Удосконалений пристрій (варіанти) та спосіб доставляння лікарського засобу

Реферат: Пристрій для доставляння нікотину в організм особи включає корпус, при цьому корпус має сполучені між собою вхідний та вихідний отвори, виконані так, що уможливлено надходження газоподібного носія у корпус крізь вхідний отвір, його проходження через корпус і вихід з корпусу крізь вихідний отвір. При цьому пристрій включає в себе такі зони, розташовані послідовно від вхідного отвору до вихідного отвору: b) сполучену з вхідним отвором першу внутрішню зону, яка включає в себе джерело сполуки для покращення доставляння, c) сполучену з першою внутрішньою зоною другу внутрішню зону, яка включає в себе джерело нікотину. При цьому джерело нікотину містить нікотин та сполуку, що утворює електроліт, і обидві ці речовини знаходяться у водному розчині. UA 104645 C2 (12) UA 104645 C2 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0001] Цей винахід стосується пристроїв та способів доставляння лікарського засобу споживачеві. Зокрема, цей винахід стосується пристроїв та способів доставляння аерозолю лікарського засобу до бронхо-легеневої системи споживача. [0002] Системи для доставляння лікарських засобів у легені протягом десятиліть використовували для доставляння лікарських засобів для лікування респіраторних захворювань. Принципом, на якому побудований спосіб доставляння лікарських засобів у легені, є утворення аерозолю лікарської речовини, яка підлягає доставлянню у бронхіоли та альвеоли. Незважаючи на ускладнення, пов'язані з необхідністю оптимізації розміру частинок аерозолю та їхньою деградацією, багато компаній розробляли технології доставляння лікарських засобів для лікування діабету, мігрені, остеопорозу та раку. [0003] Доступні системи доставляння лікарського засобу включають інгалятори-дозатори (MDIs), сухі порошкові інгалятори (DPIs) та аерозольні розпилювачі. Енгалятори-дозатори (MDIs) у числі перших були запроваджені у Сполучених Штатах у середині 50-х років двадцятого сторіччя. Енгалятор-дозатор з пропелентом гідрофторалканом (HFA) (під підвищеним тиском) був запроваджений у Сполучених Штатах у 1995 році. Незважаючи на введення у сімдесятих роках двадцятого сторіччя сухих порошкових інгаляторів (DPIs), їхнє застосування було обмежено унаслідок беззаперечного переважання MDIs. Розпилювачі, як правило, застосовують за лікарняних умов. У галузі пристроїв легеневого доставляння лікарського засобу провадиться удосконаленняя інгаляторів-дозаторів, у яких не застосовують хлорфторвуглець (CFC), сухі порошкові інгалятори (DPIs) та рідинні інгалятори (LBIs). [0004] В ході багатьох доклінічних та клінічних досліджень було показано, що доставляння лікарських засобів у легені є ефективним методом лікування як респіраторних, так і системних захворювань. Добре відомо багато переваг доставляння лікарських засобів у легені, до яких належать швидка дія, можливість для пацієнта самостійно приймати ліки, менш виражені побічні ефекти, легкість доставляння лікарських засобів шляхом інгаляції, а також зникнення потреби у використанні голок для ін'єкцій. [0005] Проте, способи доставляння більшості лікарських засобів не зазнали значного відхилення від доставляння традиційними внутрішньовенним/внутрішньом'язовим та пероральним шляхами у бік легеневого доставляння шляхом інгаляції. Застосування легеневого доставляння обмежується, головним чином, введенням лікарських засобів для лікування астми. [0006] Повідомлялося, що для доставляння порошку безпосередньо у нижні ділянки дихальних шляхів розмір частинок порошку, як правило, не повинен перевищувати 5 мкм. Крім того, було виявлено, що порошки з розміром частинок 5-10 мкм не можуть проникати на таку значну глибину, замість цього вони можуть впливати на ділянки верхніх дихальних шляхів. [0007] При виготовленні композицій лікарських засобів для сухих порошкових інгаляторів (DPIs), згаданий лікарський засіб повинен спочатку бути подрібненим для одержання порошку з розміром частинок, прийнятним для легеневого доставляння. Ця стадія мікронізації може спричинювати виникнення проблем у процесі виготовлення лікарського засобу. Наприклад, тепло, що виділяється під час подрібнення, може спричинити розклад лікарського засобу. Окрім того, деякі млини унаслідок тертя можуть втрачати метал та забруднювати згаданий лікарський засіб. На додаток до цього, лікарські засоби у формі сухого порошку, унаслідок невеликого розміру частинок, мають схильність до агломерування, зокрема, у присутності вологи. [0008] Наслідком агломерування є низька плинність частинок порошку, що зменшує ефективність сухої порошкової композиції. Як наслідок, процес подрібнення, змішування, витікання порошку, заповнювання і навіть введення потребує ретельного нагляду для забезпечення відповідного доставляння сухих порошкових аерозолів. [0009] Таким чином, існує потреба у нових способах одержання аерозолів для доставляння лікарського засобу. У цьому описі частково розкрито спосіб поєднання нікотину або інших лікарських засобів із сполукою, яка покращує доставляння, у потоці газоподібного носія для створювання аерозолю для легеневого доставляння без необхідності застосування наповнювачів або інших домішок, у тому числі розчинників. [0010] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу доставляння нікотину в організм пацієнта шляхом інгаляції, який включає такі операції: a) по-перше, введення газоподібного носія, який містить сполуку для покращення доставляння, у контакт із джерелом нікотину, яке містить нікотин, та b) по-друге, введення газоподібного носія, який містить нікотин, в організм пацієнта. [0011] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0010], який включає додаткову операцію введення газоподібного носія у контакт із джерелом сполуки для покращення доставляння, яке містить сполуку для покращення доставляння. 1 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0012] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0011], в якому операція введення газоподібного носія у контакт із джерелом сполуки для покращення доставляння передує операції введення газоподібного носія, який містить сполуку для покращення доставляння, у контакт із джерелом нікотину. [0013] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзацах [0010], [0011] або [0012], в якому джерело сполуки для покращення доставляння включає в себе деяку кількість камер, в яких розміщені дві або декілька сполук-попередників. [0014] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0013], в якому сполука для покращення доставляння містить хлорид амонію та дві або декілька сполук-попередників, в тому числі аміак та хлористий водень. [0015] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0010]-[0013] або [0014], у якому концентрація нікотину у газоподібному носії є підвищеною у зіставленні з концентрацією нікотину, яку містив би газоподібний носій без сполуки для покращення доставляння. [0016] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0010]-[0014] або [0015], у яких сполука для покращення доставляння містить кислоту. [0017] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0016], в якому згадана кислота є органічною кислотою. [0018] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0017], в якому згадана органічна кислота має більш високий тиск насиченої пари, ніж нікотин, при певній температурі. [0019] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0018], в якому згадана певна температура становить 25 °С, 30 °С, 40 °С, 45 °С, 70 °С або 100 °С. [0020] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0016]-[0018] або [0019], в яких згадану кислоту вибирають із групи, яку складають 3-метил-2оксовалеріанова кислота, піровиноградна кислота, 2-оксовалеріанова кислота, 4-метил-2оксовалеріанова кислота, 3-метил-2-оксобутанова кислота, 2-оксооктанова кислота, пропіонова кислота, мурашина кислота, оцтова кислота та їх комбінації. Однією з конкретних можливих комбінацій є пропіонова кислота, мурашина кислота та оцтова кислота, за варіантом, якому віддають перевагу, із співвідношенням між оцтовою кислотою та мурашиною кислотою, що складає 2:1. [0021] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0010]-[0019] або [0020], в яких сполука для покращення доставляння взаємодіє з нікотином з утворенням частинок. [0022] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0021], в яких мас-медіанний аеродинамічний діаметр утворених частинок нікотину становить менше ніж 6 мкм. [0023] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0021], в якому мас-медіанний аеродинамічний діаметр згаданих частинок нікотину становить менше ніж 1 мкм. [0024] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0021], в якому мас-медіанний аеродинамічний діаметр принаймні деяких зі згаданих частинок нікотину становить від 0,5 мкм до 5 мкм. [0025] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0010]-[0023] або [0024], які включають додаткову операцію підвищення температури сполуки для покращення доставляння, джерела сполуки для покращення доставляння, нікотину, джерела нікотину та/або газоподібного носія. [0026] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0025], в якому температуру підвищують до щонайменше 30 °С. [0027] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0010]-[0025] або [0026], в яких газоподібний носій містить щонайменше 20 мкг нікотину в об'ємі газоподібного носія, який вводять в організм пацієнта. [0028] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0027], в якому об'єм газоподібного носія, який доставляють в організм пацієнта, вводять у вигляді неподільного об'єму. [0029] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу припинення споживання тютюнових виробів із застосуванням одного або декількох способів, що описані в абзацах [0010]-[0027] або [0028], який включає додаткову операцію доставляння в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості нікотину, яка принаймні частково заміщує нікотин, 2 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одержаний з виробу. [0030] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу лікування хвороб, при лікуванні яких нікотин є корисним як терапевтичний засіб, із застосуванням одного чи декількох способів, що описані в абзацах [0010]-[0027] або [0028], в якому в організм пацієнта вводять терапевтично ефективну кількість нікотину. [0031] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0030], в якому хворобу вибирають із групи захворювань, яку складають нікотинова залежність, ожиріння, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, неспецифічний виразковий коліт, розсіяний склероз, депресія, шизофренія, знеболювання, гіперкінетичний синдром з дефіцитом уваги (ADHD) та їх комбінації. [0032] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу заміщення споживання тютюнових виробів, який передбачає доставляння нікотину в організм пацієнта із застосуванням способів, що описані в абзацах [0010]-[0027] або [0028], для заміщення нікотину, одержаного з тютюнового виробу. [0033] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу зменшення шкідливого впливу від споживання тютюнових виробів, який передбачає доставляння нікотину в організм пацієнта із застосуванням способів, що описані в абзацах [0010]-[0027] або [0028], для заміщення нікотину, одержаного з тютюнового виробу. [0034] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, який дозволяє реалізувати способи, описані в абзацах [0010]-[0032] або [0033]. [0035] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою для доставляння нікотину в організм пацієнта, який включає в себе корпус, при цьому корпус має: a) вхідний та вихідний отвори, які сполучаються між собою і розташовані так, щоб газоподібний носій міг надходити у корпус крізь вхідний отвір, проходити через корпус і виходити з корпусу крізь вихідний отвір, при цьому пристрій включає в себе послідовно від вхідного отвору до вихідного отвору: b) першу внутрішню зону, яка сполучається з вхідним отвором, при цьому перша внутрішня зона включає в себе джерело сполуки для покращення доставляння, c) другу внутрішню зону, яка сполучається з першою внутрішньою зоною, при цьому друга внутрішня зона включає в себе джерело нікотину, та d) факультативно третю внутрішню зону, яка сполучається з другою внутрішньою зоною та вихідним отвором. [0036] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, що описаний в абзаці [0035], в якому часткове зниження тиску на вихідному отворі дозволяє прокачувати газоподібний носій через вхідний отвір, першу камеру, другу камеру, третю камеру (при її наявності), а потім через вихідний отвір. [0037] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, що описаний в абзацах [0035] або [0036], в якому джерело сполуки для покращення доставляння включає в себе адсорбційний елемент із адсорбованою на ньому сполукою для покращення доставляння та/або в якому джерело нікотину включає в себе адсорбційний елемент із адсорбованим на ньому нікотином. [0038] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, що описаний в абзаці [0037], в якому адсорбційний(-і) елемент(-и) включає(-ють) в себе щонайменше один із таких матеріалів як скло, алюміній, поліетилентерефталат (PET), полібутилентерефталат (PBT), ® політетрафторетилен (PTFE або TEFLON ), мікропористий, або спінений політетрафторетилен ® (ePTFE) (опис ePTFE дивись, наприклад, у патенті США № 4,830,643), а також BAREX . [0039] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0035]-[0037] або [0038], які також включають в себе перший резервуар, який сполучається з першою внутрішньою зоною, при цьому перший резервуар містить сполуку для покращення доставляння. [0040] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0035]-[0038] або [0039], які також включають в себе другий резервуар, який сполучається з другою внутрішньою зоною, при цьому другий резервуар містить нікотин. [0041] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0035]-[0039] або [0040], які включають в себе третю внутрішню зону, при цьому третя внутрішня зона включає в себе конструктивний елемент