Спосіб оцінки розвитку діабетичної нефропатії у хворих на цукровий діабет 2-го типу з гіпертонічною хворобою

Реферат: Спосіб оцінки розвитку діабетичної нефропатії у хворих на цукровий діабет 2-го типу з гіпертонічною хворобою включає загальноприйняті клініко-інструментальні обстеження хворого, біохімічні дослідження крові та сечі, вибір та оцінку критеріїв. Як оціночний критерій додатково в плазмі крові вимірюють концентрацію фактора росту фібробластів 23 (ФРФ-23), оцінку здійснюють порівняно з верхньою межею контрольного діапазону (0,74±0,11 пмоль/л), і, якщо концентрація ФРФ-23 перевищує верхню межу в 1,6-1,9 разів, свідчать про імовірність розвитку початкової стадії діабетичної нефропатії, якщо концентрація ФРФ-23 перевищує верхню межу в 2,5-3,0 рази, свідчать про розвиток III стадії діабетичної нефропатії, якщо концентрація ФРФ-23 перевищує верхню межу в 6 разів і більш, свідчать про прогресування діабетичної нефропатії до IV стадії. UA 120237 U (12) UA 120237 U UA 120237 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до галузі медицини, а саме до нефрології, і може бути використана для оцінки розвитку діабетичної нефропатії у хворих на цукровий діабет 2-го типу у поєднанні з гіпертонічною хворобою. Поєднання діабетичної нефропатії (ДН) з гіпертонічною хворобою (ГХ) значно погіршує прогноз перебігу захворювання через залучення багатьох патогенетичних механізмів ураження судин, серця та нирок, які прискорюють прогресування хвороби. Як правило, лікарі стикаються з такими хворими вже на пізніх стадіях захворювання з вираженими клінічними проявами та незворотними наслідками, тому наявна необхідність розробки нових способів ранньої оцінки розвитку ДН у хворих з коморбідною патологією. Відоме дослідження взаємозв'язку розвитку гіпертонії у хворих на ЦД 2 типу з ДН [див. Diabetic Kidney Disease and Hypertension: A True Love Story. / Verma A., Vyas S., Agarwal A. et al. // J. Clin. Diagn. Res. - 2016. - 10(3):OC11-3. doi: 10.7860/JCDR/2016/18806.7511.], яке було виконано в трьох групах: контроль (n=232), хворі на цукровий діабет (ЦД) 2-го типу без ДН (n=185), а також хворі на ЦД 2 типу з ДН (n=407). 66,3 % пацієнтів з ДН і 51,9 % хворих на ЦД 2 типу без ДН і 14,7 % групи контролю мали супутню ГХ. Як оціночні критерії вимірюють вміст креатиніну в сироватці крові та розраховують швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ). Роблять висновок про розвиток гіпертензії при ЦД 2-го типу з ДН за пропорційним зростанням вмісту креатиніну та ШКФ. Недоліком є вузька специфічність, обумовлена тим, що вибрані критерії є більш важливими показниками функції нирок, а не розвитку гіпертонії. Відоме дослідження антитіл до колагену IV типу у пацієнтів з артеріальною гіпертонією і ЦД 2-го типу [див. Serum anti-collagen type IV IgM antibodies and development of diabetic nephropathy in diabetics with essential hypertension. / Nikolov A., Tsinlikov I., Tsinlikova I. et al. (Болгарія)// Cent. Eur. J. Immunol. - 2016. - 41(l): 86-92. doi: 10.5114/ceji.2015.56966], яке включає вимірювання вмісту до колагену IV типу в сироватці крові імуноферментним методом у 93 пацієнтів з ЦД 2-го типу і артеріальною гіпертонією (АГ). Крім цього, як оціночні критерії вимірюють мікроальбумінурію (МАУ), вміст креатиніну і розраховують ШКФ. За оцінкою лише вмісту IgMантитіл до колагену