Спосіб одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропіонілоксипіперидину гідрохлориду

1 Спосіб одержання 1,2,5-триметил-4-феніл4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду формули ацилюванням 1,2,5-триметил-4-фенілпіперидолу-4 пропюновим ангідридом з одержанням 1,2,5триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину при підвищеній температурі, пдрохлоруванням 1,2,5триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину хлористим воднем в розчиннику, який відрізняється тим, що 1,2,5-триметил-4-фенілпіперидол-4 ацилюють пропюновим ангідридом при температурі Винахід належить до способу одержання 1,2,5триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду - синтетичної субстанції лікарського препарату "ПРОМЕДОЛ" і призначається для її промислового випуску Відомий спосіб одержання 1,2,5-триметил-4феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду субстанції лікарського препарату "ПРОМЕДОЛ" з 1,2,5-триметил-4-фенілпіперидолу-4 з його ЛІТІЄВО ГО алкоголяту по наступній схемі хіміко-технолопчній 40-160 С в 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидин, який виділяють з реакційної маси і обробляють розчином хлористого водню в ізопропіловому спирті з одержанням 1,2,5триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що ацилювання здійснюють у мольному співвідношенні пропюновий ангідрид 1,2,5-триметил-4фенілпіперидол-4 від 1 до 50 3 Спосіб за пп 1-2, який відрізняється тим, що 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидин пдрохлорид одержують в середовищі ізопропілового спирту при температурі від -50 °С до +70 °С 4 Спосіб за пп 1-3, який відрізняється тим, що 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидин пдрохлорид для очистки від домішок перекристалізовують з ізопропілового спирту 5 Спосіб за пп 1-4, який відрізняється тим, що для очистки від ізопропілового спирту кристали 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду промивають діетиловим ефіром 6 Спосіб за пп 1-5, який відрізняється тим, що як середовище для пдрохлорування 1,2,5-триметил4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину використовують маточний розчин перекристалізації 1,2,5триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду 1 ю взаємодія ЛІТІЄВОГО алкоголяту 1,2,5триметил-4-фенілпіперидолу-4 з хлорангидридом пропюнової кислоти (перша етерифікація), що містить у собі послідовне замісне пдрохлорування Nацильної похідної 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнилоксипіперидину і хлорангідриду пропюнової кислоти, - переведення пдрохлориду 1,2,5-триметйл-4фенілпіперидолу-4 і пдрохлориду 1,2,5-триметил4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину у форму основи, послідовне їх концентрування методами екст 45297 ракцм і перегонки під вакуумом, ацилування 1,2,5триметил-4-фенілпіперидолу-4 у суміші з 1,2,5триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидином хлорангидридом пропюнової кислоти в середовищі бензолу з одержанням кристалів 1,2,5триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду (технічний "ПРОМЕДОЛ" №1), - додаткове видобування з маточного бензольного розчину 1,2,5-триметил-4-фенілпіперидолу4 і 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину шляхом послідовної обробки маточника соляною кислотою, содою і екстракцією з нього цільових продуктів, перегонкою екстракту, з послідовним (третім) ацилуванням 1,2,5-триметил-4-фешлпіперидолу-4 у суміші з 1,2,5-тфиметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидином хлорангидридом пропіонової кислоти у середовищі бензолу з одержанням кристалів 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду (технічний "ПРОМЕДОЛ" №2), - перекристалізація суміші технічного "ПРОМЕДОЛ" №1 і технічного "ПРОМЕДОЛ" №2 (М В Рубцов, А Г Байчиков Синтетические химико-фармацевтические препараты, М , Медицина, 1971 г, 328 стр ) Недоліком цього способу є -триступінчасте ацилування 1,2,5-триметил-4фенілпіперидолу-4 хлорангидридом пропюнової кислоти із спряженими операціями по розкладанню реакційного середовища і концентруванню цільових продуктів методами екстракції і вакуумної дистиляції, - використання бензолу як розчинника на стадії ацилування 1,2,5-триметил-4-фенілпіперидолу4 хлорангидридом пропюнової кислоти, що зумовлює необхідність додаткових витрат на очистку