третьої внутрішньої зони. [0042] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, що описаний в абзаці [0041], у якому згаданий конструктивний елемент третьої внутрішньої зони включає в себе очищувальний засіб. [0043] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, що описаний в 3 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 абзаці [0042], в якому очищувальний засіб включає в себе активоване вугілля. [0044] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0041], [0042] або [0043], в яких згаданий конструктивний елемент у третій внутрішній зоні включає в себе ароматизатор. [0045] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0041]-[0043] або [0044], в яких згаданий конструктивний елемент у третій внутрішній зоні включає в себе лікарський засіб. [0046] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, що описаний в абзаці [0045], в якому лікарський засіб містить нікотин. [0047] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0035]-[0045] або [0046], в яких корпус імітує тютюновий курильний виріб. [0048] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, що описаний в абзаці [0047], в якому згаданий тютюновий курильний виріб являє собою сигарету. [0049] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0035]-[0045] або [0046], в яких корпус імітує інгаляційний пристрій для доставляння фармацевтичного препарату. [0050] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, що описаний в абзаці [0049], в якому згаданий імітований інгаляційний пристрій для доставляння фармацевтичного препарату вибирають з групи, яка включає в себе інгалятор-дозатор, інгалятор-дозатор підвищеного тиску, сухий порошковий інгалятор, аерозольний розпилювач та рідинний інгалятор. [0051] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу підвищення концентрації нікотину у газоподібному носії, який включає операцію введення газоподібного носія, який містить сполуку для покращення доставляння, у контакт із джерелом нікотину, яке містить нікотин. [0052] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0051], який включає додаткову операцію введення газоподібного носія у контакт із джерелом сполуки для покращення доставляння, яке містить сполуку для покращення доставляння. [0053] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0052], в якому операція введення газоподібного носія у контакт із джерелом сполуки для покращення доставляння передує операції введення газоподібного носія, який містить сполуку для покращення доставляння, у контакт із джерелом нікотину. [0054] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзацах [0051], [0052] або [0053], в якому джерело сполуки для покращення доставляння включає в себе деяку кількість камер, в яких розміщені дві або декілька сполук-попередників. [0055] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0054], в якому сполука для покращення доставляння містить хлорид амонію та дві або декілька сполук-попередників, в тому числі аміак та хлористий водень. [0056] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0051]-[0054] або [0055], у якому концентрація нікотину у газоподібному носії є підвищеною у зіставленні з концентрацією нікотину, яку містив би газоподібний носій без сполуки для покращення доставляння. [0057] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0051]-[0055] або [0056], у яких сполука для покращення доставляння містить кислоту. [0058] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0057], в якому згадана кислота є органічною кислотою. [0059] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0058], в якому згадана органічна кислота має більш високий тиск насиченої пари, ніж нікотин, при певній температурі. [0060] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0059], в якому згадана певна температура становить 25 °С, 30 °С, 40 °С, 45 °С, 70 °С або 100 °С. [0061] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзаці [0057], в яких згадану кислоту вибирають із групи, яку складають 3-метил-2-оксовалеріанова кислота, піровиноградна кислота, 2-оксовалеріанова кислота, 4-метил-2-оксовалеріанова кислота, 3-метил-2-оксобутанова кислота, 2-оксооктанова кислота, пропіонова кислота, мурашина кислота, оцтова кислота та їх комбінації. Однією з конкретних можливих комбінацій є пропіонова кислота, мурашина кислота та оцтова кислота, за варіантом, якому віддають перевагу, із співвідношенням між оцтовою кислотою та мурашиною кислотою, що складає 2:1. [0062] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах 4 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0051]-[0060] або [0061], в яких сполука для покращення доставляння взаємодіє з нікотином з утворенням частинок. [0063] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описані в абзаці [0062], в якому мас-медіанний аеродинамічний діаметр утворених частинок нікотину становить менше ніж 6 мкм. [0064] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0062], в якому мас-медіанний аеродинамічний діаметр згаданих частинок нікотину становить менше ніж 1 мкм. [0065] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0062], в якому мас-медіанний аеродинамічний діаметр принаймні деяких зі згаданих частинок нікотину становить від 0,5 мкм до 5 мкм. [0066] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзацах [0051]-[0064] або [0065], який включає додаткову операцію підвищення температури сполуки для покращення доставляння, джерела сполуки для покращення доставляння, нікотину, джерела нікотину та/або газоподібного носія. [0067] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0066], в якому температуру підвищують до щонайменше 30 °С. [0068] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0067], у якому температуру підвищують шляхом здійснення множини операцій нагрівання. [0069] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується нікотину, призначеного для припинення вживання тютюнового виробу, при цьому згаданий нікотин доставляють за способом, що описаний в абзацах [0051]-[0067] або [0068], який включає додаткову операцію введення газоподібного носія в організм пацієнта після операції введення газоподібного носія, який містить сполуку для покращення доставляння, у контакт з джерелом нікотину. [0070] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується нікотину, що описаний в абзаці [0069], при цьому газоподібний носій містить щонайменше 20 мкг нікотину в об'ємі газоподібного носія, який вводять в організм пацієнта. [0071] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується нікотину, що описаний в абзаці [0070], при цьому об'єм газоподібного носія, який доставляють в організм пацієнта, вводять у вигляді неподільного об'єму. [0072] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується нікотину призначеного для зменшення шкідливого впливу від куріння тютюнового виробу, при цьому доставляння нікотину здійснюється за способом, що описаний в абзацах [0051]-[0067] або [0068], який включає додаткову операцію введення газоподібного носія в організм пацієнта після операції введення газоподібного носія, який містить сполуку для покращення доставляння, у контакт з джерелом нікотину. [0073] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується нікотину, що описаний в абзаці [0072], при цьому газоподібний носій містить щонайменше 20 мкг нікотину в об'ємі газоподібного носія, який вводять в організм пацієнта. [0074] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується нікотину, що описаний в абзаці [0073], при цьому об'єм газоподібного носія, який доставляють в організм пацієнта, вводять у вигляді неподільного об'єму. [0075] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується нікотину, призначеного для заміщення споживання тютюнових виробів, при цьому доставляння нікотину здійснюється за способом, що описаний в абзацах [0051]-[0067] або [0068], який включає додаткову операцію введення газоподібного носія в організм пацієнта після операції введення газоподібного носія, який містить сполуку для покращення доставляння, у контакт з джерелом нікотину. [0076] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується нікотину, що описаний в абзаці [0075], при цьому газоподібний носій містить щонайменше 20 мкг нікотину в об'ємі газоподібного носія, який вводять в організм пацієнта. [0077] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується нікотину, що описаний в абзаці [0076], при цьому об'єм газоподібного носія, який доставляють в організм пацієнта, вводять у вигляді неподільного об'єму. [0078] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується нікотину, призначеного для лікування хвороби, яку вибирають із групи, яку складають нікотинова залежність, ожиріння, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, неспецифічний виразковий коліт, розсіяний склероз, депресія, шизофренія, знеболювання, гіперкінетичний синдром з дефіцитом уваги (ADHD) та їх комбінації, при цьому доставляння нікотину здійснюється за способом, що описаний в абзацах [0051]-[0067] або [0068], який включає додаткову операцію введення газоподібного носія в організм пацієнта після операції введення газоподібного носія, який містить сполуку для 5 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 покращення доставляння, у контакт з джерелом нікотину. [0079] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, конструкція якого дозволяє реалізувати a) спосіб, описаний в абзацах [0051]-[0067] або [0068]; та/або b) забезпечує можливість доставляння нікотину за способом, який описаний в абзацах [0069][0077] або [0078]. [0080] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується застосування нікотину для виготовлення лікарського засобу для доставляння за способом, який описаний в абзацах [0051][0067] або [0068]. [0081] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується застосування нікотину для виготовлення лікарського засобу для припинення споживання тютюнових виробів, доставлюваного за способом, який описаний в абзацах [0051]-[0067] або [0068]. [0082] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується застосування нікотину для виготовлення лікарського засобу для зменшення шкідливого впливу від куріння тютюнового виробу, доставлюваного за способом, який описаний в абзацах [0051]-[0067] або [0068]. [0083] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується застосування нікотину для виготовлення лікарського засобу для заміщення тютюнових виробів, доставлюваного за способом, який описаний в абзацах [0051]-[0067] або [0068]. [0084] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується застосування нікотину для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороби, яку вибирають із групи, що складають нікотинова залежність, ожиріння, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, неспецифічний виразковий коліт, розсіяний склероз, депресія, шизофренія, знеболювання, гіперкінетичний синдром з дефіцитом уваги (ADHD) та їх комбінації, при цьому доставляння нікотину здійснюється за способом, що описаний в абзацах [0051]-[0067] або [0068], який включає додаткову операцію введення газоподібного носія в організм пацієнта після операції введення газоподібного носія, який містить сполуку для покращення доставляння, у контакт з джерелом нікотину. [0085] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу доставляння лікарського засобу в організм пацієнта, де згаданий спосіб включає: проходження газоподібного потоку над першою речовиною для одержання першого паровмісного газоподібного потоку; проходження першого паровмісного газоподібного потоку над другою речовиною для одержання частинок у газоподібному потоці; та доставляння газоподібного потоку, що містить частинки, споживачеві. [0086] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний в абзаці [0085], в якому операція одержання першого паровмісного газового потоку включає захоплення пари першої речовини газоподібним потоком. [0087] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзаці [0085] або [0086], в якому операція одержання частинок включає контактування пари другої речовини з першим паровмісним газоподібним потоком. [0088] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзаці [0085], [0086] або [0087], в якому операція одержання частинок включає взаємодію між першою та другою речовинами. [0089] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзаці [0088], при цьому згадана взаємодія включає кислотно-основну реакцію. [0090] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0085]-[0088] або [0089], при цьому згадані перша та друга речовини є леткими речовинами. [0091] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзаці [0090], у якому згадана перша речовина є більш леткою при температурі навколишнього середовища, ніж друга речовина. [0092] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0085]-[0090] або [0091], у якому одна з речовин, а саме згадана перша речовина та/або згадана друга речовина, містить нікотин. [0093] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзаці [0092], у якому згаданий нікотин містить нікотин у формі вільної основи. [0094] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0085]-[0092] або [0093], у якому згадані частинки містять нікотинвмісні частинки. [0095] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0085]-[0093] або [0094], у якому газоподібний потік, який вводять споживачеві, містить більше ніж 20 мкг нікотинвмісних частинок. 