IV типу у пацієнтів з АГ і ЦД 2-го типу роблять висновок ь про підвищення деградації еластичної тканини. Оцінку здійснюють порівняно з середнім значенням контрольного діапазону, а саме 0,142 (0,1180,173), наприклад: (0,178 (0,1450,220) проти 0,142 або 0,180 (0,1360,223) проти 0,142 у пацієнтів з ЦД 2-го типу (з мікросудинними змінами). За позитивною кореляцією змін вмісту IgM-антитіл до колагену IV типу з МАУ, негативною кореляцією з кліренсом креатиніну і ШКФ роблять висновок про високий ризик розвитку ДН на рівні мікросудинних змін. Недоліком є низька чутливість, обумовлена тим, що зміни вмісту основного контрольного показника - IgM-антитіл до колагену IV типу - оцінюють в рамках контрольного діапазону. А це знижує вірогідність оцінки перебігу захворювання. Відоме дослідження, яке включає обстеження 986 осіб, в тому числі 250 здорових добровольців і пацієнтів з ЦД 2-го типу та ГХ, з них 352 з початком ЦД 2-го типу менш, ніж 5 років, 384 - з настанням ЦД 2-го типу більш, ніж 5 років [див. Fouad M., Fathy H., Zidan А. (Єгипет) Serum uric acid and its association with hypertension, early nephropathy and chronic kidney disease in type 2 diabetic patients // J. Bras. Nefrol. - 2016. - 38(4).- P. 403-410. doi: 10.5935/01012800.20160065.] - прототип. Всім учасникам було проведено загальноклінічне обстеження, антропометричні вимірювання, лабораторні дослідження крові та сечі. Вік, індекс маси тіла, артеріальний тиск, вміст глікозильованого гемоглобіну, тригліцеридів в співвідношенні з ліпопротеїнами високої щільності, сечового альбуміну/креатиніну позитивно корелюють з вмістом сечової кислоти (СК). Як оціночний критерій вимірюють в сироватці крові вміст СК. Оцінку здійснюють в рамках верхньої межі контрольного діапазону (4,61±1,8 мг/дл). Якщо вміст СК становить більш, ніж 6,1 мг/дл, роблять висновок про розвиток гіпертензії. Якщо вміст СК становить більш, ніж 6,2 мг/дл, роблять висновок про розвиток ранньої стадії ДН. Якщо вміст СК становить більш, ніж 6,5 мг/дл, роблять висновок про прогресування ДН, зниження ШКФ. Спосіб чутливий та специфічний, але недоліком відомого способу можна вважати те, що оцінку критерію проводять на основі змін в рамках верхньої межі контрольного діапазону. Крім цього відомо про тендерні та вікові відмінності значень вибраного контрольного показника, які не враховані в дослідженні. А це знижує вірогідність оцінки перебігу патологічного стану організму. В основу корисної моделі поставлено задачу - підвищити вірогідність оцінки розвитку ДН у хворих на ЦД 2-го типу з ГХ шляхом вибору такого критерію, який забезпечить одержання додаткової інформації щодо особливостей перебігу патологічного процесу. А це дозволить 1 UA 120237 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 своєчасно гальмувати розвиток коморбідного захворювання, підвищити якість життя цієї категорії хворих. Задача, яка поставлена в основу корисної моделі, вирішується у запропонованому способі, який включає загальноприйняті клініко-інструментальні обстеження хворого, біохімічні дослідження крові та сечі, вибір та оцінку критеріїв. Ознаками корисної моделі, що відрізняють її від прототипу, є такі: як оціночний критерій додатково в плазмі крові вимірюють концентрацію фактора росту фібробластів 23 (ФРФ-23); оцінку здійснюють порівняно з верхньою межею контрольного