субстанції від бензолу у зв'язку з жорсткими вимогами по його вмісту у лікарських препаратах (не більше 0,01% мас) Найбільш близьким по технічній суті є спосіб одержання 1,2,5-триметил-4феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду по наступній хіміко-технолопчній схемі ацилування 1,2,5-триметил-4фенілпіперидолу-4 пропюновим ангідридом в 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидин у середовищі піридину при температурі 160-180°С, виділення із реакційної маси 1,2,5-триметил-4феніл-4-пропюнілоксипіперидину вакуумною дистиляцією, - пдрохлорування 1,2,5-триметил-4-феніл-4(пропюнілоксипіперидину газоподібним хлористим воднем у середовищі діетилового ефіру з отриманням 1,2,5-триметал-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду у вигляді аморфної маси, - заміна розчинника діетилового ефіру на ацетон, кип'ятіння 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду у вигляді аморфної маси у середовищі ацетону (И Н Назаров Избранные труды Москва, 1961 г, 599 стр , прототип) Недоліками відомого способу є - використання піридину на стадії ацилування 1,2,5-триметил-4-фенілпіперидолу-4, який обумовлює значне ускладнення технології виділення 1,2,5-триметил-4-фешл-4 пропюнілоксипіперидину, і потребує старанної очистки його від піридину для забезпечення концентрації в субстанції не більше 0,01 %мас в кінцевому продукті - лікарській субстанції, - використання діетилового ефіру в якості середовища для пдрохлорування, що спричиняє до одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду у вигляді аморфної в'язкої грудкувато подібної маси, а не кристалічного продукту, як це потрібно для лікарської субстанції по Державній Фармакопеї, ст 554, - використання газоподібного хлористого водню, що виключає можливість точного дозування його як сореагента, що призводить до порушення показника рН в субстанції, - кип'ятіння В ацетоні 1,2,5-триметил-4-феніл4- пропіонілоксипіперидину пдрохлориду у вигляді аморфної в'язкої грудкувато подібної маси не призводить до утворення однорідного кристалічного продукту, як то потребує для лікарської субстанції В основу винаходу поставлена задача створення такого способу одержання 1,2,5-триметил-4феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду субстанції лікарського препарату "ПРОМЕДОЛ", в якому завдяки новим умовам ацилування 1,2,5триметил-4-фенілпіперидолу-4 в 1,2,5-триметил-4фешл-4-пропюнілоксипіперидин, пдрохлорування 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину, очистки 1,2,5-тфиметил4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду від домішок досягається спрощення технології і забезпечується якість цільового продукту Поставлена задача вирішується тим, що в заявленому способі одержання 1,2,5-триметил-4феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду формули ,осос 2 н 5 X сн, сн '\ ,сн^ N ! СН 3 неї СН-І ацилуванням 1,2,5-триметил-4фенілпіперидолу-4 пропюновим ангідридом з одержанням 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину при підвищеній температурі, пдрохлоруванням 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину хлористим воднем в розчиннику, ВІДПОВІДНО до винаходу 1,2,5-триметил-4фенілпіперидол-4 ацилують пропюновим ангідридом при температурі 40-160°С в 1,2,5-триметил-4феніл-4-пропюнілоксипіперидин, який виділяють із реакційної маси і обробляють розчином хлористого водню в ізопропіловому спирті з одержанням 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду При цьому ацилування здійснюють в мольному співвідношенні пропюновий анпдриднід-2,5триметил-4-фенілптеридол-4 від 1 до 50 Крім того, 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидин пдрохлорид одержують в 45297 середовищі ізопропілового спирту при температурі від -50°С до +70°С Для очистки 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду від домішок і одержання лікарської субстанції технічний продукт перекристалізують із ізопропілового спирту Крім того, для очистки від ізопропілового спирту кристали 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду промивають діетиловим ефіром В якості середовища для одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду використовують ізопропіловий спирт, а також маточний розчин перекристалізації 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду Особливістю цього винаходу