6 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0096] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0085]-[0094] або [0095], у якому згадані частинки містять частинки солі нікотину. [0097] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0085]-[0095] або [0096], у якому перша речовина містить кислоту. [0098] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзаці [0097], у якому згадана кислота містить піровиноградну кислоту. [0099] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0085]-[0097] або [0098], у якому частинки містять піруват нікотину. [0100] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзаці [0097], у якому згадана кислота містить 3-метил-2-оксобутанову кислоту. [0101] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0085]-[0099] або [0100], у якому частинки містять 3-метил-2-оксобутаноат нікотину. [0102] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0085]-[0100] або [0101], у якому щонайменше деякі з частинок є видимими частинками. [0103] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0085]-[0101] або [0102], у якому принаймні деякі з частинок доставляються до легенів споживача. [0104] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0085]-[0102] або [0103], у якому діаметр частинок є меншим за 6 мкм. [0105] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0085]-[0103] або [0104], у якому діаметр принаймні деяких з частинок знаходиться у межах від 0,5 мкм до 5 мкм. [0106] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0010]-[0027] або [0028]; або способу, який описаний у абзацах [0051]-[0067] або [0068]; або застосування за способом, який описаний у абзаці [0080], де лікарський засіб, наведений у абзаці [0132], такий як сполуки, визначені номерами 1-70 у абзаці [0132], застосовується замість або на додаток до нікотину, що вказується у абзацах [0010]-[0027] або [0028]; [0051]-[0067] або [0068]; чи [0080]. [0107] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, який описаний у абзацах [0035]-[0049] або [0050], при цьому згаданий пристрій призначений для доставляння лікарського засобу, наведеного у абзаці [0132], такого як сполуки, визначені номерами 1-70 у абзаці [0132], замість або на додаток до згаданого нікотину. [0108] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу застосування лікарського засобу, який описаний у абзаці [0132], такого як сполуки, визначені номерами 1-70 у абзаці [0132], для доставляння за способами, які описані у абзацах [0010]-[0027] або [0028]; чи абзацах [0051]-[0067] або абзаці [0068], для лікування захворювання, у випадку якого згаданий лікарський засіб має терапевтичну цінність. [0109] Поліпшене джерело нікотину [0110] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, який описаний у абзацах [0010]-[0032] або [0033]; абзацах [0051]-[0067] або [0068]; абзацах [0069]-[0077] або [0078]; абзацах [0080]-[0083] або [0084]; або представленого вище пристрою, який дозволяє реалізовувати згаданий спосіб, де джерело нікотину містить водний розчин нікотину та сполуки, що утворює електроліт. [0111] У деяких варіантах здійснення за способом, який описаний у абзаці [0110], сполука, що утворює електроліт, являє собою гідроксид або оксид лужного металу; або оксид лужноземельного металу; або сіль (у тому числі, основ), або являє собою сполуку вибрану з групи, яку складають сполуки, наведені у Таблиці 11 (абзац [0374]), наприклад, являє собою такі основи як гідроксид натрію (NaOH), гідроксид кальцію (Ca(OH) 2) та гідроксид калію (KOH) і їх комбінації. [0112] У деяких варіантах здійснення нікотин за способом, який описаний у абзаці [0110] або [0111], вибирають з-посеред нікотинової основи та солі нікотину, такої як гідрохлорид нікотину, бітартрат нікотину, дитартрат нікотину та їх комбінацій. [0113] У деяких варіантах здійснення нікотин за способом, який описаний у абзаці [0110], [0111] або [0112], вибирають з-посеред нікотинової основи та бітартрату нікотину і їх комбінації, а сполуку, що утворює електроліт, вибирають з групи, яку утворюють гідроксид натрію (NaOH), гідроксид кальцію (Ca(OH)2) та гідроксид калію (KOH) і їх комбінації. [0114] У деяких варіантах здійснення нікотин за способом, який описаний у абзаці [0110], [0111] або [0112], вибирають з-посеред нікотинової основи та бітартрату нікотину і їх комбінації, та сполука, що утворює електроліт, містить KOH. [0115] У деяких варіантах здійснення за способом, який описаний у абзацах [0110]-[0113] 7 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або [0114], значення pH водного розчину дорівнює або перевищує 9,0, наприклад, дорівнює або є більшим за pH 10, 11, 12, 13 або 14. [0116] У деяких варіантах здійснення за способом, який описаний у абзацах [0110]-[0114] або [0115], у яких сполукою, що утворює електроліт, є KOH, співвідношення між KOH та нікотиновою основою (або еквівалентами основи) дорівнює 10:40, 10:60, 10:80 або 10:100, при цьому перевага віддається співвідношенню 10:60. Ці значення також визначають граничні точки різних характерних діапазонів у межах цього винаходу, таких як діапазон від 10:40 до 10:100. [0117] У деяких варіантах здійснення за способом, який описаний у абзацах [0110]-[0113] або [0114], згаданий спосіб включає додаткову операцію змішування сполуки, що утворює електроліт, з нікотином у водному розчині. [0118] У деяких варіантах здійснення за способом, який описаний у абзаці [0117], розчинення у водному розчині сполуки, що утворює електроліт, є екзотермічною реакцію і, за варіантом, якому віддають перевагу, сполука, що утворює електроліт, додається у кількості, достатній для підвищення температури водного розчину нікотину, наприклад, до приблизно 80 °С або вище. [0119] Наведений вище опис доволі широко окреслює особливості та технічні переваги цього винаходу для кращого розуміння подальшого детального опису цього винаходу. Нижче будуть описані інші переваги та особливості цього винаходу, які утворюють предмет формули цього винаходу. Фахівцям у цій галузі має бути зрозуміло, що концепція та її конкретне втілення, розкриті в рамках цього винаходу, легко можуть бути використані як підгрунтя для модифікації або розробки інших конструктивних рішень, призначених для здійснення тих самих цілей, що й цей винахід. Фахівці мають також розуміти, що подібні рівноцінні конструктивні рішення не суперечать ідеї та не виходять за обсяг цього винаходу, визначеного пунктами формули винаходу. Нові особливості, які вважаються характерними ознаками цього винаходу, як з точки зору побудови пристроїв, так і з точки зору способів, а також інші об'єкти і переваги будуть краще зрозумілі з подальшого опису, зокрема у поєднанні з супровідними фігурами. Слід, однак, чітко розуміти, що кожна фігура подана лише із метою ілюстрації та використовується для складання опису, будь-яким чином не обмежуючи обсяг цього винаходу. [0120] Більш краще розуміння цього винаходу має надати наведений нижче опис, за допомогою супровідних фігур, на яких: [0121] Фіг. 1 – зовнішній вигляд у перспективі варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу, що імітує сигарету; [0122] Фіг. 2 – вигляд у перспективі внутрішньої частини варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу, що імітує сигарету; [0123] Фіг. 3 – вигляд у перспективі варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу, що імітує сигарету, з Фіг. 1 і Фіг. 2 у процесі застосування; [0124] Фіг. 4 – розріз складових елементів варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу, який показує стадії складання і кінцеве розташування складових елементів для застосування пристрою; [0125] Фіг. 5 – вигляд у перспективі різних конструктивних елементів-джерел для надання нікотину або іншого лікарського засобу і сполуки для покращення доставляння; [0126] Фіг. 6 – розріз складових елементів варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу, що показує частини багаторазового та одноразового застосування; [0127] Фіг. 7 – розріз складових елементів багаторазового застосування варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу, що показує пристрій і перезавантажувальний блок для поставляння нікотину або іншого лікарського засобу і сполуки для покращення доставляння; [0128] Фіг. 8 – розріз варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу багаторазового застосування, що показує пристрій і вид у перспективі перезавантажувального блоку для поставляння нікотину або іншого лікарського засобу і сполуки для покращення доставляння; та [0129] Фіг. 9 – розріз варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу багаторазового застосування, що показує пристрій і перезавантажувальний блок; Фіг. 9A показує лише перезавантажувальний блок, Фіг. 9B показує пристрій для доставляння лікарського засобу, розміщений у перезавантажувальному блоці, і Фіг. 9C показує пристрій для доставляння лікарського засобу після стискання насосів-дозаторів перезавантажувального блоку для поновного поставляння нікотину або іншого лікарського засобу і сполуки для покращення доставляння; [0130] Фіг. 10 представляє розріз варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу з розміщеним у ньому нагрівальним елементом, який представлений як 8 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 окремий складовий елемент на вигляді у перспективі; також Фіг. 10 представляє варіант здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу, що має зовнішній нагрівальний блок, де розміщений пристрій для доставляння лікарського засобу для регулювання температури згаданого пристрою та/або його складових елементів; [0131] Фіг. 11 – розріз варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу, що імітує інгалятор-дозатор, який традиційно застосовується для доставляння фармацевтичних лікарських препаратів шляхом інгаляції; [0132] Фіг. 12 – розріз варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу, що імітує інгалятор-дозатор, який традиційно застосовується для доставляння фармацевтичних лікарських препаратів шляхом інгаляції; [0133] Фіг. 13 – розріз варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу, що імітує інгалятор-дозатор, який традиційно застосовується для доставляння фармацевтичних лікарських препаратів шляхом інгаляції; [0134] Фіг. 14 – розріз варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу, що імітує інгалятор-дозатор, який традиційно застосовується для доставляння фармацевтичних лікарських препаратів шляхом інгаляції; [0135] Фіг. 15 – розріз варіанта здійснення пристрою для доставляння лікарського засобу, що імітує інгалятор-дозатор, який традиційно застосовується для доставляння фармацевтичних лікарських препаратів шляхом інгаляції. [0136] Термін "частинка" відповідно до контексту цього опису може стосуватись краплі рідини, частинки твердої речовини або їхньої комбінації, наприклад, рідкої краплі, всередині якої знаходиться частинка твердої речовини. [0137] Термін "терапевтично ефективна кількість" відповідно до контексту цього опису може стосуватись будь-якої концентрації або кількості нікотину або іншого лікарського засобу, яка забезпечує досягнення терапевтичного ефекту в організмі пацієнта, як правило, в організмі людини. У пацієнта спостерігається позитивна динаміка захворювання або полегшення стану, якому відповідає медичний діагноз. Позитивна динаміка або полегшення означає будь-яке пом'якшення або зникнення симптомів, пов'язаних із захворюванням. Позитивна динаміка або полегшення є очевидним або вимірним результатом поліпшення стану. Відповідно, фахівцю у цій галузі зрозуміло, що лікування може поліпшити перебіг захворювання, але не забезпечувати повного виліковування хвороби, тобто одужання. Терапевтичний ефект у деяких варіантах здійснення цього винаходу може полягати, наприклад, у зменшенні або усуненні потягу до нікотину у пацієнта, який страждає на нікотинову залежність, або у пацієнта, який відчуває симптоми абстиненції в результаті припинення вживання нікотину. [0138] Словосполучення "сполука, що утворює електроліт" відповідно до контексту цього опису може стосуватись нейтральної або іонної речовини, що дисоціює на іони у розчині. [0139] Для полегшення розуміння концепцій цього винаходу, далі буде наведено опис прикладів здійснення з посиланням на пристрої та способи доставляння нікотину. Пересічному фахівцю у цій галузі буде зрозуміло, що, відповідно до ідей цього винаходу, лікарські засоби, перелік яких наведено у абзаці [0132], можуть бути застосовані замість або на додаток до нікотину. [0140] Способи, розкриті в цьому описі, мають відношення до несподіваного виявлення факту, який стосується дози нікотину, отримуваної з пристроїв для доставляння нікотину. Авторами винаходу були несподівано виявлені способи підвищення дози нікотину, яка надходить в організм пацієнта шляхом інгаляції. Важливість цього факту полягає у підвищеній здатності до заміщення доставляння нікотину в організм пацієнта під час куріння сигарет та подібних тютюнових виробів. Завдяки кращій динаміці доставляння нікотину пацієнти, які застосовують способи, розкриті у цьому описі, одержуватимуть високоякісну заміщувальну терапію нікотином при спробах припинити куріння, із меншою шкодою для здоров'я та/або кращим ефектом заміщення. Приймаючи до уваги постійні глобальні проблеми з охорони здоров'я, які виникають унаслідок паління, способи, опис яких наведено, спрямовуються на задоволення критичних потреб медичних працівників, пов'язаних з наданням допомоги курцям з припинення паління. [0141] Не бажаючи бути зв'язаними теорією, вважають, що наслідком проходження пари леткої першої речовини (тобто, сполуки для покращення доставляння) над джерелом нікотину є утворення частинок у рідкому або твердому стані, які потім дозволяють більше нікотину перетворити на пару і об'єднати з першою речовиною з додатковим утворенням частинок. Кількість утворення частинок (доставлена маса) при даній температурі буде більшою, ніж була б утворена у разі проходження пари нікотину над другою леткою речовиною. Подібним же чином, кількість утворення частинок при даній температурі буде більшою, ніж була б утворена у 9 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 разі об'єднання пари двох речовин у паралельному змішувальному апараті (як розкрито у відомому рівні техніки), унаслідок того, що кількість утворення частинок обмежується леткістю менш леткої речовини, і унаслідок розбавлення активної речовини шляхом змішування з об'ємом газу, що містить іншу речовину. Таким чином, надання можливості послідовного проходження однієї речовини над другою речовиною може забезпечити можливість більш ефективного комбінування двох речовин, аніж паралельне змішування, яке відоме у цій галузі. Енша можливість полягає у тому, що взаємодія між першою та другою речовинами представляє собою екзотермічний