Застосування вінборону для нівелювання антипроліферативного впливу ібупрофену на шлунковий епітелій

Реферат: Застосування вінборону (2-феніл-3-карбетокси-4-диметиламінометил-5-оксибензофурану гідрохлориду) загальної формули: CH3 H2 C HO N CH3 O C O C 2 H 5 .H C l O як засобу, який здатний нівелювати антипроліферативний вплив ібупрофену на шлунковий епітелій. UA 112287 U (12) UA 112287 U UA 112287 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до медицини, зокрема до фармакології, ревматології, гастроентерології, та може бути використана для попередження розвитку гастропатії, індукованої ібупрофеном. Найближчий аналог запропонованої корисної моделі невідомий. Відомо, що проблема ульцерогенної дії нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) тісно пов'язана зі здатністю епітелію слизової оболонки шлунка (СОШ) до адекватної регенерації на тлі підвищення агресивності шлункового соку, викликаного застосуванням вищезазначених препаратів. [Свінцицький А.С. НПЗЗ-гастропатії: сучасний стан проблеми / А.С. Свінцицький // Кримський терапевтичний журнал. – 2010 - Т. 10, № 2. - С. 280-286.]. В основу корисної моделі поставлена задача - шляхом застосування вінборону як препарату з політропними фармакологічними ефектами нівелювати антипроліферативний вплив ібупрофену на шлунковий епітелій. Вінборону притаманний цілий комплекс цінних поліфармакологічних властивостей: спазмолітична, протизапальна, знеболююча (місцева та центральна), протиішемічна, антиоксидантна, антиагрегантна, імуномоделююча, протимікробна, токолітична, кардіопротекторна, церебропротекторна, стимулюючий вплив на мікроциркуляцію [Степанюк Г.І. Вінборон - лікарський засіб з політропними фармакологічними властивостями: монографія / Г.І. Степанюк, О.О. Пентюк, Р.П. Піскун. - Вінниця: "Континент-Прим", 2007. - 243 с.], які добре співставляються з патогенезом НПЗЗ-гастропатії індукованої ібупрофеном [Карасёва Г.А. НПВП-индуцированная гастропатия: от понимания механизмов развития к разработке стратегии профилактики и лечения / Г.А. Карасёва // Медицинские новости. - 2012. - № 8. - С. 21-26; Свінціцький А.С. Механізми терапевтичної ефективності та побічної дії нестероїдних протизапальних препаратів / А.С. Свінціцький // Практикуючий лікар. - 2012. - №4. – С. 5-12]. Поставлена задача вирішується шляхом застосування вінборону (2-феніл-3-карбетокси-4диметиламінометил-5-оксибензофурану гідрохлориду) загальної формули: CH3 H2 C HO N CH3 O C OC2H5.HCl O 30 35 40 45 50 як препарату з політропними фармакологічними ефектами, який здатний нівелювати антипроліферативний вплив ібупрофену на шлунковий епітелій. Дослідження проведено на 28 статевозрілих нелінійних щурах-самцях з масою тіла 180-220 г., які знаходились в стандартних умовах віварію Вінницького національного медичного університету їм. М. І. Пирогова. Всі експериментальні дослідження над лабораторними тваринами та їх утримання проводились згідно з Європейською конвенцією про захист хребетних тварин (Страсбург, 1986) та відповідно "Положення про використання тварин в біомедичних дослідах" [Етика лікаря та права людини: положення про використання тварин у біомедичних дослідах // Експер. та клін. фізіол. біохімія. - 2003. - №2 (22). – С. 108-109; Использование лабораторных животных в токсикологическом эксперименте: методические рекомендации / под редакцией проф., академика РАМН П.И. Сидорова. - Архангельск, 2002. 15 с.]