є ацилування 1,2,5-триметил-4-фенілпіперидола-4 пропюновим ангідридом при температурі 40-160°С без використання каталізатора і розчинника В прототипі при здійсненні процесу ацилування в якості каталізатора і середовища використовують піридин, який позитивно впливає на швидкість і селективність цільової реакції, але він створює значні труднощі в процесі виділення і очистки 1,2,5-триметил-4феніл-4-пропюнілоксипіперидину від небажаної домішки піридину Реакція ацилування є автокаталітичною через наявність в структурі 1,2,5триметил-4-фенілпіперидолу-4 функціональної групи у вигляді третичного аміну і завдяки тому, що утворюється пропюнова кислота, що і забезпечує достатньо високу швидкість реакції в інтервалі температур 40-160°С і ступінь перетворення спирту в ефір Для перетворення 1,2,5-триметил-4фенілпіперидолу-4 в 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидин і забезпечення високого ступеня його перетворення використовують стехіометричний надлишок пропюнового ангідриду і більш м'які температурні умови процесу ацилування Другою ВІДМІННОЮ ознакою є здійснення процесу пдрохлорування 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину у середовищі ізопропілового спирту при температурі від -50°С до +70°С з використанням розчину хлористого водню в ізопропіловому спирті Використання в якості середовища ізопропілового спирту в силу його фізикоХІМІЧНИХ властивостей забезпечує одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду у вигляді кристалів, що необхідно для ВІДПОВІДНОСТІ вимогам фармакопейної статті (ФС) В процесі пдрохлорування поряд з основною мають місце побічні реакції, які дають кольорові домішки, котрі фарбують маточний розчин і кристалічну масу 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду Кольорові домішки впливають на якість субстанції по показникам прозорість розчину, кольоровість розчину, викладених в ФС на субстанцію "ПРОМЕДОЛ" Дослідженнями установлено, що оптична густина маточного розчину, яка характеризує колір розчину і кристалічного продукту зростає з підвищенням температури процесу пдрохлорування і концентрації розчину хлористого водню в ізопропіловому спирті Діапазон температур процесу пдрохлорування від -50°С до +70°С, що заявляють, дозволяє одержати 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлорид, який при послідуючій перекристалізації з ізопропілового спирту відповідає вимогам ФС Використання розчинів хлористого водню в ізопропіловому спирті в процесі пдрохлорування забезпечує стехіометричне дозування реагенту і стабільну якість кінцевого продукту по показнику рН і вмісту основної речовини Перекристалізація 1,2,5-триметил-4феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду в ізопропіловому спирті забезпечує очистку технічної субстанції "Промедолу" від домішок і одержання кристалічного продукту з показниками якості ВІДПОВІДНО до вимог ФС Використання діетилового ефіру для промивки кристалічного 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду від домішок ізопропілового спирту спрощує процес очистки субстанції "Промедол" від домішок розчинника Крім того, в запропонованому способі в якості середовища пдрохлорування окрім ізопропілового спирту використовують маточний розчин перекристалізації 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду, що значно розширює технологічні можливості реалізації способу одержання цільового продукту Запропонований спосіб здійснюють постадіино наступним образом Стадія одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину В реактор завантажують пропюновий ангідрид і 1,2,5-триметил-4-фенілпіперидол-4 При перемішуванні підігрівають реакційну суміш до температури 40-160 °С і видержують в ізотермічних умовах Потім реакційну суміш охолоджують і направляють на концентрування одержаного 1,2,5триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину?яке здійснюють відгонкою збиткового пропюнового ангідриду під вакуумом Подальше виділення 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину здійснюють фракційною вакуумною перегонкою Стадія одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду (субстанція "ПРОМЕДОЛУ" технічного) В реактор завантажують абсолютизований ізопропіловий спирт і 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидин і перемішують Розчин доводять охолодженням або нагріванням до заданої температури і до нього додають розчин хлористого водню в ізопропіловому спирті зі швидкістю, яка забезпечує регулювання температури процесу близьке до ізотермічного Час додавання розчину хлористого водню не перевищує 2-3 годин В реакційній масі утворюється 1,2,5-триметил-4-феніл4-пропюнілоксипіперидин пдрохлорид Температуру реакційної маси доводять до температури 2025°С нагріванням або охолодженням Реакційну суміш витримують при цій температурі протягом 16-20 годин Із розчину виділяються кристали 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду Одержані кристали ВІДДІЛЯЮТЬ ВІД маточного розчину декантацією або центрифугуванням Маточний розчин випарюють і із нього виділяють другу порцію кристалів, як описано вище Першу і другу порцію кристалів 1,2,5триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину гід 45297 8 лкою, оболонковим підігрівачем, пристроєм для рохлориду промивають захолодженим ізопропіловиміру температури реакційної суміші, додають вим спиртом або діетиловим ефіром, об'єднують і діетиловий ефір, основну фракцію 1,2,5-триметилпідсушують для видалення розчинника 4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину у КІЛЬКОСТІ Стадія одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-48431г, перемішують 3 пристрою для виробництва пропюнілоксипіперидину гідрохлориду (субстанції хлористого водню у реактор через ефірний розчин "ПРОМЕДОЛУ") пропускають газовий хлористий водень 3 розчину В реактор з мішалкою і теплообмінником зававипадає грудкувато подібний аморфний осад, який нтажують ізопропіловий спирт і об'єднану порцію налипає на стінку та мішалку реактору 3 реактору кристалів 1,2,5-триметил-4-феніл-4зливають розчинник прогаонілоксипіперидину гідрохлориду у ваговому співвідношенні 2-2,3 і нагрівають до температури Стадія одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-470-80°С, витримують при цій температурі 15-30 пропюнілоксипіперидину гідрохлориду (субстанція" хвилин Після ЦЬОГО гарячий розчин фільтрують ПРОМЕДОЛУ") від домішок, які не розчинилися, і охолоджують до В реактор, обладнаний мішалкою і оболонкотемператури 20-25°С, витримують не менше 16 вим підігрівачем , та осадом технічного 1,2,5годин Одержані кристали 1,2,5-триметил-4-фенілтриметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину гід4-пропюнілоксипіпер-идину гідрохлориду ВІДДІЛЯрохлориду з попередньої стадії, додають ацетон в ЮТЬ від маточного розчину, промивають діетилоКІЛЬКОСТІ 18166г Суміш нагрівають до температури вим ефіром і сушать до постійної ваги кипіння, витримують ЗО хвилин Одержану суміш охолоджують до температури 22°С і фільтрують Маточний розчин відправляють на стадію пдрохлорування 1,2,5-триметил-4-феніл-4Осад сушать Одержують 8814г 1,2,5триметил-4-феніл-4-пропюніл-оксипіперидину гідпропюнілоксипіперидину або завантажують у вирохлориду у вигляді аморфної маси під назвою парну установку, нагрівають і випарюють розчинсубстанція - "ПРОМЕДОЛ" ник Маточник після упарки охолоджують до температури 20-25°С і перевантажують в реактор, в Приклади 2-17 якому здійснюють кристалізацію 1,2,5-триметил-4Стадія одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-4феніл-4-пропюнілоксипіпери-дину гідрохлориду пропюнілоксипіперидину (таблиця 1) протягом 24-120 годин Кристали, які утворилися, В металевий реактор з мішалкою і оболонкоВІДДІЛЯЮТЬ від маточника Одержані другі кристали вим підігрівачем, попередньо продутий азотом, 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину завантажують пропюновий ангідрид, включають гідрохлориду промивають діетиловим ефіром і мішалку і завантажують 7984г (35г-мол) 1,2,5сушать до постійної ваги триметил-4-фенілпіперидолу-4 Реакційну суміш нагрівають до заданої температури від 40 до Доказом здійснення запропонованого способу 160°С і видержують в ізотермічних умовах до доє наступні приклади сягнення остаточної концентрації 1,2,5-триметилПриклад 1 (порівняльний) 4-фенілпіперидолу-4 в реакційній масі не більше Стадія одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-403%мас Одержану реакційну суміш охолоджують пропюнілоксипіперидину до температури 20-50°С і направляють на стадію В металевий реактор, обладнаний мішалкою і концентрування Концентрування здійснюють в оболонковим підігрівачем, завантажують пропюколоні плівкової дистиляції, яка працює