O HN O 40 N H O OH-, DBC N 3HC Cl CH3 -2HF, t C C Br O NH N O CH3 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-аддукту 1,1'-(2"-бром 1 UA 90816 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу. Методика синтезу 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил). Приготування розчину №1. 0.5 г гідроксиду калію (0,0089 моль), 0.05 г дибензо-18-краун-6-ефіру (0,0089 моль) в 10 мл сухого бензолу перемішують при температурі 60 °C біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто, утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 2.34 г (1.25 мл, 0,011 моль) фторотану в 20 мл діетилового етеру. Приготування розчину №2. 1.5 г (0,011 моль) 6-метилурацилу розчиняють в 100 мл сухого диметилформаміду при температурі 60 °C в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80 °C 11,5 годин, фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30 мл ацетонітрилу, 30 мл охолодженої води, 30 мл ацетонітрилу, 30 мл етеру, потім сушать у вакуумі водоструминного насоса. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 1,2 г (36,8 %). Т. пл. з осмоленням 280-285 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектри записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматограф! "Perkin Еlmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, 14-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, який кристалізується з суміші розчинників етанол-гексан (1:1). Дані елементного аналізу па С, Η, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. -1 В ІЧ-спектрі сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Сl при 550, 850 см , С-Br при 515, -1 -1 690 см , транс-заміщеного зв'язку С=С при 960-970 см , С=С зв'язків гетероциклів при 1500-1 1620 см . ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних -1 груп С=О гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750 см , сигналів СН3 груп при 2800, -1 -1 3000 см , N(3)Н фрагментів при 3100-3240 см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність протонів двох СН3 груп при 2.004 м.д., 2 протонів в положенні С(5)Н гетероциклічних ядер при 5.313 м.д. та 2 протонін в положенні N(3)Н гетероциклічних ядер при 10.832 м.д. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. 2 UA 90816 U Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у % С H N 37,3; 3,05; 15,97 5 10 15 20 25 Брутто-формула C12H10O4BrCIN4 Обчислено, у %, С Η N 37.1; 2,58; 16,55 ІЧ-спектр (KВr), -1 см , γ С-Наl, С=O, =С=С, СН3 515, 690 (С-Вr), 550, 850(С-Сl), 960-970 (transС=С), 1500-1620 (С=С, Аr), 1710, 1750 (С=O), 2800, 3000 (СН3), 3100, 3240 (N(3)H) Спектр ПМР (ДМСО-D6, ТМС), , м.д.(J, Гц) 2,004 (6H, д., J2H, H 5Гц, 2 СН3), 5,313 (2Н, д., J2H, H 5 Гц, 2С(5)Н), 10,832 (2Н, c.,2N(3)H) Задачею винаходу є опис хімічної будови нової сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6метилурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 6-метилурацилу. Джерела інформації: 1. Машковський М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковський. - Μ · Новая волна, 2002. - Т. 1. -С. 36-51. 2. Машковський М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковський. - М.: Новая волна, 2006. - С. 160-161. 3. Преображенская М.Н. Поиски противоопухолевых препаратов среди компонентов нуклеиновых кислот / М.Н. Преображенская // ЖВХО им. Д. М. Менделеева - 1973 - № 6. - С. 643-656. 4. Левин А.И. О лечебном действии пиримидиновых производных (пентоксила и 4метилурацила) при язвенной болезни/ А.И. Левин // Сов. мед. - 1969. 11 -С 81-84. 5. Асаулюк И.К., Ждан 11.11. Применение метилурацила в комплексном лечении больных язвенной болезнью / И.К.Асаулюк, ПП. Ждан // Врач. дело. 1980 - №3.- С.24-28. 6. Соединения фтора. Синтез и применение / [Под ред. Н. Исикава]. - Μ: Мир 1990 - С. 183300. 7. Ягупольский Л.М. Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями / Л.М. Ягупольский.- Киев: Наукова думка 1988 -С. 90-105. 8. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1.1'-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61K33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С. 6893. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 Сполука 1,1'-(2''-бром-2''-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) властивостями загальної формули: O HN O N CH3 Cl C C Br O NH N CH3 O . 3 з потенційними фізіологічними UA 90816 U Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4