діапазону (0,74±0,11 пмоль/л); і, якщо концентрація ФРФ-23 перевищує верхню межу в 1,6-1,9 разів, роблять висновок про імовірність розвитку початкової стадії діабетичної нефропатії; якщо концентрація ФРФ-23 перевищує верхню межу в 2,5-3,0 рази, роблять висновок про розвиток III стадії діабетичної нефропатії; якщо концентрація ФРФ-23 перевищує верхню межу в 6 разів і більш, роблять висновок про прогресування діабетичної нефропатії до IV стадії. Вибір та кількісна оцінка як критерій концентрації ФРФ-23 в плазмі крові (за даними власних оригінальних досліджень) забезпечує одержання додаткової інформації щодо особливостей перебігу ДН у хворих на ЦД 2-го типу з ГХ. Це обумовлено наступним: відомо, що концентрація ФРФ-23 поступово зростає при хронічній хворобі нирок і ці зміни пов'язані з несприятливим перебігом захворювання, розвитком серцево-судинної патології (див. Response of fibroblast growth factor 23 to volume interventions in arterial hypertension and diabetic nephropathy / Humalda J.K., Seiler-Muler S., Kwakernaak AJ. et al. // Medicine (Baltimore). - 2016. - 95(46):e5003.). Відомо також, що в фізіологічних умовах ФРФ-23 контролює екскрецію фосфатів нирками шляхом блокади натрій-фосфатного котранспортера NaPi2a та NaPi2c в епітелії проксимальних канальців, пригнічує екскрецію інтестинального натрій-фосфатного транспортера NPT2b, зменшуючи всмоктування фосфатів у кишечнику. Тобто зміни концентрації ФРФ-23 є первинними до змін вмісту фосфору, а гіперфосфатемія - це незалежний фактор ризику серцево-судинних захворювань і смертності як у діалізних пацієнтів, так і в додіалізному періоді і навіть у людей без хвороби нирок. Високі концентрації ФРФ-23 пов'язані з ризиком смерті набагато сильніше, ніж рівень фосфору [Мепоп МС, Joachim H. Dietary phosphorus, serum phosphorus, and cardiovascular disease // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2013. Vol. 1301. - P. 21-26.]. Крім цього ФРФ-23 є наріжним каменем системи контролю фосфору - фосфатонін [Hardcastle MR, Dittmer KE. Fibroblast Growth Factor 23: A New Dimension to Diseases of CalciumPhosphorus Metabolism. // Vet Pathol. - 2015.- May 27. pii: 0300985815586222]. FGF23 зв'язується з рецептором комплексу Klotho/FGFR1c в епітеліальних клітинах ниркових канальців, що призводить до виділення фосфору з організму. Дослідження, згідно з корисною моделлю, проведені у відділенні гіпертензії та захворювань нирок ДУ "Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України". Обстежено 58 хворих з ЦД 2-го типу з ДН І - IV стадій у поєднанні з ГХ у віці від 40 до 73 років. Хворі були розподілені на групи в залежності від ступеня ураження нирок. Контрольна група - 10 здорових осіб. За результатами досліджень виявлено 18 хворих з розвитком початкової (І-ІІ) стадії ДН, 12 - з розвитком III стадії ДН, 28 - з прогресуванням ДН до IV стадії. Відтворюваність способу, що заявляється, при використанні у медичній практиці - 95 %. Запропонований спосіб здійснюють у такій послідовності: Проводять загальноприйняті клініко-інструментальні обстеження хворого (електрокардіографію, ультразвукове обстеження серця та нирок, рентгеноскопічне обстеження органів грудної клітини), біохімічні дослідження крові та сечі (рівень глюкози крові натще; показники ліпідного обміну в сироватці крові; рівні білка, креатиніну та альбуміну