1-ариламінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[cd]азулени, що проявляють анальгетичну активність

Реферат: 1-Ариламінометил-4-феніл -5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[сd]азулени: N N R1 N HN R проявляють анальгетичну активність. , UA 121780 U (12) UA 121780 U UA 121780 U Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема, до одержання біологічно активних 1-ариламінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8атриазациклопента[с,d]азуленів, формули: N N R1 N HN R 5 10 15 20 25 , де R, R1 = Н, СН3, ОСН3, Сl, Вr, які виявляють анальгетичну активність і можуть стати основою для розробки нових аналгетичних засобів. Незважаючи на досить широкий арсенал сучасних анальгетиків, проблема лікування болю залишається актуальною в сучасній фармакології, і обумовлена помітним зростанням хворих з вираженим больовим синдромом. При незначному болю та болю середньої інтенсивності застосовують ненаркотичні (неопіоїдні) анальгетики, такі як анальгін, парацетамол, кеторолак, або їх поєднання з наркотичними анальгетиками з невисокою активністю, таких як кодеїн, дигідрокодеїн та ін. 11]. З одного боку, біль розглядається як найважливіший захисно-пристосувальний механізм, з іншого - це причина страждань, часом тривалих і нестерпних. Гак, більше 70 % населення розвинених країн скаржиться на гострі і хронічні головні болі, близько 20 % дорослого населення і до 60-80 % осіб похилого віку обмежені в активному способі життя через біль, який супроводжують деформуючий остеоартроз. Незважаючи на великий арсенал фармакологічних засобів у 30-70 % хворих не вдасться повністю купірувати післяопераційні болі [2,3] та може супроводжуватися розвитком різних, в тому числі важких, небажаних побічних реакцій, що знижує якість житія пацієнтів і в більшості випадків обмежує їх застосування [4]. В якості препарату порівняння нами обрано кеторолак. Відомо, що у пацієнтів з гострою травмою кеторолак ефективніший за морфін, дія його триваліша, число побічних ефектів менше. Кеторолак не поступається у ефективності опіоїдному анальгетику меперидину за жовчної коліки. Не виявлено суттєвої різниці в ефективності кеторолаку та комбінованого анальгетика (кодеїн + парацетамол) у пацієнтів з болем в нижній частині спини. Співставна ефективність кеторолаку та морфіну і мепиридину була й після артроскопічних втручань. Кеторолак ефективніший лоноксикаму за стоматологічних операцій, отоларингологічних втручань [5-9]. O N O OH 30 35 40 45 Формула кетеролака. Терапевтичний потенціал кеторолаку доведено для всіх галузей ургентної медицини, за ступенем аналгезії він перевищує інші нестероїдні протизапальні препарати і відноситься до препаратів першої лінії для короткочасного лікування вираженого больового синдрому [10-12]. Водночас, не можна залишати без уваги прояви побічної дії кеторолаку - нудота, блювота, диспепсія, анорексія, біль у животі, ерозивно-виразкові ураження ШКТ, кровотечі, перфорація виразки, діарея, закреп, гострий панкреатит, стоматит, гастрит, езофагіт, порушення функції печінки, сонливість, ейфорія, головний біль, тривожність, парестезії, брадикардія, бронхоспазм, кровотеча з післяопераційної рани, зниження швидкості згортання крові, гематоми, жіноче безпліддя, алергічні реакції, зниження слуху, порушення зору та ін. [11]. В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових біологічно активних нестероїдних сполук з анальгезуючою активністю. Поставлена задача вирішується тим, що в якості нових біологічно активних сполук запропоновано 1-ариламінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а, 8атриазациклопента[с,d]азулени 3 а-і. 1 UA 121780 U 5 10 15 20 25 Заявлені 1-ариламінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[с,d]азулени 3 а-і отримували з високим виходом при конденсації 3-ариламінометил6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а] азепінів 1 а-і з фенацилбромидом та подальшою циклізацією одержаних відповідних проміжних четвертинних солей 2 а-і в 5 % розчині NaOH (схема. 