Фармацевтична композиція у формі супозиторіїв андрогенної дії

Реферат: Винахід належить до галузей фармації та медицини, а саме до комбінованих лікарських засобів у формі супозиторіїв з вмістом компонентів природного походження та неорганічних речовин, і може бути застосований у лікуванні розладів статевої функції у чоловіків. Фармацевтична композиція за винаходом містить аргінін, ліпофільний екстракт обніжжя бджолиного, цинку сульфату гептагідрат, бутилоксіанізол, допоміжні формоутворюючі речовини та супозиторну основу у визначених кількостях. UA 105256 C2 (12) UA 105256 C2 UA 105256 C2 5 10 15 20 25 Винахід належить до фармації та медицини, а саме до комбінованих лікарських засобів у формі супозиторіїв з вмістом компонентів природного походження та неорганічних речовин, і може бути застосований у лікуванні розладів статевої функції у чоловіків. Лікування чоловічого безпліддя є актуальною медичною і соціальною проблемою. Чоловіча інфертильність може бути обумовлена багатьма факторами, зокрема, захворюваннями статевих органів, порушенням їх розвитку і функціонування, системними захворюваннями, отруєннями організму, психічними розладами, вживанням деяких лікарських засобів, ендокринними відхиленнями тощо. Крім того, відсутність лікування інфекційно-запальних захворювань статевих органів, а також еректильної дисфункції може бути причиною виникнення порушень репродуктивної функції чоловіків. Сучасна медицина пропонує різні способи лікування чоловічого безпліддя (хірургічні, допоміжні репродуктивні методи, медикаментозна терапія), проте ефективність терапії безплідних пацієнтів поки що дуже низька. Тому пошук і створення нових лікарських засобів, які мають необхідну біологічну активність, залишається перспективним напрямком у галузі андрології. Сьогодні однією з перспективних лікарських форм, що застосовуються у терапії чоловічого безпліддя, є ректальні супозиторії. Така лікарська форма є найбільш доцільною при лікуванні порушень репродуктивної системи у чоловіків. Препарати, які вводяться в організм ректально, минаючи печінковий бар'єр, всмоктуються безпосередньо у кров'яне русло, обумовлюючи тим самим швидкий терапевтичний ефект. Супозиторна форма спрощує спосіб застосування препарату за рахунок легкості та безболісності його введення, сприяє зниженню частоти його алергізуючої дії, зменшенню побічних ефектів. Такі переваги мають, насамперед, препарати з вмістом компонентів природного походження на відміну від суто "синтетичних" засобів. Відомий засіб, у формі супозиторіїв для лікування хронічного простатиту [1], який містить (мас. %): олію насіння гарбуза тимол ліпофільну супозиторну основу 30 35 до 40,0 до 10,0 до 100,0. Не зважаючи на позитивний вплив на чоловічу сечостатеву систему, зазначений засіб не має андрогенної дії. Відомий комплексний природний препарат у вигляді супозиторіїв для лікування проктологічних, урологічних і гінекологічних захворювань [2], який містить наступні компоненти (г) у розрахунку на один супозиторій масою 2,9 г: мед поліфлерний 0,12 (4,0 %) натуральний молочко маточне бджолине 0,10 (3,5 %) прополіс нативний і 0,31 концентрат (10,5 %) перга сушена 0,15 (5,2 %) пилок квітковий (обніжжя) 0,08 (2,8 %) віск бджолиний 0,06 (2,0 %) ланолін безводний 0,12 (4,0 %) масло какао або твердий 1,97 жир, або вітепсол (68,0 %) До недоліків відомого препарату можна віднести використання як активних компонентів продуктів бджільництва у незмінному, природному вигляді, що знижує їх біодоступність і призводить до зниження фармакологічної активності. Препарат не має вираженої андрогенної дії. Важливим мікроелементом для нормалізації функціонування чоловічої сечостатевої системи є цинк. Відомі знеболюючі ректальні свічки [3], які містять наступні компоненти, г на одну свічку: анестезин 0,08-0,12 дерматол 0,03-0,05 0,016окис цинку 0,024 0,003ментол 0,005 поліетиленоксидна основа решта. 1 UA 105256 C2 5 10 15 20 25 30 35 Проте вибраний вміст компонентів зазначеного засобу обумовлює вузьку, односпрямовану знеболюючу активність препарату. Крім того, застосування компонентів синтетичного походження сприяє підвищенню його алергізуючої, побічної дії. Препарат не має андрогенної активності. Відомий комбінований препарат у формі супозиторіїв для лікування хронічного простатиту та аденоми передміхурової залози - Простатилен Цинк [4], один супозиторій якого містить простатилену 0,03 г, цинку сульфату гептагідрату 0,1 г, α-токоферолу ацетату 0,1 г. Допоміжні речовини: вода очищена, твін-80, цетостеариловий спирт, твердий жир. На відміну від суто синтетичних засобів препарат містить компоненти