. Піддослідні тварини були розділені на 4 групи: І - інтактні щури (n=7), II - щури зі змодельованим ад'ювантним артритом (АА) без лікування (контроль), III - щури з АА (n=7), які були ліковані ібупрофеном (218 мг/кг, внутрішньошлунково), IV - щури з АА (n=7), ліковані ібупрофеном внутрішньошлунково (218 мг/кг) в комбінації з вінбороном (11 мг/кг, внутрішньошлунково). Вінборон, розчинений у 0,9 % розчині NaCl, вводився за 60 хв. до введення ібупрофену. Ібупрофен вводили внутрішньошлунково у вигляді завису на 3 % крохмальному слизу двічі на добу (109 мг/кг на один прийом). Вказані препарати застосовували в середньотерапевтичних дозах для людини, запозичених з літератури [Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / А.Е. Каратеев, Н.Н. Яхно, Л.Б. Лазебник, М.Л. Кукушкин, В.Н. Дроздов, В.А. Исаков, Е.Л. Насонов. - Москва.: ИМА-ПРЕСС. - 2009. - 168 с.; Чорноіван Η.Г. "Вінборон" - новий вітчизняний спазмолітик з гастропротекторною дією / Н.Г. Степанюк, В.М. Чернобровий, Г.І. Степанюк, А.С. Шаламай, А.Г. Степанюк // Сучасна гастроентерологія. - 2010. - №3 (53). – С. 54-57]. Перерахунок препаратів з дози людини на щурів здійснювали із використанням коефіцієнта видової чутливості за Ю.Р. Риболовлєвим [Рыболовлев Ю.Р. 1 UA 112287 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активности / Ю.Р. Рыболовлев, Р.С. Рыболовлев // Доклады Академии Наук СССР. - 1979. - Т.247, №6. - С. 15131516]. АА моделювали шляхом субплантарного введення повного ад'юванту Фрейнда в задню праву лапку з розрахунку 0,1 мл на щура [Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод, рекоменд.; за ред. член-кор. АМН України О.В. Стефанова. - К.: ВД "Авіцена", 2001. - 527 с.]. Імуногістохімічне дослідження виконували на парафінових зрізах з використанням стрептавідин-біотинового методу ("DAKO", Данія, LSAB2 Systems, HRP). Демаскування антигену проводили в цитратному буфері з рН 6,0. Як первинні антитіла застосовували мишачі та кролячі моноклональні антитіла. Ядра клітин дофарбовували гематоксиліном Майера впродовж 15-60 сек. Проліфераційну активність клітин оцінювали за допомогою мишачих моноклональних антитіл до ядерного антигену Кі-67 ("DAKO", клон МІВ-1, Данія), як найчутливішого маркеру проліферації за методом Т. Scholzen [The Ki-67 protein interacts with members of the heterochromatin protein 1 (HP1) family: a potential role in the regulation of higher-order chromatin structure / T. Scholzen [et al.] // J. Pathol. - 2002. - Vol. 196. - P. 135-144.]. Для кількісної оцінки проліферативної активності використовували індекс проліферації (ІП), який розраховується відношенням кількості проліферуючих клітин до їх загальної кількості, з розрахунку на 100 клітин. Імуногістохімічне дослідження проведене на базі Вінницького обласного бюро патологічної анатомії (м. Вінниця, Україна). Мікроскопію і фотографування гістологічних препаратів проводили за допомогою світлового мікроскопа OLIMPUS ВХ 41 при збільшеннях у 100 та 200 разів. Отримували і обробляли знімки, проводили морфометрію та статистичну обробку за допомогою програми "Quick PHOTO MICRO 2 2.3". Вміст клітинних елементів визначали з розрахунку на одиницю умовної площі (1 мм ). При виконанні морфометричних досліджень керувалися основними засадами, викладеними в керівництві Г.Г. Автандилова [Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии / Автандилов Г.Г. // М.: Медицина, 2002. - 240 с.]. Цифрові дані наведені у вигляді "M±m", де М - середнє арифметичне значення, m стандартна похибка. Вірогідність міжгрупових відмінностей визначали методом варіаційної статистики за допомогою параметричного t-критерію Стьюдента. Розрахунки здійснювали за допомогою електронних таблиць Excel програмного забезпечення Microsoft Office-2010. Статистично достовірними вважали зміни при рівні вірогідності вище 95 % (р