Спосіб лікування проявів опіатного абстинентного синдрому

Реферат: Спосіб лікування проявів опіатного абстинентного синдрому, включає комбіноване використання препаратів белалгіну, амітриптиліну, пенталгіну-плюс, димедролу та карбамазепіну у таблетованих формах. Разом з холінолітиком та анальгетиком белалгіном та холінолітично активним антидепресантом амітриптиліном, які взаємно підсилюють вегетоактивний та знеболювальний ефекти один одного, з метою досягнення вираженого підсилення знеболювального, снодійного та седативного ефектів використовуються знеболювальний препарат пенталгін-плюс, антигістамінний препарат димедрол та протиепілептичний препарат карбамазепін, при цьому белалгін, пенталгін-плюс, димедрол (50 мг) та карбамазепін (200 мг) застосовуються у вигляді таблетованих стандартних препаратів, які даються хворому чотири рази на добу по одній таблетці, а амітриптилін застосовується двічі на добу у вигляді таблетованого стандартного препарату в дозі по 25 мг ввечері та на ніч. UA 111477 U (12) UA 111477 U UA 111477 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, а саме до наркології, і може бути застосована для використання в комплексному лікуванні опіатного абстинентного синдрому з метою ліквідації вегетативних проявів даного патологічного стану, для суттєвого зменшення або повної ліквідації проявів больового синдрому характерного для даної патології, та для суттєвого впливу на розлади сну, також характерні для опіатного абстинентного синдрому. Запропонована корисна модель також може бути застосована для досягнення седативного та нормотимічного ефектів, важливих в лікуванні психопатологічних проявів опіатного абстинентного синдрому. Відомі способи лікування опіатного абстинентного синдрому із застосуванням холінолітиків, а саме - атропіну сульфату у вигляді атропінокоматозної терапії. Вперше атропінокоматозна терапія для лікування психічних захворювань була запропонована Г. Форрером (Forrer GR. Miller JJ: Atropine coma: A somatic therapy in psychiatry. Am J Psychiatry 1 15:455-458. 1958), та на перших етапах свого існування знайшла широке застосування в лікуванні різноманітної гострої психіатричної патології, в тому числі, й у лікуванні опіатного абстинентного синдрому. Цей спосіб досить широко використовувався у країнах колишнього СРСР, де лідерами його використанні у лікуванні проявів опіатної абстиненції були А.Г. Гофман із співробітниками (Гофман А.Г., Бориневич В.В., Черняховский Д.А. и др. Наркомании, токсикомании и их лечение. Метод, рекомендации. - М., 1979. - 48 с.). Атропінокоматозна терапія (АКТ) здатна практично повністю ліквідовувати прояви опіатного абстинентного синдрому, суттєво впливати на вираженість постабстинентної депресії та інших психопатологічних розладів, які спостерігаються у опіатних наркоманів під час ремісії, послаблювати патологічний потяг до наркотику, збільшуючи тим самим тривалість та якість ремісії. Недоліком відомого способу є його потенційна небезпечність для життя хворого внаслідок досить тривалого виключення свідомості хворого, технічна складність виконання, велика кількість абсолютних та відносних протипоказань до АКТ, велика кількість ранніх та відкладених у часі ускладнень АКТ, до числа яких входять і такі небезпечні патологічні стани, як гостре психомоторне збудження, порушення свідомості, гострі галюцинози, надмірна тахікардія, надмірна гіпертензія, апное, серцеві аритмії, блювота із наступною аспірацією блювотних мас, надмірне поглиблення коми, колаптоїдні стани та гостра серцево-судинна недостатність. Недоліком відомого способу є і велике перевищення терапевтичних доз атропіну сульфату, що нерідко провокує у хворого появу побічних явищ у вигляді сухості в роті, кон'юнктивіту, кашлю, запорів, затруднень сечовиділення, апатії, безсоння, порушень психіки у вигляді манії, депресії, відстроченого галюцинозу або делірію. Недоліком відомого способу у економічному плані є необхідність забезпечення його виконання в умовах спеціалізованого відділення із використанням дороговартісного устаткування із залученням висококваліфікованих спеціалістів, що серйозно впливає на вартість лікування. Відомий також спосіб лікування опіатного абстинентного синдрому із застосуванням атропіну сульфату у вигляді центральної холінолітичної блокади (ЦХЛБ) за методикою Назаралієва (Назаралиев Ж.