природного походження: комплекс водорозчинних пептидів, екстрагованих з передміхурової залози статевозрілих бичків - простатилен [5] та вітамін Ε (α-токоферол природний або напівсинтетичний). Проте компонентний склад препарату не забезпечує його андрогенної дії. За прототип обрано фармацевтичну композицію у формі супозиторіїв "Поленфен" з протизапальною та андрогенною дією [6], яка містить наступні компоненти, г: ліпофільний екстракт 0,05 обніжжя бджолиного бутилоксіанізол 0,005 гідрофобна основа до 2,5. Гідрофобна основа зазначених супозиторіїв складається з суміші саломасу з воском бджолиним при співвідношенні 95:5. До недоліків засобу за прототипом можна віднести помірність андрогенної дії. Задача винаходу полягає у створенні нових супозиторіїв з ефективною андрогенною дією шляхом поєднання в одній лікарській формі ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного, аргініну та цинку сульфату гептагідрату як активних діючих речовин при оптимізації складу допоміжних формоутворюючих речовин і супозиторної основи, що дозволяє одержувати супозиторії з розширеним спектром фармакологічної дії у поєднанні з якісними технологічними властивостями лікарської форми. Поставлена задача вирішується таким чином, що нова фармацевтична композиція у формі супозиторіїв андрогенної дії, яка містить ліпофільний екстракт обніжжя бджолиного, бутилоксіанізол та супозиторну основу, на відміну від прототипу, у відповідності з винаходом, додатково містить аргінін і цинку сульфату гептагідрат як діючі речовини та фармацевтично прийнятні допоміжні формоутворюючі речовини при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): аргінін 8,33 ліпофільний екстракт 1,67 обніжжя бджолиного цинку сульфату гептагідрат 3,33 бутилоксіанізол 0,17 допоміжні формоутворюючі 12,33 речовин супозиторна основа 74,17. Допоміжні формоутворюючі речовини та супозиторна основа можуть бути представлені будь-якими фармацевтично прийнятними речовинами, що забезпечують ефективну фармакологічну дію заявленої композиції при високих технологічних властивостях супозиторіїв як лікарської форми. Винаходом передбачено, що допоміжні формоутворюючі речовини переважно вибрані з переліку: гліцерин, цетостеариловий спирт, вода очищена, а як супозиторна основа використаний переважно вітепсол Н-32. Згідно з винаходом оптимальним варіантом заявленої фармацевтичної композиції є супозиторії масою 3,0 г з наступним складом компонентів (г на 1 супозиторій): аргінін 0,25 ліпофільний екстракт 0,05 обніжжя бджолиного цинку сульфату гептагідрат 0,1 бутилоксіанізол 0,005 гліцерин 0,12 цетостеариловий спирт 0,1 вода очищена 0,15 вітепсол Н- 32 2,225. Якісний і кількісний склад компонентів заявленої фармацевтичної композиції визначений експериментальним шляхом і є новим, не відомим з джерел інформації. 2 UA 105256 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Додатково введений до складу діючих речовин аргінін є напівзамінною амінокислотою, яка міститься у білках рослинного і тваринного походження [7], тим самим забезпечуючи високу біодоступність активних діючих речовин і потенціюючи їх фармакологічну активність. Використання цинку сульфату гептагідрату як додаткової діючої речовини покликане посилити андрогенну дію заявленої фармкомпозиції. Цинк є важливим фактором нормального функціонування передміхурової залози і статевої системи чоловіків у цілому. Вміст цього мікроелемента у сперматозоїдах дуже високий. Вважається, що саме сперматозоїди є носіями запасу цинку, необхідного для нормального протікання запліднення. Існує кореляція між насиченістю організму цинком і функцією статевої системи у чоловіків [8]. Важливу роль відіграє цинк у функціонуванні імунної системи. Ліпофільний екстракт обніжжя бджолиного, що входить до складу заявленої фармкомпозиції, одержують відомим способом [9]. Це біологічно активна субстанція природного походження, яка за хімічним складом являє собою комплекс ліповітамінів, зокрема каротиноїдів (провітаміну А), насичених та ненасичених жирних кислот (у тому числі вітаміну F), токоферолів, стеринів, терпенів в їх природному сполученні. Бутилоксіанізол - синтетичний інгібітор ланцюгових реакцій, антиоксидант, який введено для забезпечення стабільності каротиноїдів ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного. Гліцерин та вода очищена, введені до складу допоміжних формоутворюючих речовин, виконують роль розчинників цинку сульфату гептагідрату та аргініну відповідно. Як оптимальну супозиторну основу заявленої фармкомпозиції у ході численних експериментів було вибрано вітепсол Н-32, який являє собою суміш моно-, ди- та