процес. Еншими словами, енергія виділяється у формі теплоти як результат екзотермічної взаємодії. Не бажаючи бути зв'язаними теорією, вважають, що виділена теплота може посилювати випаровування нікотину. [0142] У деяких варіантах здійснення цього винаходу згадані способи залучають стадію введення газоподібного носія у взаємодію із джерелом нікотину. Газоподібний носій у цих варіантах здійснення винаходу містить сполуку для покращення доставляння, яка може підвищувати кількість нікотину у газоподібному носії, порівняно з кількістю нікотину, яка б знаходилась у газоподібному носії без згаданої сполуки для покращення доставляння. У деяких варіантах здійснення цього винаходу сполука для покращення доставляння може вступати в реакцію з нікотиновою основою або іншим лікарським засобом з утворенням солі. У конкретних варіантах здійснення винаходу сполука для покращення доставляння може вступати у реакцію з нікотиновою основою з утворенням частинок солі. У варіантах здійснення цього винаходу, яким віддають перевагу, мас-медіанний аеродинамічний діаметр (Mass Median Aerodynamic Diameter) частинок становить менше ніж 6 мкм, за варіантом, якому віддається більша перевага, – масмедіанний аеродинамічний діаметр становить менше ніж 1 мкм. (Стосовно визначення масмедіанного аеродинамічного діаметра дивись статтю Katz I.M., Schroeter J.D., Martonen T.B. Factors affecting the deposition of aerosolized insulin, Diabetes Technology & Therapeutics, vol. 3 (3), 2001, pp. 387-397; зміст якої включений до цього опису шляхом посилання). [0143] Способи, розкриті у цьому описі, можуть бути призначені для застосування цілого ряду інших лікарських засобів, біофізичні та/або хімічні властивості яких є подібними до біофізичних та/або фізичних властивостей нікотину. Наведені нижче сполуки є аліфатичними або ароматичними, насиченими або ненасиченими азотвмісними основами (азотовмісні сполуки-акцептори іонів воднію або кислот Льюїса), де атом азоту є присутнім у гетероциклічному кільці або в ациклічному ланцюзі (заміщення). На додаток до цього, згадані сполуки вибирали на основі температури плавлення (нижче 150 °С) або температури кипіння (нижче 300 °С), що, як очікується, буде сприяти випаровуванню: 1. 7-гідроксимітрагінин 2. Амфетамін 3. Ареколін 4. Атропін 5. Бупропіон 6. Катин (D-норпсевдоефедрин) 7. Катинон (β-кетоамфетамін) 8. Хлорфенерамін 9. Дибукаїн 10. Димеморфан 11. Диметилтриптамін 12. Дифенгідрамін 13. Ефедрин 14. Горденин 15. Гіосциамін 16. Ізоареколін 17. Леворфанол 18. Лобелін 19. Мескалін 20. Мезембрин 21. Мітрагінин 22. Мускарин 23. Парагідроксиамфетамін 24. Прокаїн 25. Псевдоефедрин 26. Піриламін 27. Раклоприд 10 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 28. Рітодрин 29. Скополамін 30. Спартеїн (Лупінідин) 31. Тиклопідин Складові тютюнового диму: 32. 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліни 33. Анабазин 34. Анатабін 35. Котинін 36. Міозмін 37. Нікотрин 38. Норкотинін 39. Норнікотин Протиастамтичні лікарські засоби 40. Орципреналін 41. Пропранолол 42. Тербуталін Лікарські засоби проти ангіни 43. Нікорандил 44. Окспренолол 45. Верапаміл Антиаритмічні лікарські засоби 46. Лідокаїн Агенти нікотинових рецепторів A. Агоніст нікотинових рецепторів 47. Епібатидин 48. 5-(2R)-азетидинілметокси)-2-хлоропіридин (ABT-594) 49. (S)-3-метил-5-(1-метил-2-піролідиніл)ізоксазол (ABT 418) 50. (±)-2-(3-піридиніл)-1-азабіцикло[2.2.2]октан (RJR-2429) B. Антагоніст нікотинових рецепторів: 51. Метиллікакотинін 52. Мекаміламін C. Інгібітори ацетилхолінестерази 53. Галантамін 54. Піридостигмін 55. Фізостигмін 56. Такрин Інгібітори моноаміноксидази 57. 5-метокси-N,N-диметилтриптамін 58. 5-метокси-α-метилтриптамін 59. Альфа-метилтриптамін 60. Іпроклозид 61. Іпроніазид 62. Ізокарбоксазид 63. Лінезолід 64. Меклобемід 65. N, N-диметилтриптамін 66. Фенелзин 67. Фенілетиламін 68. Толоксатон 69. Транілципромін 70. Триптамін [0144] Газоподібний носій та його джерело [0145] Газоподібний носій може являти собою будь-який газ, здатний містити в собі нікотинову основу та сполуку для покращення доставляння. Будь-який фахівець у цій галузі легко зможе вибрати прийнятний газоподібний носій, виходячи з його запланованого застосування, форми нікотину та конкретних(-ої) сполук(-и) для покращення доставляння. У варіантах здійснення цього винаходу, яким віддається перевага, газоподібний носій є по суті інертним по відношенню до форми, у якій існує нікотин та/або сполуки для покращення доставляння, що ним переносяться, принаймні на той відрізок часу, протягом якого має 11 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відбуватися їхнє доставляння в організм пацієнта. У деяких варіантах здійснення цього винаходу газоподібним носієм є навколишнє повітря. У інших варіантах здійснення цього винаходу газоподібним носієм є газ у по суті чистому вигляді, такий як газоподібні діоксид вуглецю або азот, або суміш таких газів. У таких варіантах здійснення цього винаходу газоподібний носій постачають із контейнера, конструкція якого дозволяє утримувати і постачати газоподібний носій у такий спосіб, який надає змогу реалізувати способи, розкриті в цьому описі. Наприклад, у тих варіантах здійснення цього винаходу, які передбачають застосування інгаляторів-дозаторів, газоподібний носій може містити фтористоводневі вуглеці, в тому числі фтористоводневі алкани (HFA), як пропеленти. У деяких зі згаданих варіантів здійснення цього винаходу HFA являють собою одну або декілька сполук HFA 134a та HFA 227. [0146] Сполуки для покращення доставляння [0147] Сполуки для покращення доставляння являють собою сполуки, які здатні підвищувати загальну концентрацію частинок нікотину в газоподібному носії у разі введення згаданого газоподібного носія у контакт із джерелом нікотину. Нікотин має тиск насиченої пари 0,04 мм рт.ст. (5,33238 Па) при температурі 25 °С. Перевага віддається сполукам для покращення доставляння, які мають тиск насиченої пари більший, ніж у нікотину при тій самій температурі, особливо якщо операції виконують при температурі навколишнього середовища. До необмежувальних прикладів належать неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота або сірчана кислота, а також органічні кислоти, в тому числі насичені та ненасичені аліфатичні кислоти, насичені та ненасичені аліциклічні кислоти, ароматичні кислоти (в тому числі гетероциклічні ароматичні кислоти), полікарбоксильні кислоти, гідрокси-, алкокси-, кето- та оксокислоти, тіокислоти, амінокислоти, а також кожна зі згаданих вище кислот, факультативно заміщена одним або декількома гетероатомами, в тому числі, але без обмеження, атомами галогену. У деяких варіантах здійснення цього винаходу сполукою для покращення доставляння є карбонова кислота. У деяких із цих варіантів здійснення винаходу карбонова кислота належить до класу, який має назву "2-оксокислоти". У деяких із цих варіантів здійснення винаходу карбонова кислота належить до класу α-кетокислот, відомих як "2кетокислоти". У деяких із цих варіантів здійснення винаходу карбонова кислота вибрана з групи, яку складають 3-метил-2-оксовалеріанова кислота, піровиноградна кислота, 2-оксовалеріанова кислота, 4-метил-2-оксовалеріанова кислота, 3-метил-2-оксобутанова кислота, 2-оксооктанова кислота та їх комбінації. У деяких варіантах здійснення цього винаходу сполука для покращення доставляння утворює тверді частинки, наприклад, частинки солі. У інших варіантах здійснення цього винаходу сполука для покращення доставляння утворює аерозоль з рідкою дисперсною фазою. [0148] За альтернативним варіантом, сполука для покращення доставляння утворює аерозоль з твердою дисперсною фазою, в якому тверді частинки здатні, наприклад, до адсорбції або абсорбції нікотинової основи. У конкретних варіантах здійснення цього винаходу аерозоль з твердою дисперсною фазою містить частинки хлориду амонію. У варіантах здійснення цього винаходу, які передбачають утворення частинок нікотину або адсорбцію нікотину поверхнею чи його абсорбцію всередину частинок, утворювані частинки за варіантом, якому віддається перевага, мають розмір менший ніж 6 мкм; за варіантом якому віддається більша перевага, їхній їх розмір становить менш ніж 5 мкм або їх розмір становить менш ніж 1 мкм. [0149] Джерела нікотину (або іншого лікарського засобу) [0150] У варіантах здійснення джерела нікотину застосовують сполуку, що містить будь-яку хімічну речовину, здатну забезпечити нікотин у леткій формі, наприклад, нікотинову основу або солі нікотину (наприклад, гідрохлорид нікотину, -бітартрат, -дитартрат). Незважаючи на можливість застосування більше ніж однієї форми нікотину, перевагу віддають нікотину у формі вільної основи. Джерело нікотину може містити інші сполуки, такі як антиоксиданти (наприклад, BHA (бутилований гідроксианізол), BHT (бутилований гідрокситолуол) та аскорбат) для стабілізації нікотину. У деяких варіантах здійснення нікотин є адсорбованим на конструктивному елементі для забезпечення джерела нікотину. Адсорбований нікотин утримується на поверхні відносно інертного матеріалу. Необмежувальні приклади матеріалів для виготовлення адсорбційних елементів включають в себе скло, нержавіюча сталь, алюміній, PET(поліетилентерефталат), PBT(полібензтіазол), PTFE(політетрафторетилен), ePTFE, BAREX. Адсорбція представляє собою процес, що відбувається у тому разі, коли газ, рідина або тверда розчинена речовина накопичується на поверхні твердої речовини або, рідше, рідини (адсорбент) з утворенням молекулярної або атомної плівки (адсорбат). Фізична адсорбція, як правило, є результатом дії ван-дер-ваальсових сил та електростатичних сил між молекулами адсорбату і атомами, які утворюють поверхню адсорбенту. Таким чином, адсорбенти 12 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 характеризуються такими властивостями поверхні, як площина поверхні та полярність. [0151] Велика площина питомої поверхні є переважним фактором забезпечення великої адсорбційної здатності, але утворення внутрішньої поверхні великої площини у обмеженому об'ємі неминуче веде до виникнення великої кількості пор невеликого розміру між адсорбційними поверхнями. Розмір мікропор визначає ступінь доступності молекул адсорбату до внутрішньої адсорбційної поверхні, тому розподіл розміру мікропор є іншою важливою властивістю для характеризування адсорбційної здатності адсорбентів. Полярність поверхні відповідає спорідненості до полярних речовин, наприклад, води або спиртів. Завдяки цьому полярні адсорбенти називають "гідрофільними" і прикладами адсорбентів цього типу є алюміносилікати, такі як цеоліти, пористий оксид алюмінію, силікагель або алюмосилікат. З іншого боку, неполярні адсорбенти є, як правило, "гідрофобними". Вуглецеві адсорбенти, полімерні адсорбенти та сілікаліт є типовими неполярними адсорбентами. Ці адсорбенти мають більшу спорідненість до масла або вуглеводнів, аніж до води. У деяких варіантах здійснення, адсорбційна поверхня також всмоктує адсорбований матеріал завдяки капілярній дії, коли адсорбент знаходиться у рідкій формі. Всмоктування відбувається у тому разі, коли адгезивні внутрішньомолекулярні сили між рідиною та адсорбційною поверхнею є сильнішими за внутрішньомолекулярні сили зчепленння усередині рідини. Згаданий ефект викликає утворення увігнутого меніску у місці торкання речовини і вертикальної адсорбційної поверхні. Адсорбційні поверхні можуть вибиратись або створюватись таким чином, щоб всмоктувати гідрофільні або гідрофобні рідини. [0152] У альтернативних варіантах здійснення цього винаходу конструктивний елементджерело нікотину може включати абсорбувальний (пористий або непористий) матеріал. До необмежувальних прикладів матеріалів для виготовлення абсорбційних елементів у таких варіантах здійснення цього винаходу належать поліетилен (PE) та поліпропілен (PP). [0153] Джерело нікотину може у деяких варіантах здійснення цього винаходу являти собою резервуар нікотину або сполучатися з таким резервуаром. У деяких варіантах здійснення цього винаходу резервуар вміщує певний об'єм нікотину у вигляді рідини, при цьому резервуар для рідини сполучається з адсорбційним або абсорбційним конструктивним елементом-джерелом. У інших варіантах здійснення цього винаходу резервуар для нікотину являє собою конструктивний елемент-джерело або утворює частину конструктивного елемента-джерела. Одним із необмежувальних прикладів такого поєднання джерела та резервуара може бути матеріал (наприклад, PE або PP), насичений розчином нікотину. У конкретних варіантах здійснення цього винаходу резервуар вміщує достатню кількість розчину нікотину для того, щоб пристрій для доставляння лікарського засобу міг забезпечувати доставляння в організм терапевтично ефективних доз нікотину протягом бажаного часу. До необмежувальних прикладів можуть належати пристрої, здатні доставляти від 0 мкг до 100 мкг нікотину на одну затяжку об'ємом 35 3 см газоподібного носія при бажаній кількості затяжок на добу (наприклад, 200) протягом бажаного періоду часу (наприклад, від 1 доби до 7 діб). У певних варіантах здійснення цього винаходу кількість нікотину, який доставляють, становить від 10 мкг до 110 мкг, від 20 мкг до 100 3 мкг, від 50 мкг до 100 мкг або від 40 мкг до 60 мкг нікотину на одну затяжку об'ємом 35 см . [0154] Енші лікарські засоби, які описані у абзаці [0132], можуть застосовуватись замість або на додаток до нікотину для одержання джерел лікарського(-их) засобу(-ів) із застосуванням тих самих принципів, що були застосовані відносно нікотинової основи у прикладах, наведених вище. [0155] Удосконалене джерело нікотину [0156] У варіантах здійснення винаходу за заявкою, яка передувала цій заявці на удосконалений винахід, де лікарським засобом був нікотин, доставляння нікотину було зниженим до небажано низьких рівнів після певної кількості затяжок, разом з тим, що у попередніх пристроях залишались значні кількості нікотину. Профілю зниження доставляння нікотину запобігали шляхом включення більших об'ємів нікотину. Однак цей більший об'єм нікотину залишав ще більший залишковий об'єм нікотину у його джерелі після того, як доставляння