Б., Мунькин Л.М. Лечение острой фазы опийного абстинентного синдрома методом центральной холинолитической блокады. Бишкек, MCN, 2003. - 408 с.). Спосіб широко застосовується у клінічній практиці, отримав визнання у спеціалістів і по своїй суті є модифікацією методики атропінокоматозної терапії із певним зменшенням дози атропіну сульфату під час лікування за рахунок додаткового використання немедикаментозних методів лікування та знеболювальних препаратів. Недоліками цього відомого способу є практично всі недоліки, властиві для атропінокоматозної терапії (див. вище). Відомі способи лікування опіатного абстинентного синдрому із застосуванням інших антихолінергічних засобів - амітриптиліну, дексбезетиміду, гангліоблокаторів та курареподібних препаратів (Гофман Α.Γ., Лошаков Е.С, Нижниченко Т.И. Купирование опийной абстиненции атропином и трициклическими антидепрессантами. Неотложная наркология [Тез. докл. Обл. науч.-пр. конф.]. Харьков. 1987: 248-51), (Кочмала М.Т., 1973; Морозов Г.В., 1974), (Dilsaver S.C., 1988). Недоліком зазначених відомих способів є велика кількість ускладнень у вигляді колаптоїдних станів, затримки сечовиділення, кишкової непрохідності, порушень зору, тяжких розладів дихальної та серцевої діяльності, в тому числі - порушень серцевого ритму, а в разі застосування амітриптиліну - ще й виникнення деліріозних станів, ліквідація котрих, у свою чергу потребуватиме додаткового застосування великих доз нейролептиків із їхніми побічними та небажаними для хворого ефектами. Все це, у свою чергу, погіршує стан хворих, знижує загальний терапевтичний та економічний ефект, негативно впливає на терміни перебування хворих у стаціонарі, уповільнює перехід хворих до наступних етапів лікування. 1 UA 111477 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Близькими до заявленого за технічною суттю та досягнутими результатами є численні способи лікування опіатного абстинентного синдрому із застосуванням так званої "психофармакологічної моделі", до структури якої входять препарати, які переважно використовуються за принципом симптоматичної терапії (Малышев В.Г., Корлюгов О.Р. Анализ эффективности известных методов лечения опийного абстинентного синдрома. Medical Express, 2009). У численних варіантах психофармакологічної моделі для корекції розладів сну та поведінки використовуються транквілізатори та нейролептики у різних комбінаціях, а для зняття больового синдрому застосовуються ортофен, кетанов, диклофенак та інші анальгетики (Воронин К.Э., Рохлина Μ.Л., Петракова Л.Б. Клинические проявления и патогенетические методы лечения опийного абстинентного синдрома //Актуальные проблемы медико-социальной реабилитации больных алкоголизмом и наркоманиями. - М., 1994; 125-129), (Галактионова Т.Е. Клинические варианты героиновой наркомании в аспекте дифференцированной терапии. Автореф. канд. дисс. М., 2009), (Иванец Η.Η., Винникова М.А. Кетанов в терапии абстинентного синдрома у больных с опийной (героиновой) зависимостью: пособие для врачей. - М., 2003. - 16 с.). Недоліком зазначених відомих способів є фактичне ігнорування вегетативної складової опіатного абстинентного синдрому, що, у свою чергу, негативно відбивається на загальному фізичному та емоційному стані хворих та в кінцевому результаті призводить до збільшення кількості психотропних препаратів, за рахунок дії котрих компенсується вплив патологічної вегетативної імпульсації на організм та психіку хворих. Це також погіршує стан хворих, знижує загальний терапевтичний та економічний ефект, негативно впливає на терміни перебування хворих у стаціонарі, уповільнює перехід хворих до наступних етапів лікування. Близьким до заявленого є спосіб лікування опіатного абстинентного синдрому із застосуванням карбамазепіну в добових дозах 200-600 мг, запропонований казахстанськими вченими (Ережепов Н.Б., Кусаинов А.А., Прилуцкая М.В., Рамм А.