в сечі). Встановлюють стадію ДН, згідно з класифікацією С. Mogensen (1981 p.), стадію ГХ або вторинної артеріальної гіпертензії - згідно з рекомендаціями Всевсітньої організації охорони здоров'я і Міжнародної асоціації гіпертензії (2007 p.). Здійснюють вибір та оцінку критеріїв. Для оцінки розвитку ДН у хворих на ЦД 2-го типу з ГХ, згідно з корисною моделлю, як оціночний критерій додатково в плазмі крові вимірюють концентрацію ФРФ-23, наприклад відомим імуноферментним методом, за допомогою стандартних наборів фірми Biomedica (Австрія). Кількісну оцінку ФРФ-23 здійснюють порівняно з верхньою межею контрольного діапазону (0,74±0,11 пмоль/л) для осіб різного віку і статі. 2 UA 120237 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 І, якщо концентрація ФРФ-23 перевищує верхню межу в 1,6-1,9 разів, роблять висновок про імовірність розвитку початкової стадії ДН. Якщо концентрація ФРФ-23 перевищує верхню межу в 2,5-3,0 рази, роблять висновок про розвиток III стадії ДН. Якщо концентрація ФРФ-23 перевищує верхню межу в 6 разів і більш, роблять висновок про прогресування ДН до IV стадії. Можливість здійснення запропонованої корисної моделі підтверджується клінічними прикладами. Приклад 1. Хвора Б., 65 років, історія хвороби № 5374, знаходилась на стаціонарному лікуванні у відділенні гіпертензії та захворювань нирок ДУ "Національний Інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України" з діагнозом: ЦД 2-го типу. ДН. ГХ II стадії. При надходженні до стаціонару пред'являла скарги на коливання тиску, слабкість, біль в грудях. Анамнез хвороби: ГХ кілька років, ЦД 2 типу - 9 років. Госпіталізована для обстеження й уточнення діагнозу та лікування. Об'єктивно: загальний стан хворої середньої важкості. Нормостенік. Шкіра і видимі слизисті чисті, бліді. У легенях: перкуторно-легеневий звук; аускультативно - дихання везикулярне. Частота дихальних рухів 20 на хв. Межі відносної серцевої тупості розширені вліво на 1,5 см. Аускультативно: серцева діяльність ритмічна, тони приглушені, акцент 2 тону на аорті. Артеріальний тиск (AT) 170/110 мм рт. ст. Пульс 89 ударів на хв., ритмічний, задовільного наповнення і напруги. Електрокардіографія (ЕКГ) - ритм синусовий, ЧСС 75 уд. на хв, гіпертрофія міокарда лівого шлуночка з дифузним зниженням коронарного кровотоку. Ехосоноскопія: Гіпертрофія лівого шлуночка. Нирки звичайних розмірів та форми, чашковомискова система (ЧЛС) розширена, пісок. 12 Результати біохімічного дослідження крові: еритроцити 4,66×10 /л, Нв 153 г/л, лейкоцити 9 6,8×10 /л, гранулоцити 56,1 %, лімфоцити 37,3 %, моноцити 5,2 %, швидкість осаду еритроцитів (ШОЕ) 18 мм/год.; аспартатамінотрансфераза (ACT) 78 ммоль/л, аланінамінотрансфераза (АЛТ) 82 ммоль/л, глюкоза 10,85 ммоль/л, загальний холестерин 5,31 ммоль/л, тригліцериди 3,57 ммоль/л, холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) 0,99 ммоль/л; сечова кислота 330 мкмоль/л, креатинін крові 87 мкмоль/л, сечовина 5,4 ммоль/л. Клінічний аналіз сечі: колір - жовтий, мутність - прозора, реакція - 6,0, питома вага - 1017, білок, цукор - немає, ацетон - немає, лейкоцити - 3-5 в полі зору, епітелій перехідний - 3-5, циліндри - немає. МАУ - 22. Згідно з корисною моделлю, як оціночний критерій додатково в плазмі крові вимірюють концентрацію ФРФ-23. Результати додаткового дослідження сироватки крові: Концентрація ФРФ-23 в плазмі крові становить 1,68 ммоль/л, тобто перевищує верхню межу (0,74±0,11 пмоль/л) в 1,9 разів, тому роблять висновок про імовірність розвитку початкової стадії ДН. Рекомендації: на тлі оптимальної компенсації вуглеводного обміну базисна нефропротекторна терапія інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту - рамізес 5 мг 1 раз на добу довгостроково. Приклад 2. Хвора К., 64 років, історія хвороби № 1094, знаходилась на стаціонарному лікуванні у відділенні гіпертензії та захворювань нирок ДУ "Національний Інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України" з діагнозом: ЦД 2-го типу. ДН. ГХ II стадії. При надходженні до стаціонару пред'являла скарги на головні болі, підвищення тиску, слабкість, поганий сон, біль в ногах. Анамнез хвороби: ГХ близько 23 років, AT 220/120 мм.рт.ст., ЦД 2 типу - 7 років. Погіршення самопочуття близько місяця, коли почав підвищуватись AT до 180/100 мм.рт.ст. Госпіталізована для обстеження й уточнення діагнозу та лікування. Об'єктивно: загальний стан хворої середньої важкості. Нормостенік. У легенях: перкуторнолегеневий звук; аускультативно - дихання везикулярне. Частота дихальних рухів 20 на хв. Межі відносної серцевої тупості розширені вліво на 1,5 см. Аускультативно: серцева діяльність ритмічна, тони приглушені, акцент 2 тону на аорті. AT 184/108 мм рт. ст. Пульс 72 ударів на хв., ритмічний, задовільного наповнення і напруги. Електрокардіографія (ЕКГ) - ритм синусовий, гіпертрофія міокарда лівого шлуночка з дифузним зниженням коронарного кровотоку. Ехосоноскопія: Гіпертрофія лівого шлуночка. Локальна і глобальна скоротність лівого шлуночка достатня, фракція викиду 58 %. Печінка збільшена. Нирки звичайних розмірів та форми, ЧМС розширена, пісок. 3 UA 120237 U 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Результати біохімічного дослідження крові: еритроцити 5,02 × 10 /л, Нв 146 г/л, лейкоцити 9 7,0 × 10 /л, гранулоцити 55,2 %, лімфоцити 37,3 %, моноцити 7,5 %, ШОЕ 24 мм/год.; ACT 10 ммоль/л, АЛТ 17 ммоль/л, глюкоза 5,55 ммоль/л, загальний холестерин 6,72 ммоль/л, тригліцериди 2,21 ммоль/л, ЛПДНЩ 0,99 ммоль/л; сечова кислота 341 мкмоль/л, креатинін крові 88 мкмоль/л, сечовина 65 ммоль/л. Клінічний аналіз сечі: колір - жовтий, мутність - прозора, реакція - 6,0, питома вага - 1017, білок, цукор - немає, ацетон - немає, лейкоцити - 1-4 в полі зору, еритроцити 1-2, циліндри немає, солі оксалатів. МАУ - 35. Згідно з корисною моделлю, додатково в плазмі крові вимірюють концентрацію ФРФ-23. Результати додаткового дослідження сироватки крові: Концентрація становить 2,37 ммоль/л, тобто перевищує верхню межу (0,74±0,11 пмоль/л) в 2,8 разів, роблять висновок про розвиток III стадії ДН. Рекомендації: на тлі оптимальної компенсації вуглеводного обміну хворій рекомендована базисна нефропротекторна терапія інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту рамізес 5 мг 1 раз на добу довгостроково, додатково з використанням весел дує єфф в/м протягом 10 діб. Приклад 3. Хвора О., 70 років, історія хвороби № 4910, знаходилась на стаціонарному лікуванні у відділенні гіпертензії та захворювань нирок ДУ "Національний Інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України" з діагнозом: ЦЦ 2-го типу, ДН. ГХ II ст. При надходженні до стаціонару пред'являла скарги на задуху при фізичних