аерозолю падало нижче прийнятних рівнів. У той час як пристрої відомого рівня техніки добре забезпечували доставляння нікотину для досягнення терапевтичного ефекту, такі обмеження як: a) необхідна кількість нікотину та b) залишковий вміст нікотину після застосування, викликали виникнення проблем при розробці ефективного аерозольного пристрою для промислового виробництва. Наприклад, значні залишкові кількості нікотину у пристрої могли привести до виникнення проблем із законодавчим узгодженням у деяких країнах. [0157] За попередньою заявкою, один із способів підвищення ефективності застосування нікотину та продовження профілю корисного доставляння впродовж більшої кількості затяжок 13 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 на одиницю вмісту нікотину полягав у застосуванні теплоти. Коли автори піддали нагріванню нікотинову основу, доставляння нікотину значно збільшилось і також зросла кількість затяжок, що мали прийнятні рівні доставляння нікотину. На основі цього автори дійшли висновку, що піддання нікотинової основи нагріванню було корисним заходом для посилення доставляння нікотину у формі аерозолю, а також допомагало зменшити швидкість зниження концентрації нікотину на затяжку з перебігом часу. Мета авторів, однак, полягала в уникненні застосування нагрівальних елементів у пристрої для посилення доставляння нікотину, оскільки така технологія підвищила б вартість виробництва, що, зрештою, позначилось би на споживачеві і могло б також ускладнити шлях до законодавчого узгодження. [0158] Таким чином, автори шукали альтернатив нагріванню для підвищення ефективності доставляння та зменшення кількості залишкового нікотину після завершення застосування пристрою. У процесі проведення експериментів з джерелами нікотину, автори несподівано виявили, що наслідком додання сполук, що утворюють електроліт, до солей нікотину або нікотинової основи у розчинах вода/нікотин, було різке покращення як доставляння, так і зменшення залишку нікотину у зіставленні з водними розчинами нікотину без сполук, що утворюють електроліт, та у зіставленні з нікотиновою основою без додання сполук, що утворюють електроліт. Типові сполуки, що утворюють електроліт, можна знайти у наведеній нижче Таблиці 11, і в тому числі сильні основи, такі як гідроксид натрію (NaOH) та гідроксид калію (KOH), де особливу перевагу віддають KOH. Формами нікотину, яким віддають перевагу для застосування в удосконаленому джерелі, є нікотинова основа та/або бітартрат нікотину. Особливу перевагу віддають комбінації нікотинової основи та KOH у воді. Ці поліпшені композиції нікотину з додатковою кількістю сполуки, що утворює електроліт, є повністю сумісними з пристроями і композиціями попередньої заявки. Значні та неочікувані поліпшення, що спостерігаються з цими модифікованими джерелами нікотину, продемонстровані у наведених нижче розділах "Експерименти з удосконалення № 1-6" та "Конструкції № 1-3". [0159] Джерела сполуки для посилення доставляння лікарського засобу [0160] У деяких варіантах здійснення згаданих методів застосовують газоподібний носій заздалегідь об'єднаний зі сполукою для покращення доставляння. Енші варіанти здійснення методів, розкритих у цьому описі, передбачають операцію змішування газоподібного носія зі сполукою для покращення доставляння, яку виконують заздалегідь або одночасно з проходженням газоподібного носія над джерелом нікотину. У тих варіантах здійснення винаходу, які передбачають операцію змішування газоподібного носія із сполукою для покращення доставляння, сполука для покращення доставляння, як правило, використовується у вигляді джерела сполуки для покращення доставляння. Газоподібний носій у цих варіантах здійснення винаходу, як правило, вводять у безпосередню взаємодію із джерелом сполуки для покращення доставляння так, щоб сполука для покращення доставляння мала змогу змішуватись із газоподібним носієм, вивільняючись із джерела сполуки для покращення доставляння. У деяких варіантах здійснення цього винаходу джерело сполуки для покращення доставляння включає в себе конструктивний елемент-джерело, який в свою чергу включає в себе матеріали, що адсорбують або абсорбують сполуку для покращення доставляння. Матеріали конструктивного елемента-джерела сполуки для доставляння, як правило, мають бути інертними по відношенню до сполуки для покращення доставляння. У деяких варіантах здійснення цього винаходу сполука для покращення доставляння є кислотою, як описано вище. До необмежувальних прикладів матеріалів для виготовлення адсорбційних елементів у таких варіантах здійснення цього винаходу належать скло, нержавіюча сталь, алюміній, PET, PBT, ® PTFE, ePTFE та BAREX . До необмежувальних прикладів матеріалів для виготовлення абсорбційних елементів у таких варіантах здійснення цього винаходу належать поліетилен (PE) та поліпропілен (PP). [0161] Джерело сполуки для покращення доставляння може у деяких варіантах здійснення цього винаходу являти собою резервуар для розміщення сполуки для покращення доставляння або сполучатися з таким резервуаром. У деяких варіантах здійснення цього винаходу резервуар вміщує у вигляді рідини певний об'єм сполуки для покращення доставляння, при цьому резервуар для рідини сполучається з адсорбційним або абсорбційним конструктивним елементом-джерелом сполуки для покращення доставляння. У інших варіантах здійснення цього винаходу резервуар для нікотину являє собою конструктивний елемент-джерело сполуки для покращення доставляння або утворює частину згаданого конструктивного елементаджерела. Одним із необмежувальних прикладів такого поєднання джерела та резервуара може бути матеріал (наприклад, PE або PP), насичений розчином сполуки для покращення доставляння. У конкретних варіантах здійснення цього винаходу резервуар вміщує достатню кількість розчину сполуки для доставляння для того, щоб пристрій для доставляння лікарського 14 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засобу міг забезпечувати доставляння в організм терапевтично ефективної дози нікотину протягом бажаного періоду часу. До необмежувальних прикладів можуть належати пристрої, здатні доставляти достатню кількість сполуки для покращення доставляння для доставляння 3 від 0 мкг до 100 мкг нікотину на одну затяжку об'ємом 35 см газоподібного носія при бажаній кількості затяжок на добу (наприклад, 200) протягом бажаного періоду часу (наприклад, від 1 доби до 7 діб). У певних варіантах здійснення цього винаходу кількість доставленого нікотину становить від 10 мкг до 110 мкг, від 20 мкг до 100 мкг, від 50 мкг до 100 мкг або від 40 мкг до 60 3 мкг нікотину на одну затяжку об'ємом 35 см . Варіанти здійснення цього винаходу, які передбачають введення 0 мкг нікотину, як правило, призначені бути граничними точками програми відмови від споживання тютюнових виробів на основі поступового зменшення кількості нікотину. [0162] Температура [0163] У деяких варіантах здійснення цих способів, спосіб передбачає стадію підвищення температури одного або декількох із таких елементів як: газоподібний носій; джерело нікотину та/або джерело сполуки для покращення доставляння (у разі наявності). Подібні операції контролю температури, як правило, застосовують для регулювання або збільшення кількості нікотину, яку доставляють в організм. У деяких варіантах здійснення цього винаходу підвищення температури застосовують лише за умови, якщо в іншому випадку можна очікувати зменшення дози нікотину нижче припустимого мінімального рівня. У деяких варіантах здійснення цього винаходу цей мінімальний рівень може становити 20 мкг; у варіантах здійснення винаходу, яким віддається перевага, він дорівнює 30 мкг і у варіантах здійснення винаходу, яким віддається більша перевага, мінімальний рівень дози нікотину становить 40 мкг на одну затяжку об'ємом 35 3 см . Наприклад, бажана концентрація нікотину становить 40-50 мкг на одну затяжку об'ємом 35 3 см , за даними розповсюджених методів аналізу вмісту нікотину в цій галузі техніки. Дивись The FTC Cigarette Test Method for Determining Tar, Nicotine and Carbon Monoxide Yield of U.S. Cigarettes: Report of the NCI Ad Hoc Committee. Smoking and Tobacco Control Monograph #7). Dr. R. Shopland (Ed.), Darby, PA: Diane Publishing Co, 1996. У деяких варіантах здійснення цього винаходу спочатку, як правило, застосовують нижчу температуру, піднімаючи її згодом, для того, щоб підтримати бажану концентрацію нікотину, який доставляють у легені з джерела нікотину. У інших варіантах здійснення цього винаходу під час роботи підтримують постійну температуру. У деяких варіантах здійснення цього винаходу температуру підвищують до максимального значення 100 °С, 70 °С, або підвищують температуру до 405 °С. Наприклад, температуру піровиноградної кислоти як сполуки для покращення доставляння можна довести до 40 °С для сприяння сталому неперервному доставлянню нікотину протягом багатьох затяжок при збереженні концентрації нікотину в бажаному діапазоні (наприклад, від 20 мкг до 50 мкг на одну затяжку). Регулювання температури в деяких варіантах здійснення цього винаходу можна здійснювати елементом регулювання температури. Такими елементами можуть бути будь-які відомі механічні пристрої, здатні забезпечувати досягнення бажаної цільової температури газоподібного носія, нікотину та/або сполук(-и) для покращення доставляння. Конкретні приклади елементів регулювання температури наведені нижче у представлених варіантах здійснення пристроїв. За альтернативним варіантом, для покращення доставляння нікотину може застосовуватись теплота, що виділяється у процесі екзотермічних хімічних реакцій. Наприклад, сполуки-основи можуть змішуватись з нікотином та/або водою під час утворення аерозолю для генерування теплоти під час перебігу екзотермічної реакції і, тим самим, для підвищення ефективності використання нікотину та його неперервного доставляння в організм впродовж збільшеної кількості затяжок порівняно з утворенням аерозолю при кімнатній температурі. Екзотермічна реакційна суміш, наприклад, суміш вода-KOH, може бути відокремлена від джерела нікотину для продукування виключно теплоти для підвищення температури. Згадана основа може також змішуватись з нікотином джерела нікотину, як з водою, так і без води, але, за варіантом, якому віддають перевагу, з водою, як для продукування теплоти, так і для додаткового покращення доставляння нікотину, як описано у разі удосконаленого джерела нікотину. У будь-якому разі теплота, яку одержують при здійсненні екзотермічної реакції, може застосовуватись для підвищення температури будь-якого складового елементу пристрою для доставляння лікарського засобу, наприклад, одного чи декількох з таких елементів: газоподібного носія, джерела нікотину та/або джерела сполуки для покращення доставляння (у разі наявності); та інших компонентів, наприклад, ароматизаторів, для того, щоб нікотин/газоподібний носій були більш смачними у процесі інгаляції. [0074] Пристрої [0075] Способи, розкриті в цьому описі, як правило, здійснюють із застосуванням спеціально пристосованих для цього пристроїв, налаштованихтак, щоб реалізовувати під час застосування 15 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 способи, описані у цьому описі. Фахівці в цій галузі, керуючись описаними вище рекомендаціями, спроможні розробити і створити ряд пристроїв для доставляння лікарських засобів в організм. Однак авторами винаходу у цьому описі наведений опис багатьох варіантів компоновки пристрою для доставляння препаратів в організм, для ілюстрації методів, розкритих у цьому описі, а також їхнього практичного застосування на конкретних прикладах. Газоподібний носій, необхідний для користування пристроєм, може містити терапевтично ефективну дозу нікотину, призначену для відмови від куріння, зменшення шкоди від куріння тютюну та/або заміщувальної терапії. До варіантів виконання пристроїв, яким віддається перевага, які забезпечують доставляння лікарських засобів в організм, належать системи для доставляння лікарських засобів у легені. Системи для легеневого доставляння здатні доставляти у глибокі зони легенів сталі дози лікарських засобів у вигляді аерозолю з частинками дисперсної фази прийнятного середнього розміру і з невеликою розбіжністю (варіативністю) цього розміру. Переваги доставляння лікарського засобу у легені не обмежуються безголковим введенням та супровідними поліпшеннями для пацієнтів щодо прийнятності та сумісності. У порівнянні з різними наявними прийомами і технічними засобами неінвазивного доставляння лікарських засобів, включаючи назальне, трансдермальне, букальне, а також безголкові ін'єкції, легеневе доставляння надає унікальні можливості доставляння нових лікарських засобів і вдосконалення техніки доставляння вже існуючих лікарських засобів, зокрема можливість точного відмірювання дози, швидкого всмоктування і високої біодоступності лікарських засобів тощо. Способи здійснення винаходу [0076] Пошук прийнятного експериментального плану для утворення аерозолю нікотину [0077] Для кількісного оцінювання процесу утворення частинок аерозолю в результаті проведення реакції кислоти з нікотиновою основою в пароподібному стані були перевірені декілька експериментальних планів, які описані нижче. [0168] ЕКСПЕРИМЕНТ № 1: Хлористоводнева кислота та аміак були застосовані для одержання суміші пари в трубі "Y”-подібної форми, яку у подальшому пропускали над нікотином у формі вільної основи [0169] Мета: Мета цього експерименту полягала у визначенні ефективності хімічно тривкої кислотно/основної системи для утворення аерозолю нікотину у формі вільної основи з характеристиками, достатніми для його розпилювання. [0170] Експериментальна конструкція: При проведенні цього експерименту використовували дві однакові скляні пробірки (Пробірка A вміщувала 5 мл хлористоводневої кислоти (HCl), а пробірка B вміщувала 5 мл аміаку (NH 3)), сполучені трубкою "Y”-подібної форми, конструкція якої забезпечувала можливість миттєвого змішування у ній пари з двох пробірок з подальшим пропусканням згаданої пари над нікотином у формі вільної основи за допомогою Апарату з Регульованим Об'ємом Затяжки, CPVA (об'єм 3 повітря 40 см впродовж 2 с (інтервал 3 с) 100 разів (100 затяжок)). Суміш пари HCl та NH 3 утворювала білий густий туман, видимий неозброєним оком. [0171] Результати: [0172] Таблиця 1 Кількість нікотину, яка була одержана після проходження HCl та NH 3 над нікотином. Iдентифікатор проби Лише HCl та NH3 Нікотин, HCl та NH3 Лише нікотин 45 50 Нікотин (мкг)/пробу 0 3796,2 1291,9 Нікотин (мкг)/затяжку 0 37,9 12,9 [0173] Обговорення: [0174] Як показано у Таблиці 1, застосування хлористоводневої кислоти, аміаку та нікотину має наслідком значне покращення доставляння нікотину у зіставлені лише з нікотином. Однак хімічна активність та агресивність кислоти та основи, вибраних для цього експерименту, примусили вдатись до пошуку альтернативних складових, більш прийнятних для людського організму, таких як альтернативні неагресивні кислоти, у тому числі леткі та слаболеткі органічні кислоти (наприклад, жирні кислоти). 