Н. Синдром отмены опиоидов (Патогенез, клиника, лечение). Методические рекомендации. Павлодар, 2010). Недоліком цього відомого способу також є фактичне ігнорування вегетативної складової опіатного абстинентного синдрому та недостатність повноцінного комплексного підходу до лікування больового синдрому в складі опіатного абстинентного синдрому, що призводить, у свою чергу, до збільшення кількості психотропних препаратів, за рахунок дії котрих компенсується вплив патологічної вегетативної та больової імпульсації на організм та психіку хворих із зазначеними вище негативними загально терапевтичними та економічними ефектами. Найбільш близьким по суті виконання та кінцевим результатам до заявленого є спосіб лікування проявів опіатного абстинентного синдрому із використанням белалгіну та амітриптиліну (Хрикін В.М., патент № 93765, зареєстрований в Державному реєстрі патентів України на корисні моделі 10.10.2014 р.). При цьому дані препарати застосовуються у стандартній таблетованій формі як вегетоактивна та протибольова складова частина медикаментозного комплексу, із суворим дотриманням разових та добових терапевтичних доз. Белалгін дається хворому два рази на добу - вранці та в ввечері по дві таблетки, а амітриптилін також дається двічі на добу у вигляді таблетованого стандартного препарату в дозі по 25 мг в обід та на ніч - по одній таблетці. Перевагою заявленого способу перед відомим є суттєве підсилення протибольового ефекту комбінації препаратів у адекватних дозах за рахунок поєднання анталгічної дії белалгіну, пенталгіну-плюс, димедролу, амітриптиліну та карбамазепіну, підсилення снодійної дії амітриптиліну за рахунок седативного ефекту від дії карбамазепіну, пенталгіну-плюс та димедролу, та підсилення дії запропонованого комплексу на афективну симптоматику за рахунок поєднання антидепресивного впливу амітриптиліну та нормотимічної дії того ж карбамазепіну. При цьому зберігається зафіксований у попередніх відомих моделях позитивний вплив белалгіну та амітриптиліну на вегетативну складову опіатного абстинентного синдрому, який в запропонованій моделі підсилюється за рахунок холінолітичної активності димедролу. До того ж, на відміну від відомих згаданих вище методик застосування амітриптиліну, він використовується у відносно малих дозах, при яких практично не проявляється його негативний вплив на психічний стан хворого, а карбамазепін використовується у суттєвих дозах, які дають можливість вагомо зменшити дозу інших анальгетиків. Важливими факторами є широка присутність препаратів у аптечній мережі, зручність користування таблетованими формами засобів, та економічна ефективність методу, сульфату. В основу корисної моделі поставлено задачу суттєвого полегшення стану хворого під час лікування опіатного абстинентного синдрому, прискорення переходу хворого до наступних етапів лікування опіатної залежності, скорочення терміну лікування за рахунок підвищення терапевтичного ефекту. 2 UA 111477 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Поставлена задача вирішується тим, що згідно корисної моделі до комплексного лікування опіатного абстинентного синдрому включається пероральне призначення белалгіну у вигляді таблетованого стандартного препарату, який дається хворому чотири рази на добу - вранці, в обід, ввечері та на ніч, по одній таблетці, амітриптиліну також у вигляді таблетованого стандартного препарату, який також дається хворому два рази на добу ввечері та на ніч - по одній таблетці в дозі по 25 мг на прийом. Комплексний анальгетик пенталгін-плюс використовується у вигляді стандартних таблеток дозою чотири рази на добу - вранці, в обід, ввечері та на ніч по одній таблетці на прийом. Антигістамінний препарат димедрол використовується у вигляді стандартних таблеток дозою 0,05 гр чотири рази на добу - вранці, в обід, ввечері та на ніч по одній таблетці на прийом. Карбамазепін також використовується у таблетованій формі в стандартній дозі 200 мг, та дається хворому чотири рази на добу - по одній таблетці дозою 200 мг вранці, в обід, ввечері та на ніч. Препарати призначаються з першого дня перебування хворого у стаціонарі до припинення вегетативних розладів у хворого. Клінічна практика твердить про те, що призначення белалгіну, пенталгіну-плюс та димедролу у подібних випадках на термін, менший за три доби є недостатнім, а більше п'яти діб - недоцільним. Середній термін призначення даних препаратів для лікування вегетативних проявів опіатного абстинентного синдрому у запропонованій авторами моделі складає чотири доби. Карбамазепін відміняється поступово протягом наступних чотирьох- п'яти діб - переважно з ціллю збереження нормотимічного ефекту. амітриптилін також відміняється поступово протягом семи-десяти діб - переважно для збереження снодійного та психостабілізуючого ефекту. Використання белалгіну, у першу чергу, базується на тому, що до його складу входить екстракт красавки, механізм дії якої полягає в блокуванні М-холінореактивних систем, котрі під його дією стають нечутливими до нейромедіатора ацетилхоліну, який вивільнюється в ділянці закінчень постгангліонарних парасимпатичних нервів. Препарат має центральну холінолітичну дію. Таким чином, екстракт красавки належить до невибіркових блокаторів м-холінорецепторів. Алкалоїди екстракту красавки проходять через гематоенцефалічний бар'єр та виконує складний вплив на центральну нервову систему. Препарат зменшує секрецію слинних, шлункових, бронхіальних та потових залоз, зменшує тонус гладких м'язів внутрішніх органів, зменшує моторику шлунково-кишкового тракту, зменшує секрецію слізної рідини. В середніх терапевтичних дозах екстракт красавки виявляє помірний стимулюючий вплив на центральну нервову систему та відкладений у часі седативний ефект. В токсичних дозах красавка викликає збудження, ажитацію, галюцинації, коматозний стан. В другу чергу, використання белалгіну базується на тому, що до складу цього препарату як анальгетик входить анальгін, що дозволяє суттєво зменшувати дози знеболювальних препаратів у разі їхнього застосування в складі терапевтичного комплексу при лікуванні опіатного абстинентного синдрому. Використання амітриптиліну базується на його відомих фармакологічних властивостях, а саме на його здатності до активізації холінолітичної системи організму, на його знеболювальній та снодійній активності та на його можливостях впливу на афективну симптоматику. Використання карбамазепіну базується на його відомих фармакологічних властивостях, а саме на його на його знеболювальній, помірній седативні, легкій снодійній та вираженій нормотимічній активності. Використання пенталгіну-плюс базується на дії його складових компонентів, анальгетиків парацетамолу, кодеїну фосфату та проліфеназону, а також на седативній та снодійній дії того ж кодеїну фосфату та фенобарбіталу, котрий також входить до складу пенталгіну-плюс. Використання димедролу базується на його холінолітичних, гангліоблокуючих та седативних властивостях, суттєве значення в даній моделі також мають певні нейролептичні властивості димедролу. Заявлений спосіб здійснюється наступним чином. Хворому щоденно чотири рази на добу, а саме - о восьмій годині ранку, о тринадцятій годині дня, о вісімнадцятій годині вечора та на ніч, о двадцять другій годині дається по одній таблетці белалгіну, пенталгіну-плюс, димедролу (50 мг) та карбамазепіну (200 мг), а о вісімнадцятій годині вечора та на ніч, о двадцять другій годині він також отримує по одній таблетці амітриптиліну в дозі 25 мг. При цьому лікар або підготовлена медсестра паралельно веде моніторинг вегетативних проявів опіатного абстинентного синдрому, найбільш виражених у розладах кишкової діяльності, підвищеного слиновиділення та ринореї. Аналогічним чином ведеться моніторинг проявів больового та агрипнічного синдромів. Найбільш оптимальним засобом для такої оцінки на погляд автора корисної моделі є розроблена та запропонована ним раніше у співавторстві із М.