Застосування метилкремнієвої кислоти у вигляді ксерогелю або гідрогелю для лікування тканин пародонта

Реферат: Винахід стосується застосування гідрогелю чи ксерогелю метилкремнієвої кислоти (поліметилсилоксану) як складової частини зубних паст для лікування тканин пародонта. UA 103109 C2 (12) UA 103109 C2 UA 103109 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки. Винахід належить до медицини, а саме до сфери застосування форм метилкремнієвої кислоти. Цей засіб належить до класу сорбентів, що застосовується в лікуванні інтоксикаційного синдрому довільної етіології. Попередній рівень техніки Відповідно до сучасних поглядів сорбенти є засобами еферентної терапії. Під терміном еферентна терапія розуміють комплекс засобів, застосування яких сприяє виведенню з організму шкідливих речовин. Сорбція є однією з таких ланок в лікуванні (ор сіt.: Николаев В. Г., Стрелко В. В., Коровин Ю. Ф. и др. Теоретические основы и практическое применение метода энтеросорбции // Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине: Тез. докл. - Харьков, 1982. - С.112-114.). Сучасні сорбенти можливо розподілити на декілька класів хімічних речовин, які мають різні характеристики, а саме: 1) вуглецеві сорбенти I-IV поколінь; 2) сорбенти на основі природних і синтетичних смол, синтетичних полімерів. 3) кремнієвмісні сорбенти, які включають кремнієорганічні, аеросили і глини; 4) природні органічні на основі харчових волокон, гідролізованого лігніну, хітину, пектинів і альгінатів; 5) комбіновані, до складу яких можуть входити два і більше типів зазначених сорбентів. Всі сорбенти в тій чи іншій мірі повинні мати чи мають декілька властивостей, а саме: 1) поглинати токсичні речовини, що потрапляють в шлунково-кишковий тракт (ШКТ) ззовні; 2) поглинати токсини, що дифундують у просвіт кишечнику з крові; 3) зв'язувати токсичні речовин, що виділяються разом з травними соками; 4) поглинати токсичні метаболіти, що утворюються безпосередньо в ШКТ; Однак, застосування сорбентів в даних ситуаціях часто обмежене через необхідність застосовувати інші медикаменти, які можуть зменшувати свою терапевтичну ефективність внаслідок зменшення своєї біодоступності. Так, наприклад, вуглецеві сорбенти рекомендують застосовувати з іншими медикаментами через максимально допустимі проміжки часу (op cit: Nikolaev V.G. Peroral Application of Synthetic Activated Charcoal in USSR // Biomat., Art. Cells, Art. Org… - 1990. - Vol.18, N4. - P.555-568.). Окрім того, існує багато станів, які окрім інтоксикації супроводжуються порушеннями в діяльності інших органів та систем. Наприклад, після гострих кишкових інфекцій розвивається стан, пов'язаний з порушенням кількісного та якісного стану мікрофлори кишечнику, який характеризують як дисбіоз. Під дисбіозом кишечнику (ДК) розуміють кількісні та якісні зміни нормальної мікрофлори органа з порушенням її біологічних функцій, послідовним надмірним розмноженням умовнопатогенних ентеробактерій, що обумовлено впливом різноманітних несприятливих факторів. В англомовній літературі не без підстав використовується термін "bacterial overgrowth syndrome" - синдром надлишкового росту бактерій, у німецькій - "bakterielle fehlbesiedlung" помилкове, неправильне заселення бактерій. Природно, в подібній ситуації важлива не термінологія, а смислове навантаження, тому мова йде про зміну в результаті неприродного попадання, згаданої флори в просвіті тонкої кишки, а також у різкому зменшенні окремих видів нормальної мікрофлори роду Bifidobacterium, Escherichia Coli і одночасному підвищенні в товстій кишці вмісту кишкової палички зі слабковираженими ферментативними властивостями, лактозонегативних ентеробактерій, грибів роду