3-ариламінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіни, що проявляють анальгетичну активність

Реферат: 3-Ариламінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіни N N N H N R1 R , де R, R1 - Н, СН3, ОСН3, Сl, Br, що проявляють анальгетичну активність. ЩО UA 119422 U (12) UA 119422 U UA 119422 U Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема до одержання 3ариламінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло [4,3-а]азепінів, формули: N N N H N R1 R 5 10 15 20 25 30 35 40 , де R, R1 = Н, СН3, ОСН3, Сl, Br, які виявляють анальгетичну активність. В останні роки до себе привертає увагу проблема лікування болю, що обумовлено помітним зростанням хворих, особливо працездатного віку. Біль супроводжує багато захворювань внутрішніх органів і є однією з головних ознак запалення. З одного боку, біль розглядається як найважливіший захисно-пристосувальний механізм, з іншого - це причина страждань, часом тривалих і нестерпних. Так, більше 70 % населення розвинених країн скаржиться на гострі і хронічні головні болі, близько 20 % дорослого населення і до 60-80 % осіб похилого віку обмежені в активному способі життя через біль, який супроводжують деформуючий остеоартроз. Незважаючи на великий арсенал фармакологічних засобів, у 30-70 % хворих не вдається повністю купірувати післяопераційні болі [1, 2]. При незначному болю та болю середньої інтенсивності застосовують ненаркотичні (неопіоїдні) анальгетики або їх поєднання з наркотичними анальгетиками з невисокою активністю, таких як кодеїн, дигідрокодеїн та ін. [3]. Арсенал сучасних анальгетиків досить широкий, однак призначення багатьох з них може супроводжуватися розвитком різних, в тому числі важких, небажаних побічних реакцій, що знижує якість життя пацієнтів і в більшості випадків обмежує їх застосування [4]. Як препарат порівняння нами вибрано кеторолак. Відомо, що у пацієнтів з гострою травмою кеторолак ефективніший за морфін, дія його триваліша, число побічних ефектів менше. Кеторолак не поступається у ефективності опіоїдному анальгетику меперидину за жовчної коліки. Не виявлено суттєвої різниці в ефективності кеторолаку та комбінованого анальгетика (кодеїн + парацетамол) у пацієнтів з болем в нижній частині спини. Співставна ефективність кеторолаку та морфіну і мепиридину була й після артроскопічних втручань. Кеторолак ефективніший лоноксикаму за стоматологічних операцій, отоларингологічних втручань [5-9]. Терапевтичний потенціал кеторолаку доведено для всіх галузей ургентної медицини, за ступенем аналгезії він перевищує інші нестероїдні протизапальні препарати і належить до препаратів першої лінії для короткочасного лікування вираженого больового синдрому [10-12]. Водночас, не можна залишати без уваги прояви побічної дії кеторолаку - нудота, блювота, диспепсія, анорексія, біль у животі, ерозивно-виразкові ураження ШКТ, кровотечі, перфорація виразки, діарея, закреп, гострий панкреатит, стоматит, гастрит, езофагіт, порушення функції печінки, сонливість, ейфорія, головний біль, тривожність, парестезії, брадикардія, бронхоспазм, кровотеча з післяопераційної рани, зниження швидкості згортання крові, гематоми, жіноче безпліддя, алергічні реакції, зниження слуху, порушення зору та ін. [11]. В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових біологічно активних сполук з аналгезуючою активністю. Поставлена задача вирішується тим, що в як нові біологічно активні сполуки запропоновано 3-ариламінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіни 4 а-і. Заявлені 3-ариламінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіни 4 а-і отримують однореакторно з високим виходом при конденсації та подальшої циклізації 7метоксі-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-азепіну 1 з відповідними гідразидами ариламінооцтової кислоти 2 а-і. Схема синтезу 3-ариламінометил-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазо-ло[4,3-а]азепінів 4 а-і: 1 UA 119422 U 5 10 15 20 25 30 35 Приклади конкретного виконання. 2-Метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Н-азепін 1 був одержаний алкілуванням капролактаму диметилсульфатом за методом [12]. Приклад 1. 3-феніламінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло [4,3-а]азепін 4а. Суміш 1.40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепіну 1 та 1.65 г (0.01 моль) гідразиду феніламінооцтової кислоти 2а нагрівають в 40 мл пропанолу-2 і кип'ятять протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, осад відфільтровують та сушать. Вихід 1.89 г (78 %). Т.пл. 199-200 °C (із пропанолу-2). Найдено, %: N 23.4 C14H18N4. Вирахувано, %: N 23.1. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1.60-1.77 (м, 6Н, (СН2)3), 2.85 (м, 2Н, 9-СН2), 4.02 (м, 2Н, 5СН2), 4.32 (д, 2Н, NHСН2), 6.10 (м, Ш, NHCH2), 6.56-7.07 (м, 5Н, Ph). Приклад 2. 3-(пара-толіл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]три-азоло[4,3-а]азепін 4b був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Hазепіну та 1.79 г (0.01 моль) гідразиду (пара-толіл)амінооцтової кислоти 2b. Вихід 1.97 г (77 %). Т.