А. Тріщинською раніше шкала ОАС1. Препарати відміняються після 3 UA 111477 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зникнення відповідної патологічної симптоматики. Термін застосування белалгіну, пенталгінуплюс та димедролу, як правило, не перевищує п'яти діб, а карбамазепіну - семи-восьми діб. Дані параметри вибрані дослідним шляхом у зв'язку з тим, що при їх використанні виявлявся найвищий терапевтичний ефект. Спосіб протипоказаний при наявності алергії на амітриптилін, димедрол, карбамазепін та на складові частини белалгіну та пенталгіну-плюс, при глаукомі, ішемічній хворобі серця та декомпенсованих пороках серця, атриовентрикулярній блокаді, виразковій хворобі шлунку та дванадцятипалої кишки, онкозахворюваннях, тиреотоксикозі, активному туберкульозі легень, гострих лихоманкових станах. Спосіб використаний нами у 14 різностатевих хворих у віці від 18 до 35 років, які усі страждали на опіатну наркоманію у 2-й стадії. Усі хворі систематично вживали опіати у ін'єкційній формі та мали сформований опіатний абстинентний синдром різного ступеня тяжкості. Позитивний результат отримано у всіх хворих, ступінь результату підтверджується достовірними клініко-психопатологічними даними, в тому числі, із застосуванням шкал ОАС1 та ОАС2, раніше запропонованих авторами корисної моделі для динамічної діагностики опіатного абстинентного синдрому. Приклад 1. Хворий З., 19 років. Діагноз: психічні та поведінкові розлади внаслідок уживання опіоїдів в постійній формі, опіатний абстинентний синдром. Вживає опіати в ін'єкційній формі на протязі останніх чотирьох років, перебуває на диспансерному обліку на протязі останніх двох років, двічі лікувався з приводу опіатного абстинентного синдрому в умовах стаціонару за різними методиками. Ремісії після лікування мали тривалість до двох місяців. При госпіталізації хворий відмічає, що він востаннє вживав наркотики в день приїзду до лікарні. Середня добова доза кустарно виготовленого розчину опіатів у середній концентрації - до 2,0 мл розчину. У стаціонарі з першої доби перебування хворий отримував перорально белалгін, пенталгін, димедрол, амітриптилін та карбамазепін за зазначеною вище схемою на протязі перших чотирьох діб стаціонарного лікування. За цей час вегетативні прояви опіатного абстинентного синдрому у виглядів розладів кишкової діяльності, підвищеного слиновиділення та ринореї практично не проявлялися та не доставляли хворому дискомфорту. У рамках дії лікувального комплексу було також відмічено повну ліквідацію больових відчуттів та часткову стабілізацію сну. В зв'язку з цим на п'яту добу лікування опіатного абстинентного синдрому белалгін, димедрол та пенталгін-плюс були хворому відмінені, карбамазепін був поступово відмінений на восьмий день лікування, а амітриптилін був залишений лише для нічного прийому для подальшої стабілізації сну та профілактики афективних реакцій. Вегетативні і больові розлади після цього не відновилися, що свідчить про достатній ефект від застосування препарату у цьому випадку. Ускладнень від прийому белалгіну, пенталгіну-плюс, димедролу, амітриптиліну та карбамазепіну у хворого не відмічалося. Покращення стану хворого підтверджувалося достовірними клініко-психопатологічними даними, в тому числі, із застосуванням шкал ОАС1 та ОАС2, раніше запропонованих авторами корисної моделі для динамічної діагностики опіатного абстинентного синдрому. Таким чином, призначення белалгіну, пенталгіну-плюс, димедролу, амітриптиліну та карбамазепіну у даному випадку привело до ліквідації вегетативних проявів опіатного абстинентного синдрому у вигляді розладів кишкової діяльності, підвищеного слиновиділення та ринореї протягом перших чотирьох діб застосування препаратів, привело до вираженого зменшення проявів больового синдрому, та часткової стабілізації сну, що, у свою чергу, позитивно вплинуло на загальне самопочуття хворого, об'єктивні показники його стану, створило позитивні умови для переходу до наступних етапів лікування та скорочення терміну його перебування у стаціонарі. Приклад 2. Хворий Е. 30 років. Діагноз: психічні та поведінкові розлади внаслідок уживання опіоїдів в постійній формі, опіатний абстинентний синдром. Вживає опіати в ін'єкційній формі протягом останніх десяти років. З приводу опіатного абстинентного синдрому в умовах стаціонару лікувався неодноразово. При госпіталізації хворий відмічає, що він востаннє вживав наркотики вранці напередодні. Середня добова доза кустарно виготовленого розчину опіатів у середній концентрації - до 2,5-3,0 мл розчину. У стаціонарі з першої доби перебування хворий отримував перорально белалгін, пенталгін-плюс, димедрол, амітриптилін та карбамазепін за зазначеною вище схемою на протязі перших чотирьох діб стаціонарного лікування. За цей час вегетативні прояви опіатного абстинентного