1). Приклади конкретного виконання. Приклад 1. Синтез 1-феніламінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагщро-2,2а, 8атриазаниклопента[с,d]азулен 3 а. До розчину 2.42 г (0.01 моля) 3-феніламінометил-6,7,8,9тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 1 а в 60 мл етилацетату при перемішуванні додавали 1.99 г (0.01 моля) -бром-ацето-фенону. Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником 1 годину, впарювали до сухого залишку, приливали 40 мл 5 % розчину NaOH і кип'ятили реакційну суміш 3 години. Після охолодження осад, що утворився, відфільтровували, промивали водою, сушили. Кристалізували з бензену. Вихід 1.88 г (55 %). Тлл. = 235-237 °C. 1 Знайдено, %: N 16.2. C22H22N4. Розраховано, %: N 16.4. ЯМР Н (, м.ч., DMSO-d6): 1.56 (м, 2Н, СН2), 1.67 (м, 211, СН2), 1.75 (м, 2Н, СН2), 2.84 (м, 2Н, СН2), 3.90 (д, 2Н, СН2), 6.53 (т, 1Н, N11), 7.22 (с, 1Н, 3-СН), 6.54-7.55 (м, 10Н, С6Н5+С6Н5). Приклад 2. 1-(Пара-толіл)амінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а, 8атриазациклопента[с,d]азулен 3 b був одержаний аналогічно прикладу 1 із 2.56 г (0.01 моля) 3(пара-толіл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]три-азоло[4,3-а)азепіну 3 b та 1.99 г (0.01 моля) -бром-ацетофенону. Кристалізували з бензену. Вихід 1.89 г (53 %). Тпл. = 183-185 °C. 1 Знайдено, %: N 15.5. C23H24N4. Розраховано, %: N 15.7. ЯМР Н (, м.ч., DMSO-d6): 1.92 (м, 2H, СН2), 2.02 (м, 2Н, СН2), 2.14 (с, 3Н, СН3), 2.75 (м, 2H, СН2), 4.02 (м, 2Н, СH2), 4.37 (д, 2Н, СН2), 6.02 (т, 1Н, N11), 6.64 та 6.91 (д-д, 411, С6Н4), 7.18 (с, 1H, 3-СН), 6.54-7.55 (м, 5Н, С6Н5). 2 UA 121780 U 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 3. 1-(4 -Хлорфеніл)амінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8атриазациклопента[с,d]азулен 3 с був одержаний аналогічно прикладу 1 із 2.77 г (0.01 моля) 3-(4'хлорфеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрапдро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 3 с та 1.99 г (0.01 моля) -бром-ацетофенону. Кристалізували з бензену. Вихід 2.22 г (59 %). Тпл. = 174-175 °C. 1 Знайдено, %: N 14.8. C22H21CIN4. Розраховано, %: N 14.9. ЯМР Н (, м.ч., DMSO-d6): 2.00 (м, 2Н, СН2), 2.08 (м, 2Н, СН2), 2.82 (м, 2Н, СН2), 4.03 (м, 2Н, СН2), 4.34 (д, 2H, СН2), 6.07 (т, 1Н, NH), 6.70 та 7.04 (д-д, 411, С6Н4), 6.96 (с, 1Н, 3-СН), 7.09-7.39 (м, 5Н, С6Н5). 1 Приклад 4. 1-(4 -Бромофеніл)амінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрапдро-2,2а,8атриазациклопента[с,d]азулен 3 d був одержаний аналогічно прикладу 1 із 3.21 г (0.01 моля) 31 (4 -бромофеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 3 d та 1.99 г (0.01 моля) -бром-ацетофенону. Кристалізували з бензену. Вихід 2.65 г (63 %). Тпл. = 165-166 °C. 1 Знайдено, %: N 13.5. C22H21BrN4. Розраховано, %: N 13.3. ЯМР Н (, м.ч., DMSO-d6): 1.97 (м, 4Н, СН2СН2), 2.76 (м, 2Н, СН2), 4.01 (м, 2Н, СН2), 4.39 (д, 2Н, СН2), 6.53 (т, 1Н, NH), 6.70 та 7.24 (д-д, 4Н, С6Н4), 7.20 (с, 1Н, 3-СН), 7.16-7.47 (м, 5H, С6Н5). Приклад 5. 