пл. 184-186 °C (із пропанолу-2). Найдено, %: N 22.0 C15H20N4. Вирахувано, %: N 21.9. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1.53-1.83 (м, 6Н, (СН2)3), 2.18 (с, 3Н, СН3), 2.84 (м, 2Н, 9-СН2), 4.02 (м, 2Н, 5СН2), 4.28 (д, 2Н, NHCH2), 5.62 (м, 1Н, NHCH2), 6.54 та 6.83 (д-д, 4Н, С6Н4). 1 Приклад 3. 3-(4 -хлорфеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін 4с був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H1 азепіну та 2.00 г (0.01 моль) гідразиду (4 -хлорфеніл)амінооцтової кислоти 2с. Вихід 2.24 г (81 %). Т.пл. 193-195 °C (із пропанолу-2). Найдено, %: N 20.5 C14H17ClN4. Вирахувано, %: N 20.3. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1.67-1.86 (м, 6Н, (СН2)3), 2.88 (м, 2Н, 9-СН2), 4.00 (м, 2Н, 5-СН2), 4.31 (д, 2Н, NHСН2), 6.04 (м, 1Н, NHCH2), 6.68 та 7.00 (д-д, 4Н, С6Н4). 1 Приклад 4. 3-(4 -бромофеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін 4d був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H1 азепіну та 2.44 г (0.01 моль) гідразиду (4 -бромофеніл)амінооцтової кислоти 2d. Вихід 2.76 г (86 %). Т.пл. 195-196 °C (із пропанолу-2). Найдено, %: N 17.5 C14H17BrN4. Вирахувано, %: N 17.4. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1.55-1.78 (м, 6Н, (СН2)3), 2.83 (м, 2Н, 9-СН2), 3.99 (м, 2Н, 5-СН2), 4.32 (д, 2Н, NHСН2), 6.34 (м, 1H, NHCH2), 6.66 та 7.22 (д-д, 4Н, С6Н4). 1 Приклад 5. 3-(2 -метоксіфеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5Я-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін 4e був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Я1 азепіну та 1.95 г (0.01 моль) гідразиду (2 -метоксіфеніл)амінооцтової кислоти 2e. Вихід 1.85 г (68 %). Т.пл. 151-152 °C (із пропанолу-2). Найдено, %: N 20.3 C15H20N4O. Вирахувано, %: N 20.6. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1.53-1.78 (м, 6Н, (СН2)3), 2.84 (м, 2Н, 9-СН2), 3.77 (с, 3Н, ОСН3), 4.08 (м, 2Н, 5-СН2), 4.37 (д, 2Н, NHСН2), 5.55 (τ, 1H, NHCH2), 6.59-6.84 (м, 4H, С6Н4). 1 1 Приклад 6. 3-(2 ,4 -діметоксіфеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3а]азепін 4f був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6 2 UA 119422 U 1 5 10 15 20 25 30 1 тетрагідро-7H-азепіну та 2.25 г (0.01 моль) гідразиду (2 ,4 -діметоксіфеніл)амінооцтової кислоти 2f. Вихід 1.93 г (64 %). Т.пл. 148-149 °C (із пропанолу-2). Найдено, %: N 18.3 C16H22N4O2. Вирахувано, %: N 18.5. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1.53-1.76 (м, 6Н, (СН2)3), 2.83 (м, 2Н, 9-СН2), 3.65 (с, 3Н, ОСН3), 3.77 (с, 3Н, ОСН3), 4.07 (м, 2Н, 5-СН2), 4.33 (м, 2Н, NHСН2), 5.08 (м, 1Н, NHCH2), 6.34-6.73 (м, 3Н, С6Н4). 1 1 Приклад 7. 3-(2 ,5 -діметоксіфеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3а]азепін 4g був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,61 1 тетрагідро-7H-азепіну та 2.25 г (0.01 моль) гідразиду (2 ,5 -діметоксіфеніл)амінооцтової кислоти 2g. Вихід 1.84 г (61 %). Т.пл. 145-146 °C (із пропанолу-2). Найдено, %: N 18.6 C16H22N4O2. Вирахувано, %: N 18.5. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1.54-1.77 (м, 6Н, (СН2)3), 2.84 (м, 2Н, 9-СН2), 3.63 (с, 3Н, ОСН3), 3.74 (с, 3Н, ОСН3), 4.06 (м, 2Н, 5-СН2), 4.35 (м, 2Н, NHCH2), 5.63 (м, 1Н, NHCH2), 6.08-6.69 (м, 3Н, С6Н4). 1 1 Приклад 8. 3-(2 -метил-5 -хлорфеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]азепін 4 і був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1.40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,61 1 тетрагідро-7H-азепіну та 2.25 г (0.01 моль) гідразиду (2 -метил-5 -хлорфеніл)амінооцтової кислоти 2 і. Вихід 1.93 г (64 %). Т.пл. 206-207 °C (із пропанола-2). Найдено, %: N 19.1 C15H19ClN4. Вирахувано, %: N 19.3. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1.53-1.76 (м, 6Н, (СН2)3), 2.08 (с, 3Н, СН3), 2.84 (м, 2Н, 9-СН2), 4.08 (м, 2Н, 5- СН2, 4.40 (д, 2Н, NHCH2), 5.80 (м, 1Н, NHCH2), 6.53-6.97 (м, 3Н, С6Н4). Приклад 9. Первинну оцінку анальгезуючої активності проведено на моделі термічної ноцицептивної стимуляції ("гаряча платівка") [13]. Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках, розпліднених у віварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України", масою 20±2 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ad libitum. Досліджувані речовини та речовину порівняння кеторолак вводили тваринам в тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водно-спиртової суміші (5 % спирту) з додаванням як емульгатора 5 % твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. Тест "гаряча платівка" проводили на приладі Hot-plate metter (Ugo Basile, Італія), на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції "облизування" лапки не перевищувало 20 с. Латентний період реакції вимірювали після введення тест-речовин через 1 год. Розраховували відсоток зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі. Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента. Достовірними вважали зміни при Р