синдрому у виглядів розладів кишкової діяльності, підвищеного слиновиділення та ринореї практично не проявлялися та не доставляли хворому дискомфорту. У рамках дії лікувального комплексу було також відмічено повну ліквідацію больових відчуттів та суттєву стабілізацію сну. В зв'язку з цим на п'яту добу лікування опіатного абстинентного синдрому белалгін, пенталгін, та димедрол були хворому відмінені, а 4 UA 111477 U 5 10 15 20 25 30 амітриптилін був залишений лише для нічного прийому для подальшої стабілізації сну та профілактики афективних реакцій. Карбамазепін було поступово відмінено на сьомий день лікування. Вегетативні і больові розлади після цього не відновилися, що свідчить про достатній ефект від застосування препарату у цьому випадку. Ускладнень від прийому белалгіну, пенталгіну-плюс, димедролу, амітриптиліну та карбамазепіну у хворого не відмічалося. Покращення стану хворого підтверджувалося достовірними клініко-психопатологічними даними, в тому числі, із застосуванням шкал ОАС1 та ОАС2, раніше запропонованих авторами корисної моделі для динамічної діагностики опіатного абстинентного синдрому. Таким чином, призначення белалгіну, пенталгіну-плюс, димедролу, амітриптиліну та карбамазепіну у даному випадку привело до ліквідації вегетативних проявів опіатного абстинентного синдрому у вигляді розладів кишкової діяльності, підвищеного слиновиділення та ринореї протягом перших трьох діб застосування препарату, привело до повної ліквідації проявів больового синдрому, та суттєвої стабілізації сну, що, у свою чергу, позитивно вплинуло на загальне самопочуття хворої, об'єктивні показники її стану, створило позитивні умови для переходу до наступних етапів лікування та скорочення терміну її перебування у стаціонарі. Як видно із прикладів здійснення, заявлений спосіб лікування опіатного абстинентного синдрому у хворих на опіатну наркотичну залежність є дієздатний і ефективний. У порівнянні із відомими способами заявлений спосіб лікування проявів опіатного абстинентного синдрому із застосуванням белалгіну, пенталгіну-плюс, димедролу, амітриптиліну, та карбамаземіну дозволяє суттєво підсилити протибольовий ефект комбінації препаратів у адекватних дозах за рахунок поєднання анталгічної дії усіх п'яти препаратів, підсилення снодійної дії амітриптиліну за рахунок седативного ефекту від дії пенталгіну-плюс, димедролу та карбамазепіну та підсилення дії запропонованого комплексу на афективну симптоматику за рахунок поєднання антидепресивного впливу амітриптиліну та нормотимічної дії того ж карбамазепіну. При цьому зберігається зафіксований у попередніх відомих моделях позитивний вплив белалгіну та амітриптиліну на вегетативну складову опіатного абстинентного синдрому. Все це, у свою чергу, дозволяє суттєво зменшити кількість інших психотропних та знеболювальних препаратів, необхідних для лікування проявів опіатного абстинентного синдрому у конкретного хворого. Таким чином, заявлений спосіб в порівнянні із відомими способами дозволяє суттєво підвищити терапевтичну ефективність комплексного лікування опіатного абстинентного синдрому. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 40 45 Спосіб лікування проявів опіатного абстинентного синдрому, котрий включає комбіноване використання препаратів белалгіну, амітриптиліну, пенталгіну-плюс, димедролу та карбамазепіну у таблетованих формах, який відрізняється тим, що разом з холінолітиком та анальгетиком белалгіном та холінолітично активним антидепресантом амітриптиліном, які взаємно підсилюють вегетоактивний та знеболювальний ефекти один одного, з метою досягнення вираженого підсилення знеболювального, снодійного та седативного ефектів використовуються знеболювальний препарат пенталгін-плюс, антигістамінний препарат димедрол та протиепілептичний препарат карбамазепін, при цьому белалгін, пенталгін-плюс, димедрол (50 мг) та карбамазепін (200 мг) застосовуються у вигляді таблетованих стандартних препаратів, які даються хворому чотири рази на добу по одній таблетці, а амітриптилін застосовується двічі на добу у вигляді таблетованого стандартного препарату в дозі по 25 мг ввечері та на ніч. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5