тригліцеридів природних насичених жирних кислот з довжиною вуглецевого ланцюга С 12-С18. Така основа не чинить подразнюючої дії та абсолютно безпечна для організму, забезпечує добру біодоступність діючих речовин з лікарської форми, має низькі перекисне, йодне та кислотне числа. Невеликий інтервал між температурами плавлення і затвердіння вітепсолу Н-32 сприяє здійсненню оптимального технологічного режиму для одержання високоякісних супозиторіїв. Дослідним шляхом було визначено, що при додаванні до вітепсолу Н-32 цетостеарилового спирту як емульгатора утворюється гомогенна дисперсна система білого кольору на відміну від інших емульгаторів, що утворюють важко розчинний осад. Заявлений кількісний вміст всіх компонентів фармкомпозиції є необхідним і достатнім для одержання ефективного засобу андрогенної дії у формі якісних супозиторіїв, що відповідають всім вимогам Державної фармакопеї України. Сполучення всіх компонентів заявленої фармкомпозиції сприяє виникненню синергідного ефекту при їх взаємодії, посилюючи фармакологічну активність засобу в цілому. Заявлену фармкомпозицію одержують наступним чином. Відважують всі компоненти у необхідній кількості. Субстанцію аргініну розчиняють у воді очищеній, а цинку сульфату гептагідрат - у гліцерині. Одержані розчини вводять у суміш розтопленого вітепсолу Н-32 з бутилоксіанізолом при постійному перемішуванні. Як емульгатор використовують цетостеариловий спирт. Зважаючи на термолабільність вітамінного комплексу ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного, його вводять до супозиторної основи в останню чергу при температурі не вище 40 °C. Готову супозиторну масу виливають у чарункові форми, охолоджують, здійснюють контроль якості одержаних супозиторіїв та їх упаковку. Готові супозиторії жовто-оранжевого кольору мають тверду консистенцію при кімнатній температурі, є однорідними на прокольному розрізі. Винахід ілюструється прикладами Приклад 1. Для приготування заявленої фармацевтичної композиції у формі супозиторіїв відважили 250,0 г аргініну, 50,0 г ліпофільного екстракту обніжжя бджолиного, 100,0 г цинку сульфату гептагідрату, 120,0 г гліцерину, 100,0 г цетостеарилового спирту, 5,0 г бутилоксианізолу, 150,0 г води очищеної та 2225,0 г вітепсолу Н-32 (маси компонентів наведені без збільшення на технологічні втрати). Розтопили вітепсол Н-32, до якого додали бутилоксіанізол і ретельно перемішали. Попередню розтертий сухий аргінін розчинили у воді очищеній, додали до підплавленого цетостеарилового спирту і піддали емульгації. Одержаний розчин ввели у розтоплену основу. Цинку сульфату гептагідрат розчинили у гліцерині і також ввели у розтоплену основу. Все ретельно перемішали до однорідності. Після зниження температури розтопленої маси до значення не вище 40 °C додали ліпофільний екстракт обніжжя бджолиного і перемішали до однорідності. Готову супозиторну масу вилили у підготовані чарункові форми. Форми охолодили у морозильній камері за 10 хвилин. Готові супозиторії вивільнили з форми і піддали контролю якості за параметрами: розмір, форма, однорідність змішування. Одержали 1000 супозиторіїв масою 3,0 г наступного складу (г на 1 супозиторій): 3 UA 105256 C2 5 аргінін 0,25 ліпофільний екстракт 0,05 обніжжя бджолиного цинку сульфату гептагідрат 0,1 бутилоксіанізол 0,005 гліцерин 0,12 цетостеариловий спирт 0,1 вода очищена 0,15 вітепсол Н- 32 2,225. Приклад 2. Вивчення андрогенної активності заявленої фармкомпозиції. Вивчення андрогенних властивостей проводилося "in vivo" на статево дозрілих самцях щурів, яких поділили на 4 групи. Група 1 - інтакні тварини. У інших груп моделювався низький рівень андрогенів. Самцям групи 3 перорально щоденно уводили олійні розчини заявленого засобу протягом 1 тижня. Групу 2 становили самці щурів, які отримували розчинник олію маслинову. Як препарат порівняння тварини групи 4 одержували підшкірні ін'єкції тестостерону пропіонату дозою 1 мг/кг у 0,2 мл олійного розчину. Інформацію про андрогенну дію отримували на основі коефіцієнтів ваги ряду органів. Одержані експериментальні дані представлено у таблиці 1. 10 Таблиця 1 Коефіцієнти відносної ваги андрогензалежних органів Групи тварин Група (n=6) Група (n=8) Група (n=10) Група (n=10) 15 20 25 30 Умови досліду 1 Стат. показники X Sx X 2 Розчинник ЛЕОБ Sx олія маслинова P1-2 Χ 3 Олійні розчини Sx заявленого засобу P1-3 Χ 4 Тестостерону Sx пропіонат P1-4 Інтактні тварини Маса тіла, г 170,5 12,3 250,0 37,2 222,0 7,6 260,0 11,2 Відносна вага органів (мг/г ваги тіла) сім'яні передміхурова m. levator пухирці залоза ani 2,41 1,30 0,68 0,34 0,14 0,09 0,620 0,467 0,21 0,048 0,014 0,028