незначних навантаженнях, тошноту, серцебиття, загальну слабкість. Анамнез хвороби: хворіє ГХ багато років, ЦД близько 10 років. Погіршення самопочуття 14 днів, коли почалось задуха та кашель. Госпіталізована для обстеження й уточнення діагнозу та лікування. Об'єктивно: загальний стан хворої важкий. Шкіра і видимі слизисті чисті, бліді, ціаноз. У легенях: перкуторно-легеневий звук; аускультативно - дихання жорстке. Частота дихальних рухів 22 на хв. Аускультативно: серцева діяльність ритмічна, тони приглушені, систолічний шум. AT 120/80 мм рт. ст. Пульс 82 уд. на хв., ритмічний, задовільного наповнення і напруги. Пастозність голенів. ЕКГ - ритм синусовий, ЧСС 62 на хв. гіпертрофія міокарду лівого шлуночка. Ехосоноскопія: гіпертрофія лівого шлуночка. Фракція викиду 50 %. 12 Результати біохімічного дослідження крові: еритроцити 4,27×10 /л, Нв 121 г/л, лейкоцити 9 7,5×10 %, гранулоцити 57,5 %, лімфоцити 35,3 %, моноцити 7,2 %, тромбоцити 228 × 10 /л, ШОЕ 47 мм/год.; ACT 47, АЛТ 31, глюкоза 5,38 ммоль/л, загальний холестерин 6,48 ммоль/л, тригліцериди 2,55 ммоль/л, сечова кислота 490 мкмоль/л, креатинін крові 163 мкмоль/л, сечовина 14 ммоль/л. Клінічний аналіз сечі: колір - жовтий, мутність - прозора, реакція - 6,0, питома вага - 1012, білок - 0,079, цукор - немає, ацетон - немає, лейкоцити - 10-15 в полі зору, еритроцити незмінені - 0-1 в препараті, епітелій перехідний - 3-4 в полі зору, слиз - небагато. Згідно з корисною моделлю, як оціночний критерій додатково в плазмі крові вимірюють концентрацію ФРФ-23. Результати додаткового дослідження сироватки крові: Концентрація ФРФ-23 в плазмі крові становить 7,05 ммоль/л, тобто перевищує верхню межу (0,74±0,11 пмоль/л) в 8 разів. Роблять висновок про прогресування ДН до IV стадії. Рекомендації: хворій рекомендована на фоні оптимальної компенсації вуглеводного обміну базисна нефропротекторна терапія інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту раміприлу 10 мг 1 раз на добу довгостроково з додаванням актівіум кальцію ацетату 500 мг 2 рази на добу протягом 1 місяця. Технічний результат. Використання корисної моделі у медичній практиці забезпечує оцінку раннього розвитку або прогресування патологічного процесу, що дозволяє призначати адекватну терапію і сприяє профілактиці розвитку ДН у хворих на ЦД 2-го типу з супутньою ГХ. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 55 60 Спосіб оцінки розвитку діабетичної нефропатії у хворих на цукровий діабет 2-го типу з гіпертонічною хворобою, який включає загальноприйняті клініко-інструментальні обстеження хворого, біохімічні дослідження крові та сечі, вибір та оцінку критеріїв, який відрізняється тим, що як оціночний критерій додатково в плазмі крові вимірюють концентрацію фактора росту фібробластів 23 (ФРФ-23), оцінку здійснюють порівняно з верхньою межею контрольного діапазону (0,74±0,11 пмоль/л), і, якщо концентрація ФРФ-23 перевищує верхню межу в 1,6-1,9 4 UA 120237 U разів, свідчать про імовірність розвитку початкової стадії діабетичної нефропатії, якщо концентрація ФРФ-23 перевищує верхню межу в 2,5-3,0 рази, свідчать про розвиток III стадії діабетичної нефропатії, якщо концентрація ФРФ-23 перевищує верхню межу в 6 разів і більш, свідчать про прогресування діабетичної нефропатії до IV стадії. 5 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5