1-(2'-Метоксіфеніл)амінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8атриазациклопента[с,d]азулен 3 є був одержаний аналогічно прикладу 1 із 2.72 г (0.01 моля) 3-(2'метоксіфеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 3 є та 1.99 г (0.01 моля) -бром-ацетофенону. Кристалізували з бензену. Вихід 1.90 г (51 %). Тпл. = 182-183 °C. 1 Знайдено, %: N 15.3. C23H24N4O. Розраховано, %: N 15.0. ЯМР Н (, м.ч., DMSO-d6): 1.93 (м, 2Н, СН2), 2.03 (м, 2Н, СН2), 2.75 (м, 2H, СН2), 3.81 (с, 3Н, ОСН3), 4.04 (м, 2Н, СН2), 4.44 (д, 2Н, СН2), 5.62 (т, 1Н, NH), 6.59-7.49 (м, 9Н, С6Н4+ С6Н5), 7.19 (с, 1Н, 3-СН). Приклад 6. 1-(2',4'-діметоксіфеніл)амінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетра-гідро-2,2а, 8атриазациклопента[с, d]азулен 3 f був одержаний аналогічно прикладу 1 із 3.02 г (0.01 моля) 3(2',4'-діметоксіфеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 3 f та 1.99 г (0.01 моля) -бром-ацетофенону. Кристалізували з бензену. Вихід 1.93 г (48 %). Тпл.=180-182 °C. 1 Знайдено, %: N 13.7. C24H26N4O2. Розраховано, %: N 13.9. ЯМР Н (, м.ч., DMSO-d6): 1.92 (м, 2Н, СН2), 2.01 (м, 2Н, СН2), 2.74 (м, 2Н, СН2), 3.64 (с, 3H, ОСНО, 3.79 (с, 3Н, ОСН3), 4.03 (м, 2Н, СH2), 4.39 (д, 2Н, СН2), 5.17 (г, 1H, NH), 6.39-7.43 (м, 8Н, С6Н3+С6Н5), 7.18 (с, 1H, 3-СH). 1 1 Приклад 7. 1-(2 ,5 -діметоксіфеніл)амінометил-4-феніл-5,6,7,8-тетра-гідро-2,2а,8атриазациклопента[с,d]азулен 3 g був одержаний аналогічно прикладу 1 із 3.02 г (0.01 моля) 3(2',5'-діметоксіфеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 3 g та 1.99 г (0.01 моля) -бром-ацетофенону. Кристалізували з бензену. Вихід 2.25 г (56 %). Тпл= 1681 170 °C. Знайдено, %: N 14.1. C24H26N4O2. Розраховано, %: N 13.9. ЯМР Н (, м.ч., DMSO-d6): 1.92 (м, 2Н, СН2), 2.01 (м, 2Н, СН2), 2.75 (м, 2H, СН2), 3.63 (с, 3H, ОСН3), 3.74 (с, 3H, ОСН3), 4.02 (м, 2Н, СН2), 4.42 (д, 2Н, СН2), 5.70 (т, 1H, NH), 6.10-6.72 (м, 3Н, С6Н3), 7.20 (с, III, 3-СН), 7.167.43 (м, 5Н, С6Н5). 1 1 Приклад 8. 1-(2 -метил-5 -хлорфеніл)амінометил-4-феніл-5,6,7,8-тет-рагідро-2,2а,8а1 триазациклопента[с,d]азулен 3 і був одержаний аналогічно прикладу 1 із 2.91 г (0.01 моля) 3-(2 1 метил-5 -хлорфеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 3 і та 1.99 г (0.01 моля) -бром-ацетофенону. Кристалізували з бензену. Вихід 1.96 г (50 %). Тпл. = 1761 177 °C. Знайдено, %: N 14.6. C23H23CIN4. Розраховано, %: N 14.3. ЯМР Н (, м.ч., DMSO-d6): 1.94 (м, 2Н, СН2), 2.02 (м, 2Н, СН2), 2.21 (с, 3Н, СН3), 2.76 (м, 2Н, СН2), 4.05 (м, 2Н, СН2), 4.48 (д, 2Н, СН2), 5.90 (т, 1Н, NH), 7.18 (с, 1Н, 3-СН), 6.68-7.45 (м, 811, С6Н3+С6Н5), Приклад 9. Первинну оцінку аналгезуючої активності проведено на моделі термічної ("гаряча платівка") [12]. Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках розпліднених у віварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України" масою 20±2г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду adlibitum. Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам в тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням у якості розчинника водно-спиртової суміші (5 % спирту) з додаванням у якості емульгатора 5 % твіну20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. В тесті "гарячої платівки" на приладі Hot-plate metter (Ugo Basile, Італія) тестування проводили на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції "облизування" лапки не перевищувало 20 с Латентний період реакції в секундах вимірювали після 1 год. після введення тест-речовин. Розраховували процент зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі. Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента. Достовірними вважали зміни при Р