Candida та ін. Однак, подібні зміни виникають не тільки в кишечнику, але і в інших порожнинах людського організму, де існують природні мікроорганізми, зокрема в порожнині рота, і порушення їх дисбалансу є фактором розвитку захворювань тканин пародонта, наприклад пародонтиту та пародонтозу. Питання лікування і профілактики хвороб пародонта залишаються однією з актуальних проблем сучасної стоматології. Поширеність цієї патології неухильно збільшується. За результатами аналізу даних ВООЗ, зібраних в 35 країнах у осіб у віці 31-44 років, в 7 країнах відзначена дуже висока (понад 75 %), в 13 країнах - висока (40-75 %) і в 15 країнах - помірна (менше 40 %) поширеність захворювань пародонту. Мікроорганізми, що локалізуються безпосередньо на поверхні емалі, а також в зубоясенних карманах, за сучасними уявленнями є причиною розвитку патологічних станів пародонта, а також можуть спричинювати системну дію. Запальний процес, що локалізується в пародонтальній тканині, найчастіше викликається різноманітними мікробними агентами, первинними джерелами яких служить зубна бляшка (зубний наліт). Визначено види мікроорганізмів, специфічно відповідальних за тяжкий перебіг 1 UA 103109 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 пародонтозу: Porphyromonas gingivalis, Actinobaciilus actinomycetemcomitans, Prevotella intermedia, Treponema denticola. З загальнодоступних наукових джерел відомо, що саме вони відрізняються найвищою агресивністю і здатністю проникати в тканини пародонта за рахунок виділення лізуючих ферментів. Ці мікроорганізми також беруть участь у формуванні імунної відповіді організму на їх проникнення в тканини пародонта, викликаючи розвиток аутоімунного запалення або імунодефіцитного стану, що знижує ефективність лікування (ор cit.: Курякина Н.В., Кутепова Т.Ф. Заболевания пародонта. М., "Медицинская книга", 2003. - 158 с; Talbert J., Elter J., Jared H.L., Offenbacher S. et al. The effect of periodontal therapy on TNF-alpha, IL-6 and metabolic control in type 2 diabetics. // J Dent Hyg., 2006 Spring; 80(2) - p.7). Посилення продукції тканинними макрофагами, лімфоїдної тканиною прозапальних медиаторів-цитокінів (IL-1, IL-6, IL-8 і ряду інших) супроводжується розвитком множинних локальних і системних ефектів, що приводять врешті-решт до порушень мікроциркуляції в тканинах пародонта, розпаду колагену періодонтальних зв'язок, резорбції (розсмоктування) кісткової тканини альвеолярних відростків щелеп, оскільки змінюється ступінь диференціювання попередників клітин-остеокластів. Існуючі методи лікування пародонтозу, перш за все, пов'язані, з локальним (а іноді і з системним) застосуванням антибактеріальних та антисептичних препаратів та репарантів. Так, відомий спосіб лікування пародонтиту (див. Навчальний посібник Барер Г. М., Лемецкая Т. І. "Хвороби пародонту. Клініка, діагностика та лікування", М.: ВУНМЦ, 1996 p.), що передбачає, по-перше, попередні лікувальні заходи: лікування карієсу та його ускладнень, заміну пломб з нависаючими краями, відсутність контактних пунктів. Потім приступають до видалення назубних відкладень, видалення нальоту, ретельної гігієни порожнини рота, промивання карманів різними антисептичними розчинами (хлоргексидин, трихопол, трипсин, хемотрипсин тощо), вискоблювання пародонтальних карманів, кюретажуза методикою Н. І. Знаменского. За умови відсутності у хворого окремих зубів проводять ортопедичне лікування. Закінчують хірургічне лікування антисептичної обробкою ясен, призначенням полівітамінів, саліцилатів, антигістамінів, фізіотерапією, залежно від показань. До недоліків способу належить складність здійснення повного комплексу лікування, тривалий прийом різних медикаментів, здатних