16 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [0175] ЕКСПЕРИМЕНТ № 2: Пошук прийнятних кислот-кандидатів для застосування при розробці пристрою для доставляння аерозолю, одержаного пропусканням кислоти над нікотиновою основою [0176] Мета: [0177] Мета цього експерименту полягала у випробуванні здатності ряду кислот-кандидатів до змішування з нікотином у формі вільної основи з утворенням аерозолю, придатного для легеневого доставляння. Для проведення подальших експериментів були відібрані найкращі кандидати, які утворювали аерозолі, що містили найбільшу масу нікотину у формі вільної основи, яка наводилась у мкг/затяжку. Леткі карбонові кислоти були вибрані як найбільш придатні органічні кислоти унаслідок їхньої відносно високої леткості і завдяки тому, що вони є складовими компонентами сигарет та інших наявних у продажу виробів для людського споживання, наприклад, харчових домішок, смакових та підсолоджувальних речовин. [0178] Експериментальна конструкція: [0179] Були застосовані дві однакові прямокутні скляні камери (4 см×2 см×1 см), кожна з яких була споряджена двома впускними/випускними каналами, які проходили ззовні через верхню частину камери перед відвертанням на 90 далеко від центру камери. Ці канали були розміщені на протилежних боках і біля ребра камер. Усередині ці канали представляли собою порожнисту скляну трубку, яка простягалась майже до дна камери. Ці канали призначені для забезпечення контрольованого шляху проходження повітря через певний об'єм нікотину у формі вільної основи ("камера В") або кислоти-кандидата (камера "А"). Для цього експерименту камера В була заповнена 200 мкл нікотину у формі вільної основи, а камера А була заповнена 200 мкл піровиноградної кислоти. Об'єми нікотину у формі вільної основи і піровиноградної кислоти додавали за допомогою еппендорфівської піпетки. Чистий нікотин у формі вільної основи і чисту піровиноградну кислоту зберігали при температурі 4 °С у атмосфері газоподібного азоту. Робочі об'єми нікотину у формі вільної основи та піровиноградної кислоти зберігали з охолодженням, але без азоту. Температуру робочих об'ємів перед перенесенням до камер доводили до рівня кімнатної температури. Досягнення робочими об'ємами кімнатної температури перевіряли за допомогою датчика температури. Кожна камера мала вхід для заповнення, розміщений у верхній центральній панелі, який призначався для заповнення камер відповідними реагентами. Після додання відповідного об'єму до окремої камери, згаданий вхід герметизували за допомогою пробки з плівки PARAFILM, зовнішня частина якої була вкрита тефлоновою (TEFLON) стрічкою. Камери після цього з'єднували послідовно за допомогою тефлонової трубки, закріпленої за допомогою плівки PARAFILM. Після цього вихідний отвір камери В за допомогою трубки TYGON  з'єднували з тримачем фільтру, на якому було встановлено фільтр виробництва компанії Cambridge (діаметром 44 мм), призначений для збирання продукту реакції. Дивись, Pillsbury HC, Smoking machine parameters for collection of total particulate matter and gases from low ignition-potential cigarettes. Under contract to the U.S. Consumer Product Safety Commission #CPSC-S-92-5472 I i March 14, 1993. Протилежний бік 3 корпусу фільтра за допомогою трубки TYGON з'єднували з 100 см шприцом. Шприц був з'єднаний з автоматизованою системою, що являла собою Апарат з Регульованим Об'ємом Затяжки (CPVA). Докладну методику дивись у Levin ED, Rose JE and Behm F. Controlling puff volume without disrupting smoking topography. Behavior Research Methods Instruments & Computers, 21:383-386, 1989, яку включено до цього опису шляхом посилання. Загальний час підготовки установки від заповнення першої камери до початку часового проміжку після відбирання першої проби становив приблизно 5 хв. CPVA був запрограмований на 20-разове 3 (20 затяжок) прокачування 35 см об'ємів повітря впродовж 2 с (з 30 с інтервалами). Заповнені камери занурювали до половини висоти у водяну баню, і витримували для зрівноваження при температурі 70 °С впродовж 10 хв перед відбиранням проб. [0180] Перед випробуванням кислот-кандидатів провели контрольний експеримент, під час проведення якого у камері знаходився лише нікотин у формі вільної основи, а пара нікотину 3 прокачувалась через фільтр виробництва компанії Cambridge 20 разів (20 затяжок 35 см повітря впродовж 2 с з 30 с інтервалами між затяжками). Кількісне визначення усіх проб здійснювали засобами газової хроматографії (GC) із застосуванням NPD (азотно-фосфорний детектор). [0181] Результати: [0182] У наведеній нижче таблиці наведені результати відбору кислот, а також дані контрольного експерименту. Результати наведені у вигляді кількості нікотину, визначеної у кожній затяжці. [0183] 60 17 UA 104645 C2 Таблиця 2 Доставляння нікотину при пропусканні кислоти над основою при температурі ~70 °С Iдентифікатор проби Контрольна проба нікотину Пропускання 4-метил-2-оксовалеріанової кислоти над нікотином Пропускання ізовалеріанової кислоти над нікотином Пропускання каприлової кислоти (октанової кислоти) над нікотином Пропускання 2-оксооктанової кислоти над нікотином Пропускання гліколевої кислоти над нікотином Пропускання капронової кислоти над нікотином Пропускання левулінової кислоти над нікотином Пропускання 2-оксовалеріанової кислоти над нікотином Пропускання пропіонової кислоти над нікотиномПропускання піролігнинової кислоти над нікотином Пропускання 2-меркаптопропіонової кислоти над нікотином Пропускання пентенової кислоти над нікотином Пропускання 2-ноненової кислоти над нікотином Пропускання геранієвої кислоти над нікотином Пропускання 3-метил-2-оксовалеріанової кислоти над нікотином Пропускання 2-метил-пентенової кислоти над нікотином Пропускання 3-циклогексан-1-карбонової кислоти над нікотином Пропускання гліоксилової кислоти над нікотином Пропускання молочної кислоти над нікотином Пропускання олеїнової кислоти над нікотином Пропускання триметилпіровиноградної кислоти над нікотином Пропускання піровиноградної кислоти над нікотином Пропускання 3-метил-2-оксобутанової кислоти над нікотином 5 10 15 20 25 Нікотин (мкг)/затяжку 46,12 281,39 25,00 29,44 90,48 35,32 14,97 39,93 297,75 09,68 32,54 19,29 24,92 39,84 40,54 363,89 26,03 48,24 35,17 39,88 48,45 26,69 362,28 213,99 [0184] Обговорення: [0185] Результати експерименту показують, що при температурі приблизно 70 °С пропускання 3-метил-2-оксовалеріанової кислоти над нікотином забезпечує доставляння найбільшої кількості нікотину (363,89 мкг/затяжку), після чого йдуть піровиноградна кислота (362,28 мкг/затяжку), 2-оксовалеріанова кислота (297,75 мкг/затяжку), 4-метил-2оксовалеріанова кислота (281,39 мкг/затяжку), 3-метил-2-оксобутанова кислота (213,99 мкг/затяжку) та 2-оксооктанова кислота (90,48 мкг/затяжку). Цих кандидатів випробували за умов навколишнього середовища, як описано у наведеному нижче описі експерименту. 3-метил2-оксовалеріанова кислота, піровиноградна кислота, 2-оксовалеріанова кислота, 4-метил-2оксовалеріанова кислота, 3-метил-2-оксобутанова кислота та 2-оксооктанова кислота представляють собою той рід карбонових кислот, який називають "2-кетокислотами" або "альфа-кетокислотами". [0186] ЕКСПЕРИМЕНТ № 3: Випробування найприйнятніших кислот-кандидатів при температурі навколишнього середовища [0187] Мета: [0188] Мета цього експерименту полягала у визначенні того, яка з найприйнятніших кислоткандидатів, вибраних при проведенні експерименту, описаного вище, доставить найбільшу кількість нікотину в умовах навколишнього середовища. [0189] Методика випробування: [0190] Цей експеримент проводили за методикою, опис якої наведено у попередньому експерименті, за виключенням того, що скляні камери не занурювали у підігріту водяну баню, а проби відбирали при температурі навколишнього середовища. Були проведені окремі експерименти із застосуванням вибраних кислот-кандидатів: 3-метил-2-оксовалеріанової кислоти, піровиноградної кислоти, 2-оксовалеріанової кислоти, 4-метил-2-оксовалеріанової кислоти, 3-метил-2-оксобутанової кислоти та 2-оксооктанової кислоти. При проведенні кожного експерименту до Камери А вносили різні кислоти, як у попередньому експерименті, з нікотином у формі вільної основи у Камері В. Як і у попередньому експерименті, також провели контрольний експеримент з нікотином у формі вільної основи. 18 UA 104645 C2 5 [0191] Результати: [0192] У наведеній нижче таблиці представлені результати випробування найприйнятніших кислот-кандидатів, проби яких відбирались в умовах навколишнього середовища. Результати наведені у вигляді кількості нікотину, визначеної у кожній затяжці. [0193] Таблиця 3 Доставляння нікотину при пропусканні вибраних кислот над основою (Температура навколишнього середовищ) Iдентифікатор проби Контрольна проба нікотинової основи Пропускання 3-метил-2-оксовалеріанової кислоти над нікотином Пропускання піровиноградної кислоти над нікотином Пропускання 2-оксовалеріанової кислоти над нікотином Пропускання 4-метил-2-оксовалеріанової кислоти над нікотином Пропускання 2-оксооктанової кислоти над нікотином Пропускання 3-метил-2-оксобутанової кислоти над нікотином 10 15 20 25 30 35 Нікотин (мкг)/затяжку 08,76 12,93 44,68 18,96 13,63 04,46 18,65 [0194] Обговорення: [0195] Результати експерименту при температурі навколишнього середовища показують, що піровиноградна кислота є найкращим кандидатом для утворення аерозолю нікотину з доставлянням 44,68 мкг/затяжку. [0196] ЕКСПЕРИМЕНТ № 4: Випробування найприйнятніших кислот-кандидатів з попередніх експериментів, поставлених при температурі 70 °С та при температурі навколишнього середовища (Експеримент 2 і Експеримент 3, відповідно), із застосуванням конструкції відомого рівня техники для утворення аерозолю [0197] Мета: [0198] Мета цього експерименту полягала у порівнянні попередньої експериментальної конструкції для послідовного спрямування кислоти і основи для визначення, яке з них забезпечує більше доставляння нікотину. Дві найприйнятніші кислоти-кандидата, які забезпечували однакове доставляння нікотину при температурі ~70 °С і одну кислотукандидата, яка доставляла найбільшу кількість нікотину при температурі навколишнього середовища (з Експериментів № 2-3) випробували при температурі 70 °C та за умов навколишнього середовища, відповідно. [0199] Експериментальна конструкція: [0200] При проведенні цього експерименту були застосовані дві однакові прямокутні скляні камери, точно такі ж самі, що і застосовані при проведенні Експерименту № 2. Камера А містила 200 мкл найприйнятнішої кислоти, а камера В містила 200 мкл нікотину у формі вільної основи. Дві камери були сполучені за допомогою "Y”-подібного скляного з'єднувача, який був сполучений з таким же самим корпусом з політетрафторетилену, у якому було розміщено фільтр виробництва компанії Cambridge, як було описано раніше. Пара з трубок могла миттєво змішуватись у "Y”-подібному скляному з'єднувачі при прокачуванні впродовж 20 разів (20 3 затяжок) 35 см об'ємів повітря впродовж 2 с (з інтервалами 30 с між затяжками) за допомогою апарату з регульованим об'ємом затяжок (CPVA). Для проведення експериментів при підвищеній температурі, камери з кислотою і нікотином занурювали до половини висоти у водяну баню з температурою води приблизно 70 °С. Перед відбиранням проб камери витримували для зрівноважування впродовж 10 хв. Для проведення експериментів при температурі навколишнього середовища обидві камери розміщали на лабораторному стенді. Зібрані проби аналізували на вміст нікотину засобами газової хроматографії з азотнофосфорним детектором. 40 19 UA 104645 C2 5 [0201] Результати: [0202] У представленій нижче таблиці наведені результати випробування найприйнятніших кислот-кандидатів, відбирання проб яких здійснювали при підвищеній температурі (приблизно 70 °С) та за умов навколишнього середовища із застосуванням систем відомого рівня техніки; для порівняння наведено також результати, одержані за методикою послідовного пропускання кислоти над основою (з Експериментів № 2-3). Результати наведені у вигляді маси нікотину, визначеної у кожній затяжці. [0203] Таблиця 4 Доставляння нікотину із застосуванням "Y”-подібної конструкції (Відомий рівень техніки) Iдентифікатор проби Нікотин (мкг)/затяжку Методика Відомий рівень техніки послідовного (Y-подібний з'єднувач) пропускання При температурі ~70 °С 3-метил-2-оксовалеріанова кислота та нікотин Піровиноградна кислота та нікотин При кімнатній температурі Піровиноградна кислота та нікотин 11,50 23,00 363,89 362,28 3,26 44,68 10 15 20 25 30 35 [0204] Обговорення: [0205] Виходячи з наведених даних, доставляння нікотину за відомими методиками є значно нижчим, ніж у разі застосування методики послідовного пропускання і, таким чином, методика послідовного пропускання є кращим способом доставляння аерозолю нікотину. [0206] ЕКСПЕРИМЕНТ № 5: Ефективність послідовного розміщення резервуару з кислотою та резервуару з основою для забезпечення можливості пропускання кислоти над основою з одержанням потоку аерозолю з достатніми концентраціями нікотину [0207] Мета: [0208] Мета цього експерименту полягала у визначенні впливу послідовного розміщення резервуарів з кислотою та основою, що надавало можливість парі кислоти підійматись до камери з нікотином у формі вільної основи і проходити над нікотином з утворенням аерозольної хмари з достатніми кількостями нікотину у формі вільної основи. Для проведення цього експерименту була вибрана піровиноградна кислота. [0209] Методика випробування: [0210] Дотримувалися методики, описаної в експерименті № 2. Цей експеримент було поділено на дві частини, A і B. Перша частина, A, включала оцінювання застосування нікотину у формі вільної основи (200 мкл) та піровиноградної кислоти (200 мкл) у окремих камерах з відбиранням 3 проб (20 затяжок/пробу). Друга частина експерименту (частина B) включала порівняння вищезгаданої системи випробуваної при температурі навколишнього середовища та випробуваної при температурі 40 °С для визначення впливу слабкого нагрівання на утворення аерозолю та доставляння нікотину. [0211] Результати (частина A): [0212] У наведених нижче таблицях представлені результати експерименту з пропускання піровиноградної кислоти над нікотином у формі вільної основи за умов навколишнього середовища (частина A). Результати представлені у вигляді повної маси нікотину та кількості нікотину, визначеної у кожній затяжці. 