викликати побічні реакції, наприклад, дисбактеріоз, травматичність у зв'язку з хірургічним втручанням. Часто лікування вимагає фізіотерапії у зв'язку з наявністю запальних процесів після операції. Наприклад, в патенті РФ № 2089243 (дата публікації 10.09.1997) та №2147868 (дата публікації 27.04.2000) застосовуються травматичні апаратні методи лікування пародонта, в основному направлені на усунення зубних відкладень та використання методів фізіотерапії для покращення кровотоку в тканинах зубах. Однак такі методи не в змозі повною мірою вирішити проблему лікування пародонтозу та пародонта оскільки мало впливає на основну його причину а саме - склад мікроорганізмів в ротовій порожнині. Тому постійно ведуться спроби з одного боку, нормалізувати склад мікрофлори зубів і ротової порожнини, а з іншого - забезпечити ремінералізацію тканин, перш за все кальцієм. Так в Патенті РФ 2271769, А61С 5/00, А61К 6/033, А61К 35/32, 2004 p.), описаний метод, що включає зняття підясневих зубних відкладень, усунення травматичної оклюзії, кюретаж, хірургічне лікування, медикаментозне лікування, місцеве заповнення нестачі кальцію за допомогою препарату "гідроксіапола". Неочікувано виявилось, що локальне застосування сорбентів з даною метою, з одного боку може зменшувати прояви інтоксикації, а з іншого - нормалізовувати якісний та кількісний стан мікрофлори. Відомо, що традиційне застосування сорбентів може покращувати стан таких пацієнтів, але не завжди. В науковій літературі описані виразково-ерозивні ураження слизових оболонок, які спровоковані тривалим чи у великих дозах застосуванням активного сорбенту - активованого вугілля (op cit.: Mizutani T, Naito H, Oohashi N. Rectal ulcer with massive haemorrhage due to activated charcoal treatment in oral organophosphate poisoning.// Hum Exp Toxicol. 1991 Sep;10(5):385-6). Крім цього, застосування вугілля пов'язане з досить неприємними органолептичними властивостями та погано змочується слиною. Так наприклад в патентній заявці WO/2010/124329 розкривається спосіб отримання водної суспензії активованого вугілля з використанням поверхнево-активних речовин для змочування частинок вугілля, а в заявці на винахід № 20090180936 US (дата публікації 16.07.2009) 2 UA 103109 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розкривається спосіб посилення дії вугілля за допомогою гідроксипропілметилцелюлози та (мобілізованих на вугіллі різних лікарських засобів Однак використання вугілля не в змозі повною мірою вирішити проблему детоксикації при різних патологічних станах в стоматології. Так відомий спосіб застосування діоксиду кремнію, який має досить виражену сорбційну, а також малоабразивну активність в складі зубних паст (СССР N 623555, А 61 К 7/28, 1978; патент РФ N 2012329, А 61 К 7/16, 1996.; патент США N 5192529, А 61 К 7/16, 1993.: патент США N 5300283, А 61 К 7/18, 1994.; патент США N 4923648, А 61 К 7/16, 1990, заявка Великобританії N 2272640, А 61 К 7/16, 1994, RU №2112502, дата публікації 1998.06.10,), а також і інші засоби, що мають сорбційну активність - наприклад карбоксиметилцелюлоза (патент РФ N 2014829, А 61 К 7/16, 1996). Однак, ні застосування самого діоксиду кремнію, ні його поєднання з антисептичними засобами не в змозі вирішити проблему профілактики, а тим паче лікування пародонтозу. Тому розробляються нові хімічні сполуки, які можуть бути з одного боку сорбентами, а з іншого відновлювати мікрофлору рота. Не очікувано встановлено, що таку здатність має гідрогель та ксерогель метилкремнієвої кислоти, відомий за хімічною назвою як поліметисилоксан. З загальнодоступних даних відомо, що гідрогель метилкремнієвої кислоти може "зв'язувати" мікроорганізми (наприклад, патенті № 82774 (опубліковано 12.05.2008, бюл. № 9) та середньомолекулярні речовини, але практично не існує відомостей, що розкривають застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти, при хворобах пародонта, що супроводжуються інтоксикаційним синдромом. Суть винаходу В основу винаходу поставлена задача локального застосування гідрогелю чи ксерогелю метилкремнієвої кислоти для вирішення проблем, пов'язаних з порушенням складу та балансу мікрофлори ротової порожнини внаслідок різноманітних чинників, та зменшенням проявів запального та інтоксикаційного синдрому при захворюваннях пародонта. Поставлена задача вирішена тим, що згідно з винахідницьким задумом гідрогель чи ксерогель метилкремнієвої кислоти застосовують локально при хворобах ротової порожнини, що супроводжуються запальним та інтоксикаційним синдромом. Таким чином, застосування гідрогелю чи ксерогелю метилкремнієвої кислоти здатне забезпечувати комплексне відновлення нормального стану мікрофлори ротової порожнини та зменшувати прояви локального та системного інтоксикаційного синдрому. Перша додаткова відмінність полягає в тому, що гідрогель чи ксерогель метилкремнієвої кислоти застосовують локально у складі зубних паст. Таке застосування придатне для лікування тих хворих на пародонтоз, які мають виражений інтоксикаційний синдром, особливо на тлі ротових інфекцій. Друга додаткова відмінність полягає в тому, що гідрогель чи ксерогель метилкремнієвої кислоти додатково містить бентоніт. Ця композиція найбільш придатна для тривалої профілактики та лікування хворих, особливо дитячого та похилого віку, та хворих, що приймають курс антибіотикотерапії. Третя додаткова відмінність полягає в тому, що гідрогель чи ксерогель метилкремнієвої кислоти додатково містить антибактеріальний агент, вибраний з групи, але не обов'язково, тимол, хлоргексидин, метронідазол, бензалконію хлорид. Четверта додаткова відмінність полягає в тому, що гідрогель чи ксерогель метилкремнієвої кислоти додатково містить пребіотик, вибраний з групи, але не обов'язково, інулін, лактулозу, бета-глюкан тощо. Детальний опис винаходу Далі суть винаходу пояснюється описом способу застосування гідрогелю чи ксерогелю метилкремнієвої кислоти при захворюваннях ротової порожнини і, зокрема, описом експериментальних форм та експериментів на лабораторних моделях і отриманих результатів у порівнянні з результатами дії загальноприйнятих препаратів та методичними рекомендаціями щодо застосування. (1) Спосіб застосування. Гідрогель чи ксерогель метилкремнієвої кислоти отримують за загальновідомими методиками, після чого за допомогою зубної щітки наносять на площину зубів. Фахівцеві зрозуміло, що розрахунок відповідних концентрацій для застосування проводять за загальновідомими методами. Експериментальні форми у вигляді зубної пасти готували шляхом змішування гідрогелю метилкремнієвої кислоти й розчинів ксиліту, сорбітолу, монофторфосфату, бентоніту, 3 UA 103109 C2 5 10 15 20 25 наповнювачів та структуроутворюючих речовин, як, наприклад, альгінат натрію чи кальцію, гуарова камідь, інулін, з додаванням консервантів та смакових ароматизаторів, як наприклад, сахаринат натрію, цикламат, тауматин, тощо. Найефективніше співвідношення компонентів для отримання пасти складало 10 %-50 % гідрогелю метилкремнієвої кислоти та 90 %-50 % інших структуроутворюючих елементів. Далі цими пастоподібними засобами проводили обробку зубів, ясен та ротової порожнини. Приклад 1. Одержання пастоподібної форми продукту з різним співвідношенням гідрогелю метилкремнієвої кислоти й водного розчину полісахариду. До 70 г гідрогелю метилкремнієвої кислоти додають 30 г 3 % водного розчину лактулози, після чого в отриману суміш вводили традиційні компоненти зубних паст у співвідношенні 1 до 1 до отриманої суміші. Приклад 3. Одержання пастоподібної форми продукту з різним співвідношенням гідрогелю метилкремнієвої кислоти й водного розчину полісахариду. До 70 г гідрогелю метилкремнієвої кислоти додають 30 г 5 % водного розчину інуліну, після чого в отриману суміш вводили традиційні компоненти зубних паст у співвідношенні 1 до 1 до отриманої суміші. Фахівцям зрозуміло, що виготовлення звичайних зубних паст із заданим вмістом субстанцій та, за необхідності, добре відомих допоміжних речовин базується на стандартних технологічних принципах. (2) Приклади здійснення винаходу Ефективність застосування гідрогелю чи ксерогелю метилкремнієвої кислоти експериментально перевірили згідно з офіційно рекомендованим методом (Оцінку результатів лікування проводили за даними клінічних методів дослідження в динаміці: огляд, визначення глибини пародонтальних карманів, індекс гігієни Федорова-Володкіної (ІГ), індекс РМА, проба Шиллера-Писарєва, індекс кровоточивості (ІК), визначення функціональної стійкості капілярів по В.І. Кулаженко (ФСК). Отримані дані обробляли статистично. В таблиці позначки (*) після чисел вказують, що статистичні розходження р < 0,05 у порівнянні з контролем (звичайні гігієнічні пасти). Таблиця 1 Порівняльні дані про терапевтичну ефективність препаратів Після лікування Назва індексу ІГ РМА ИК ФСК Гідрат Без лікування (1) поліметилсилоксану Звичайні зубні пасти 70 %/30 % 1 % водного розчину лактулози (2) 1,550,15 1,250,12 14,281,10 10,51,10 2,320,80 1,250,12 22,250,14 42,25410 До лікування 2,25010 22,5440 4,961,10 18,751,15 Р1-2 * * * * 30 Таблиця 2 Порівняльні і дані про вплив засобів на стан мікроцинозу Мікрофлора Лактобактерії Біфідумбактерії Treponema denticola До лікування 5 7 10 10 47 10 10 45 10 10 Після лікування Гідрат Без лікування (1) поліметилсилоксану Звичайні зубні 70 %/30 % 1 % водного пасти розчину лактулози (2) 7 8 89 10 -10 10 10 5 7 7 8 10 -10 10 -10 ° 45 1 10 10 10 Р1-2 * * Аналіз даних таблиць 1 та 2 свідчить, що гідрат поліметилсилоксану має здатність зменшувати прояви дисбіотичних змін ротової порожнини та покращувати стан тканин пародонта. 4 UA 103109 C2 5 10 15 20 Рекомендації щодо застосування засновані на встановленій еубіотичній та протизапальній властивості. Тому гідрогель чи ксерогель метилкремнієвої кислоти слід застосовувати для профілактики розвитку дисбактеріозу ротової порожнини та профілактики і лікування хвороб пародонта і його різноманітних ускладнень, особливо інтоксикаційного ґенезу. Гідрогель чи ксерогель метилкремнієвої кислоти доступні на ринку і дозволені для застосування в косметичній та харчовій промисловості. Це є підставою для поширення їх використання на галузь медицини, зокрема, бути для профілактики та лікування пацієнтів з хворобами пародонта. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Застосування метилкремнієвої кислоти як складової частини зубних паст для лікування тканин пародонта у вигляді ксерогелю або гідрогелю. 2. Застосування метилкремнієвої кислоти за п. 1 на основі бентоніту. 3. Застосування метилкремнієвої кислоти за п. 1 з додаванням антибактеріального засобу, що переважно вибраний з групи: тимол, бензалконію хлорид, хлоргексидин. 4. Застосування метилкремнієвої кислоти за п. 1 з додаванням пербіотику, що переважно вибраний з групи: інулін, лактулоза, бета-глюкан. 5. Застосування метилкремнієвої кислоти за п. 1 з додаванням щонайменше одного метаболічного агента, що переважно вибраний з групи: аденозин, аденозинтрифосфат, гуанозин, екстракт горянки, екстракт червоної цвілі. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5