20 UA 104645 C2 [0213] Таблиця 5 Доставляння нікотину у разі пропускання кислоти над основою Повна маса нікотину (мкг)/пробу Нікотин (мкг)/затяжку 782,16 39,11 623,02 31,15 533,73 26,69 Середнє (Коефіцієнт варіації (CV)) Iдентифікатор проби 32,31 (19,5 %) Пропускання піровиноградної кислоти над нікотином у формі вільної основи-1 Пропускання піровиноградної кислоти над нікотином у формі вільної основи-2 Пропускання піровиноградної кислоти над нікотином у формі вільної основи-3 5 10 [0214] Обговорення (частина A): [0215] Ці результати показують загальне, приблизно 32 %, зниження виходу нікотину з першої до останньої проби. [0216] Результати (частина B) [0217] У наведеній нижче таблиці представлені результати експерименту з проходженням піровиноградної кислоти над нікотином у формі вільної основи при температурі 40 °С. Результати представлені у вигляді повної маси нікотину та кількості нікотину, визначеної у кожній затяжці. [0218] Таблиця 6 Доставляння нікотину у разі пропускання кислоти над основою при температурі 40 °С Повна маса нікотину (мкг)/пробу 20 25 30 107,06 2137,92 106,90 Середнє (CV) 15 117,05 2141,20 Пропускання піровиноградної кислоти над нікотином у формі вільної основи-1 Пропускання піровиноградної кислоти над нікотином у формі вільної основи-2 Пропускання піровиноградної кислоти над нікотином у формі вільної основи-3 Нікотин (мкг)/затяжку 2341,09 Iдентифікатор проби 110,337 (5,3 %) [0219] Обговорення (частина B): [0220] За умов нагрівання спостерігалось 3-4-кратне збільшення маси нікотину/затяжку у зіставленні з умовами навколишнього середовища. Окрім того, значно поліпшився коефіцієнт варіації (до приблизно 5 %), що свідчить про добре регулювання динаміки доставляння. Більше того, не спостерігалось значного зниження доставляння нікотину впродовж здійснення затяжок. [0221] ЕКСПЕРИМЕНТ № 6. Дослідження утворення аерозолю нікотину та його доставляння за послідовною методикою з піровиноградною кислотою з використанням мініатюрного пристрою розміром із сигарету (довжина 8 см, внутрішній діаметр 8 мм) [0222] Матеріали і методи: [0223] Матеріали для виготовлення матриці: [0224] Як матрицю для утримання піровиноградної кислоти використовували зразки гноту з освіжувача повітря, виготовленого із суміші поліетиленового (PE) та поліпропіленового (PP) волокон (продається як волокно X-40495 від компанії Porex Technologies); як матрицю для TM утримування нікотину у формі вільної основи використовували мембрану GORE , призначену для медичного застосування (розмір пор 0,2 мкм), яка включає в себе призначену для медичного застосування мембрану із спіненого політетрафторетилену (PTFE) з мембранною основою з нетканого поліетилентерефталатного (PET) полотна (продається під маркою SMPLMMT314 від компанії W.L. Gore & Associates, Inc.). Згадану мембрану згортали з наданням форми валику з поліефірною внутрішньою стінкою та тефлоновою (TEFLON) зовнішньою 21 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 стінкою внутрішнім діаметром 1,5 мм і нарізали на відрізки довжиною 4 см. [0225] Експериментальна конструкція: [0226] Відрізок гноту з освіжувача повітря насичували 180 мкл піровиноградної кислоти (конструктивний елемент-джерело піровиноградної кислоти). На внутрішні стінки (поліефірний бік) трьох відрізків згорнутої мембрани для медичного застосування довжиною 4 см і внутрішнім діаметром 1,5 мм наносили 90 мкл (3×30 мкл) нікотину у формі вільної основи. Гніт з освіжувача повітря, насичений піровиноградною кислотою, вставляли у дистальний кінець чистої тефлонової трубки внутрішнім діаметром 8 мм і довжиною 9 см, а три відрізки мембрани для медичного застосування з нікотином у формі вільної основи щільно вставляли у тефлонову шайбу, яка мала три отвори (конструктивний елемент-джерело нікотину). Конструктивний елемент-джерело нікотину вставляли у тефлонову трубку довжиною 9 см і внутрішнім діаметром 8 мм з конструктивним елементом-джерелом піровиноградної кислоти з 2 см проміжком між конструктивним елементом-джерелом піровиноградної кислоти та конструктивним елементом-джерелом нікотину. Взаємне розташування конструктивних 3 елементів-джерел було таким, що відмірена порція повітря (затяжка об'ємом 35 см впродовж 2 с з інтервалом між затяжками у 30 с для 20 затяжок), яку вводили із застосуванням автоматичного шприц-насоса, спочатку проходила крізь конструктивний елемент-джерело піровиноградної кислоти, а потім крізь конструктивний елемент-джерело нікотину, утворюючи аерозоль. Проксимальний кінець пристрою був приєднаним до апарату з регульованим об'ємом затяжки (CPVA), спорядженого фільтром виробництва компанії Cambridge (для збирання продукту у вигляді аерозолю). Для проведення експерименту при підвищеній температурі (40 °С), пристрій довжиною 9 см (який включає в себе як конструктивний елемент-джерело піровиноградної кислоти, так і конструктивний елемент-джерело нікотину) повністю занурювали у водяну баню і зрівноважували впродовж 10 хв перед відбиранням проб. Експеримент за умов навколишнього середовища проводили шляхом розміщення пристрою на лабораторному стенді. [0227] Результати: [0228] Зразки були піддані аналізу на вміст нікотину; результати наведені у Таблиці 7 та Таблиці 8. [0229] Таблиця 7 Доставляння нікотину в експерименті з використанням мініатюрного пристрою при температурі ~40 °С Нікотин (мкг/затяжку) Iдентифікатор проби Пропускання піровиноградної кислоти у гноті з освіжувача повітря над нікотином у трьох згорнутих відрізках мембрани для медичного застосування 103,58 [0230] Таблиця 8 Доставляння нікотину в експерименті з використанням мініатюрного пристрою при температурі навколишнього середовища Iдентифікатор проби Пропускання піровиноградної кислоти у гноті з освіжувача повітря над нікотином у трьох згорнутих відрізках мембрани для медичного застосування Нікотин (мкг/затяжку) 29,20 35 40 [0231] Обговорення: [0174] Дані експерименту вказують на те, що в умовах, коли піровиноградна кислота і основа введені у матрицю (у цьому разі як джерело кислоти застосовували гніт з освіжувача повітря, а як джерело нікотину у формі вільної основи – мембрану для медичного застосування), доставляння нікотину було порівнянним із доставлянням, одержаним на лабораторній установці, описаній в експерименті № 5. Крім того, при температурі ~40 °С значно зростає 22 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 доставляння нікотину (приблизно у 3 рази) у порівнянні з доставлянням нікотину в умовах навколишнього середовища. [0233] Експерименти з удосконалення [0234] ЕКСПЕРИМЕНТ № 1: Пошук вiдповiдних хiмiчних агентiв для нiкотину для полiпшення ефективностi утворення аерозолю з пiровиноградною кислотою [0235] Мета: [0236] Цей експеримент проводили для визначення відповідного хімічного агенту для нікотину для ефективного утворення аерозолю з парою піровиноградної кислоти. [0237] Матеріали і методи: [0238] Розчини бітартрату нікотину: Нікотинову основу одержали за наведеними нижче методиками: [0239] Приблизно 16 мг бітартрату нікотину (еквівалент 5 мг нікотинової основи) змішували з 200 мг гранул гідроксиду натрію у пробірці з боковим відводом, додавали 1 мл дистильованої води, і інтенсивно перемішували [NaOH Нікотинова основа]. [0240] Приблизно 16 мг бітартрату нікотину (еквівалент 5 мг нікотинової основи) змішували з 200 мг гідроксиду кальцію у пробірці з боковим відводом, додавали 1 мл дистильованої води, і інтенсивно перемішували [Ca (OH)2 Нікотинова основа]. [0241] Приблизно 16 мг бітартрату нікотину (еквівалент 5 мг нікотинової основи) змішували з 200 мг гранул гідроксиду калію у пробірці з боковим відводом, додавали 1 мл дистильованої води, і інтенсивно перемішували [KOH Нікотинова основа]. [0242] Приблизно 16 мг бітартрату нікотину (еквівалент 5 мг нікотинової основи) у пробірці з боковим відводом розчиняли у 1 мл дистильованої води, і нагрівали до температури 75-80 °С (температура, що відповідає екзотермічним умовам) [Контроль для експерименту з проведенням екзотермічної реакції]. [0243] Приблизно 16 мг бітартрату нікотину (еквівалент 5 мг нікотинової основи) у пробірці з боковим відводом розчиняли у 1 мл дистильованої води [Контроль для експерименту за умов температури навколишнього середовища]. [0244] Піровиноградна кислота: Для кожного експерименту відміряли приблизно 1 мл піровиноградної кислоти у скляну пробірку з боковим відводом і за допомогою пастерівської піпетки всередину пробірки вводили струмінь повітря. [0245] Методика випробування: При проведенні цього експерименту були застосовані дві ідентичні пробірки з боковим відводом (Пробірка A і B). Пробірка А містила приблизно 1 мл піровиноградної кислоти, а пробірка В містила підлужений нікотин. Окрему пробірку з боковим відводом, яка містила нікотин з основами або лише нікотин (контроль), негайно з'єднували з джерелом піровиноградної кислоти (вимірюючи температуру, як показник екзотермічного процесу, що є наслідком додання води до вибраної основи). Для проведення експерименту за умов температури навколишнього середовища, пробірку з нікотином перед з'єднанням з пробіркою, що містила піровиноградну кислоту, охолоджували до кімнатної температури. Пару піровиноградної кислоти (з пробірки А) пропускали над нікотином, змішаним з хімічним агентом (пробірка В), і вихідний отвір пробірки В з'єднували з фільтром виробництва компанії Cambridge 3 для збирання продукту реакції при прокачуванні 35 см об'єму повітря впродовж 2 с (з інтервалами 5 с) 5 разів (5 затяжок), 10 разів (10 затяжок), 20 разів (20 затяжок) або 50 разів (50 затяжок) за допомогою автоматичного шприц-насосу. Пару, утворену у пробірці А, вводили до пробірки В за допомогою струменю повітря із скляної піпетки, приєднаної до Пробірки А. Усі проби піддавали кількісному аналізу засобами газової хроматографії (GC) з азотно-фосфорним детектором (NPD). [0246] Результати: [0247] Проби аналізували на вміст нікотину, і середня кількість нікотину, доставленого у формі аерозолю, наведена у Таблиці 1A і Таблиці 1B. 50 23 UA 104645 C2 [0248] Таблиця 1A Доставляння нікотину у разі пропускання пари піровиноградної кислоти над сумішшю розчинів бітартрату нікотину і основи за умов нагрівання унаслідок перебігу екзотермічної реакції Iдентифікатор проби 1 2 3 4 5 Середній вміст нікотину (100 затяжок) мкг ± SD (середнє квадратичне відхилення) Доставляння нікотину (мкг/затяжку) у аерозолі у разі пропускання піровиноградної кислоти над: NaOH & нікотин Ca(OH)2 & нікотин KOH & нікотин Контроль Нікотин (середнє 20 (середнє 20 (середнє 20 (середнє 20 затяжок) затяжок) затяжок) затяжок) За умов нагрівання За умов нагрівання За умов нагрівання (Нагрівання до унаслідок перебігу унаслідок перебігу унаслідок перебігу температури 75екзотермічної екзотермічної екзотермічної 80 °С) реакції реакції реакції 40,6 1,2 38,7 0,9 32,6 0,5 36,1 1,6 30,8 0,7 30,2 1,2 26,3 0,4 24,5 1,6 26,3 0,4 19,5 1,0 31,33±5,86 0,66±0,35 29,79±7,94 1,25±0,35 [0249] 5 Таблиця 1B Доставляння нікотину у разі пропускання пари піровиноградної кислоти над сумішшю розчинів бітартрату нікотину та основи при температурі навколишнього середовища Iдентифікатор Доставляння нікотину (мкг/затяжку) у аерозолі у разі пропускання піровиноградної проби кислоти над: NaOH & нікотин Ca(OH)2 & нікотин KOH & нікотин Контроль Нікотин (середнє 20 (середнє 20 (середнє 20 (середнє 20 затяжок) затяжок) затяжок) затяжок) При кімнатній При кімнатній При кімнатній При кімнатній температурі температурі температурі температурі 1 35,2 0,8 34,2 1,1 2 32,8 0,5 35,1 1,2 3 22,8 0,3 29,9 0,2 4 22,3 0,3 25,8 0,2 5 23,2 0,3 22,8 0,1 Середній вміст Середній вміст Середній вміст Середній вміст нікотину (100 нікотину (100 нікотину (100 нікотину (100 затяжок) затяжок) затяжок) затяжок) мкг ± SD= мкг ±SD= мкг ±SD= мкг ±SD= 27,26±6,21 0,43±0,23 29,57±5,29 0,55±0,55 10 [0250] Обговорення: [0251] При проведенні експериментів з доставляння аерозолю нікотину шляхом змішування трьох різних основ [NaOH, KOH та Ca (OH)2] з нікотиновою основою одержали неоднакові результати. Окрім того, при застосуванні двох експериментальних умов (за умов нагрівання унаслідок проходження екзотермічної реакції та за умов температури навколишнього середовища) також одержали різні результати щодо доставляння аерозолю нікотину. 24 UA 104645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 [0252] За умов нагрівання унаслідок перебігу екзотермічної реакції середнє доставляння аерозолю нікотину становило 31,33 мкг/затяжку у разі змішування нікотинової основи з гідроксидом натрію (NaOH), 0,66 мкг/затяжку у разі змішування нікотинової основи з гідроксидом кальцію [Ca (OH)2] та 29,79 мкг/затяжку у разі змішування нікотинової основи з гідроксидом калію (KOH). У разі проведення контрольного експерименту за ідентичних експериментальних умов без будь-якого хімічного агенту (основи) рівень доставляння аерозолю нікотину становив приблизно 1,25 мкг/затяжку. Важливо звернути увагу на те, що у разі змішування [Ca (OH) 2] з водою та нікотиновою основою жодна теплота не виділялась, у той час як дві інші основи (NaOH та KOH) теплоту виділяли. Гідроксид натрію і гідроксид калію є відомими як "гідроксиди лужних металів", у той час як гідроксид кальцію є відомим як "гідроксид лужноземельного металу". Результати цього експерименту показують, що доставляння аерозолю нікотину було значно підвищеним у разі змішування нікотинової основи з гідроксидами лужних металів, у зіставленні з гідроксидом лужноземельного металу, за ідентичних умов випробування. [0253] При проведенні експериментів при температурі навколишнього середовища (кімнатній температурі), середні концентрації аерозолю нікотину становили 27,26 мкг/затяжку у разі змішування нікотинової основи з гідроксидом натрію (NaOH), 0,43 мкг/затяжку у разі змішування нікотинової основи з гідроксидом кальцію [Ca (OH) 2] і 29,57 мкг/затяжку у разі змішування нікотинової основи з гідроксидом калію (KOH). У разі проведення контрольного експерименту за ідентичних експериментальних умов без будь-якої основи рівень доставляння аерозолю нікотину становив приблизно 0,55 мкг/затяжку. Цікаво, що при кімнатній температурі доставляння аерозолю нікотину було дещо вищим, коли нікотинову основу змішували з KOH, у зіставленні з NaOH. [0254] Доставляння нікотину у експерименті із застосуванням гідроксиду калію (гідроксид лужного металу) було дещо підвищеним у зіставленні з NaOH. З цієї причини наведені нижче експерименти були проведені із застосуванням гідроксиду калію як переважного агенту. [0255] ЕКСПЕРИМЕНТ № 2: Пропускання пiровиноградної кислоти над сумішшю бiтартрату нiкотину та гiдроксиду калiю при нагрiваннi завдяки проходженню екзотермiчної реакцiї [0256] Мета: [0257] При проведенні попередніх експериментів звернули увагу на те, що теплота, яка виділялась у процесі екзотермічної реакції, відігравала значну роль у посиленні початкового доставляння нікотину у формі аерозолю. Цей експеримент було проведено для перевірки постійності посилення доставляння аерозолю нікотину теплотою екзотермічної реакції. У цьому експерименті бітартрат нікотину застосовували як джерело нікотинової основи. [0258] Матеріали і метод: [0259] Підлужені розчини бітартрату нікотину: Підлужену нікотинову основу у двох різних концентраціях одержали за наведеною нижче методикою: [0260] Приблизно 250 мг солі бітартрату нікотину (еквівалент 81 мг нікотинової основи) змішували з 500 мг гранул гідроксиду калію у пробірці з боковим відводом, додавали 1 мл дистильованої води, і ретельно перемішували. [0261] Приблизно 125 мг солі бітартрату нікотину (еквівалент 40 мг нікотинової основи) змішували з 250 мг гранул гідроксиду калію у пробірці з боковим відводом, додавали 1 мл дистильованої води, і ретельно перемішували. [0262] Піровиноградна кислота: Для кожного експерименту відміряли приблизно 1 мл піровиноградної кислоти у скляну пробірку з боковим відводом і за допомогою пастерівської піпетки всередину пробірки вводили струмінь повітря. [0263] Методика випробування: Підлужений розчин нікотинової основи у окремій пробірці з боковим відводом сполучали із джерелом піровиноградної кислоти за методом, опис якого наведено у Експерименті № 1. [0264] Результати: [0265] Проби аналізували на вміст нікотину, і у Таблиці 2 наведена середня кількість нікотину, доставленого у кожних 50 затяжках до 150 затяжок. 25 UA 104645 C2 [0266] Таблиця 2 Доставляння нікотину у разі пропускання пари піровиноградної кислоти над підлуженими розчинами бітартрату нікотину при нагріванні теплотою екзотермічної реакції Iдентифікатор проби 50 затяжок-1 50 затяжок-2 50 затяжок-3 5 10 15 20 25 30 35 40 Доставляння нікотину (мкг/затяжку) з аерозолем, коли: Піровиноградна кислота Піровиноградна кислота пропускається над 81 мг пропускається над 40 мг підлуженої нікотинової основи підлуженої нікотинової основи (Експеримент-A) (Експеримент-B) 76,7 57,8 32,4 24,1 24,5 19,2 [0267] Обговорення: [0268] Результати, які показують кількість нікотину, доставлену впродовж перших 50 затяжок (76,7 мкг/затяжку у Експерименті-A і 57,8 мкг/затяжку у Експерименті-B), дозволяють припустити, що теплота, виділена у процесі екзотермічної реакції (як наслідок реакції між гідроксидом калію і водою), різко збільшує утворення аерозолю нікотину з піровиноградною кислотою впродовж перших 50 затяжок; час, необхідний для здійснення 50 затяжок, становив приблизно 30 хв, впродовж яких теплота, виділена у процесі екзотермічної реакції, підтримувала підвищену температуру. Результати цього експерименту є значущими та унікальними у тому сенсі, що було відсутнім зовнішнє нагрівання, необхідне для забезпечення покращеного доставляння нікотину впродовж перших 50 затяжок. Цей результат знову підтверджує правильність застосування нагрівання у попередній заявці авторів для покращення доставляння нікотину і показує, що цей альтернативний механізм нагрівання може бути застосованим для покращення доставляння для такої кількості затяжок, яка є прийнятною для практичного здійснення та становить інтерес у комерційному відношенні. З відповідною ізоляцією, теплота, виділена у процесі екзотермічної реакції, може бути придатною для покращення доставляння впродовж навіть більше ніж 50 затяжок, які вказуються у цьому описі. [0269] ЕКСПЕРИМЕНТ № 3: Пропускання пiровиноградної кислоти над сумiшшю бiтартрату нiкотину та гiдроксиду калiю [0270] Мета: Цей експеримент було заплановано для дослідження доставляння нікотину у формі аерозолю у разі пропускання пари піровиноградної кислоти над підлуженою нікотиновою основою. Бітартрат нікотину застосували як джерело нікотинової основи. [0271] Матеріали і методи: [0272] Підлужений розчин бітартрату нікотину: Приблизно 500 мг солі бітартрату нікотину (еквівалент 162 мг нікотинової основи) змішували з 1 г гранул гідроксиду калію у пробірці з боковим відводом, додавали 2 мл дистильованої води, і ретельно перемішували. [0273] Піровиноградна кислота: Для кожного експерименту відміряли приблизно 1 мл піровиноградної кислоти у скляну пробірку з боковим відводом і за допомогою пастерівської піпетки всередину пробірки вводили струмінь повітря. [0274] Методика випробування: [0275] Підлужений розчин нікотинової основи у окремій пробірці з боковим відводом негайно (таким чином може бути виміряна теплота екзотермічної реакції) сполучали із джерелом піровиноградної кислоти за методом, опис якого наведено у Експерименті № 1. [0276] Результати: [0277] Проби аналізували на вміст нікотину і у Таблиці 3 наведена середня кількість 3 нікотину, доставленого у кожних 50 затяжках об'ємом 35 см . Ці результати порівнювали з даними, які були одержані при проведенні експериментів за ідентичним планом з відносно еквівалентною кількістю (700 мкл) піровиноградної кислоти і значно більшою кількістю (700 мг) непідлуженої нікотинової основи. 26 UA 104645 C2 [0278] Таблиця 3 Доставляння нікотину у разі пропускання пари піровиноградної кислоти над підлуженим розчином бітартрату нікотину при кімнатній температурі у зіставленні з доставлянням нікотину з непідлуженої нікотинової основи Iдентифікатор проби 1 2 3 4 5 Середній вміст нікотину (у 200 затяжках)±SD 5 10 15 20 25 30 35 40 Доставляння нікотину (мкг/затяжку) з аерозолем: Піровиноградна кислота Піровиноградна кислота пропускається над 162 мг пропускається над 700 мг підлуженого бітартрату нікотину непідлуженої нікотинової основи (кожна точка представляє середнє (кожна точка представляє 50 затяжок) середнє 40 затяжок) 91,9 27,93 74,9 25,30 63,2 22,41 54,5 17,38 N/A 15,30 71,12±16,15 21,66±5,29 [0279] Обговорення: [0280] Слід звернути увагу на те, що доставляння нікотину впродовж 200 затяжок (середнє 71,12 мкг/затяжку) у цьому експерименті різко підвищилось (приблизно у 3,5 рази) у зіставленні з попередніми експериментальними результатами (середній вміст нікотину дорівнював 21,66 мкг/затяжку). Важливішим є те, що загальна кількість нікотину у формі вільної основи у цьому експерименті була значно нижчою (162 мг), аніж у попередньому експерименті (700 мг). Еншим важливим результатом було те, що кількість нікотину, яка була доставлена впродовж перших 50 затяжок, була більшою аніж у подальших затяжках. Автори звернули увагу на те, що у разі реагування солі нікотину з гідроксидом калію і водою спостерігалось виділення значної кількості енергії у формі теплоти (теплота екзотермічної реакції). Підвищена температура (приблизно 80 °С) підтримувалась на постійному рівні впродовж приблизно 15-20 хв. Таким чином, покращене доставляння нікотину впродовж перших 50 затяжок обумовлювалось ймовірно теплотою екзотермічної реакції. Важливо, однак, що покращене доставляння нікотину у затяжках 100-200 не можна просто віднести на рахунок тимчасової екзотермічної реакції. Видається скоріше, що стале збільшення виділення аерозолю нікотину пояснюється доданням гідроксидів лужних металів до нікотину per se (тобто деяким ефектом додання основи, окрім нагрівання унаслідок екзотермічної реакції). На основі даних цього експерименту можна дійти висновку, що застосування агенту, обраного з-посеред гідроксидів лужних металів, може допомогти у зменшенні кількості нікотинової основи, необхідної для ефективного утворення аерозолю із значно покращеним доставлянням аерозолю нікотину у порівнянні з контрольним експериментом (при проведенні якого гідроксид лужного металу не застосовувався). [0281] Ці спостереження вказали на необхідність проведення наступної серії експериментів із застосуванням невеликих кількостей солей нікотину. [0282] ЕКСПЕРИМЕНТ № 4: Пропускання пiровиноградної кислоти над зменшеною кiлькiстю сумiшi бiтартрату нiкотину та гiдроксиду калiю при кiмнатнiй температурi [0283] Мета: [0284] Цей експеримент був призначений для визначення найменшої кількості бітартрату нікотину, яка може бути застосована для ефективного утворення аерозолю з парою піровиноградної кислоти. З цією метою, три різні кількості бітартрату нікотину були застосовані як джерело нікотинової основи для утворення аерозолю з парою піровиноградної кислоти. Проби аерозолю відбирали за відсутності теплоти, що виділяється у процесі екзотермічної реакції, оскільки очікували, доки пробірки не охолонуть до кімнатної температури. [0285] Матеріали і методи: [0286] Розчини бітартрату нікотину: Три різні концентрації підлуженої нікотинової основи для цих експериментів одержали наведеним нижче чином: [0287] Приблизно 32 мг солі бітартрату нікотину (еквівалент 10 мг нікотинової основи) змішували з 100 мг гранул гідроксиду калію у пробірці з боковим відводом, додавали 200 мкл дистильованої води, і ретельно перемішували. 27 UA 104645 C2 5 1015 [0288] Приблизно 20 мг солі бітартрату нікотину (еквівалент 6,5 мг нікотинової основи) змішували з 100 мг гранул гідроксиду калію у пробірці з боковим відводом, додавали 200 мкл дистильованої води, і ретельно перемішували. [0289] Приблизно 9 мг солі бітартрату нікотину (еквівалент 2,9 мг нікотинової основи) змішували з 100 мг гранул гідроксиду калію у пробірці з боковим відводом, додавали 200 мкл дистильованої води, і ретельно перемішували. [0290] Вищезгадані розчини у окремих пробірках з боковим відводом витримували при кімнатній температурі впродовж 20 хв для досягнення згаданими пробірками кімнатної температури. [0291] Піровиноградна кислота: Для кожного експерименту відміряли приблизно 1 мл піровиноградної кислоти у скляну пробірку з боковим відводом і за допомогою пастерівської піпетки всередину пробірки вводили струмінь повітря. [0292] Методика випробування: При проведенні цього експерименту додержувались методики, опис якої наведено у Експерименті № 1. [0293] Результати: Проби аналізували на вміст нікотину і у Таблиці 4 наведена середня кількість нікотину, що доставлялась у кожних 10 затяжках впродовж перших 100 затяжок. [0294] Таблиця 4 Доставляння нікотину при пропусканні пари піровиноградної кислоти над розчином суміші нікотину (з меншими концентраціями) і гідроксиду калію при кімнатній температурі Iдентифікатор проби 10 затяжок-1 10 затяжок-2 10 затяжок-3 10 затяжок-4 10 затяжок-5 10 затяжок-6 10 затяжок-7 10 затяжок-8 10 затяжок-9 10 затяжок-10 Середній вміст нікотину (у 100 затяжках)±SD 20 25 30 35 Доставляння нікотину (мкг/затяжку) у формі аерозолю (мкг)/затяжку, коли: Піровиноградна кислота Піровиноградна Піровиноградна кислота пропускається над 6,5 мг кислота пропускається пропускається над 10 мг нікотину у гідроксиді над 2,9 мг нікотину у нікотину у гідроксиді калію калію гідроксиді калію 50,5 46,6 46,2 53,5 35,3 33,6 49,5 36,7 27,5 35,9 24,2 26,0 33,8 23,4 21,7 31,2 24,4 21,9 28,3 23,8 19,5 25,7 23,3 17,9 24,1 22,3 17,9 22,9 20,7 18,8 35,55±11,57 28,07±8,48 25,10±8,94 [0295] Обговорення: [0296] Експериментальні результати демонструють, що середня кількість нікотину, доставленого впродовж перших 100 затяжок аерозолю становила 35,55 мкг/затяжку з невеликою кількістю (10 мг) нікотину у розчині гідроксиду калію, 28,07 мкг/затяжку з меншою кількістю (6,5 мг) нікотину у розчині гідроксиду калію і 25,10 мкг/затяжку з найменшою кількістю (2,9 мг) нікотину у розчині гідроксиду калію. Усі три експерименти продемонстрували значне доставляння аерозолю нікотину навіть при значно меншому рівні нікотину у порівнянні з попереднім експериментом, при проведенні якого було застосовано приблизно 700 мг нікотинової основи (Таблиця 3). Випадково, доставляння аерозолю нікотину з найменшою кількістю (2,9 мг) підлуженого нікотину перевищувало показники експерименту, у якому застосовували 700 мг нікотинової основи. Слід звернути увагу на те, що додання гідроксиду калію до розчину бітартрату нікотину забезпечує ефективне утворення аерозолю нікотину навіть у разі застосування невеликих кількостей нікотину. [0297] Можна зробити висновок, що комбінування бітартрату нікотину з гідроксидом калію допомагає подолати погіршення доставляння аерозолю нікотину впродовж перших 100 затяжок навіть при значно нижчих концентраціях нікотинової основи. [0298] ЕКСПЕРИМЕНТ № 5: Визначення балансу маси нiкотину, що доставляється з 28