під вакууновий ангідрид у КІЛЬКОСТІ 9965Г, піридин - 7496г, мом при залишковому тиску 1-20ммртст Реаквключають мішалку і завантажують 7984г (35гційну суміш зі швидкістю бл/год подають у вертимол) 1,2,5-триметил-4-фенілпіперидолу-4 Реаккальний підігрівам для нагріву до температури 60ційну суміш нагрівають до температури 160°С і 80°С і далі в сепаратор-розподільник колонки пліввитримують в ізотермічних умовах 2 години і після кової дистиляції Зверху колони відбирають пари, цього 8 годин при температурі 180°С Одержану які являють в основному пропюновий ангідрид з реакційну суміш охолоджують до температури 20домішками пропюнової кислоти Пари конденсу50 С Збитковий пропюновий ангідрид і піридин ють в холодильнику і збирають в ємності дистилявідганяють під вакуумом ту В процесі дистиляції температуру рідкої фази в Залишок розчиняють у воді, обробляють сокубі колони підтримують в діапазоні 100-125°С Із дою і виділяють основу, яку екстрагують ефіром кубу колони відбирають концентрат 1,2,5Екстракт висушують твердим сорбентом, відокретриметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидин, який млюють від твердої фази Відганяють ефір, зализавантажують в установку вакуумної дистиляції шок переганяють під вакуумом Отримують основПісля ЦЬОГО ЗДІЙСНЮЮТЬ вакуумний розгін на фракну фракцію 1,2,5-триметил-4-феніл-4ції при залишковому тискуІ-Юмм рт ст В резульпропюнілоксипіперидину у КІЛЬКОСТІ 8431 г таті одержують предпн, проміжну фракцію, основСтадія одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-4нуфракцію 1,2,5-гриметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину гідрохлориду (субстанція пропюнілоксипіперидину, кубовий залишок "ПРОМЕДОЛУ" технічного) В реактор пдрохлорування, обладнаний міша 45297 10 Таблиця 1 Вихід 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину (ПРП) при різних умовах процесу ацилування 1,2,5-триметил-4-фенілпіперидолу-4 (ППЛ) пропіоновим ангідридом (ПА) Завантаження ППЛ КІЛЬКІСТЬ Г-МОЛ - 35, вага технічного - 7984г № прикладу Температура,°С Мольне співвідношення ПА/ППЛ Основна фракція (ПРП-75% ваг), г КІЛЬКІСТЬ розчинника 1 (порівняльний) 160, 180 2,19 8431,5 7496 2 40 1 1262,8 0 5 3952,6 4 10 4138,7 5 50 3311,0 1 5366,9 7 5 8300,6 8 10 8181,2 9 50 6545,0 1 2736,0 11 5 6719,5 12 10 6833,7 13 і 50 5467,0 14 160 1 1052,3 15 5 3853,8 16 10 4138,7 17 50 3311,0 6 80 120 10 піридину, г Таблиця 1 (продовження) Вплив температури пдрохлорування і концентрації хлористого водню в ізопропіловому спирті на показники якості субстанції "ПРОМЕДОЛ" згідно з ФС № прикладу Температура, °С Концентрація неї, % ваг Показники якості субстанції ВІДПОВІДНО ФС Оптична густина ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД 1 (порівняльний) 18 19 Аморфний, грудкувато-подібний 1 70 Кольоровість та прозорість розчину 5 0,4 Кристалічний Відповідає 12 1,16 Кристалічний Не відповідає 45297 11 12 Продовження табл 1 Вплив температури пдрохлорування і концентрації хлористого водню в ізопропіловому спирті на показники якості субстанції "ПРОМЕДОЛ" згідно з ФС 20 ЗО 2,89 Кристалічний Не відповідає 5 0,1 Кристалічний Відповідає 22 12 0,23 Кристалічний Відповідає 23 ЗО 0,79 Кристалічний Не відповідає 5 0,054 Кристалічний Відповідає 25 12 0,094 Кристалічний Відповідає 26 ЗО 0,24 Кристалічний Відповідає 5 0,04 Кристалічний Відповідає 28 12 0,058 Кристалічний Відповідає 29 ЗО 0,1 Кристалічний Відповідає 5 0,024 Кристалічний Відповідає 31 12 0,036 Кристалічний Відповідає 32 31 0,066 Кристалічний Відповідає 5 0,006 Кристалічний Відповідає 34 12 0,014 Кристалічний Відповідає 35 ЗО 0,032 Кристалічний Відповідає 21 24 27 ЗО 33 40 25 15 0 -50 Результати ацилування 1 Д,5-триметил-4фенілпіперидолу-4 наведені в таблиці №1 пр 217 Приклади 18-35 Стадія одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду (субстанція "ПРОМЕДОЛУ" технічного) В реактор пдрохлорування, обладнаний мішалкою, теплообмінникові, пристроєм для виміру температури реакційної суміші, додають ізопропіловий спирт в КІЛЬКОСТІ 830г і основну фракцію 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину в КІЛЬКОСТІ 8300,6г (приклад 7), перемішують для однорідності І термостатують при заданій температурі в діапазоні температур від -50°С до +70°С В реактор пдрохлорування із дозуючого апарату додають розчин хлористого водню в ізопропіловому спирті в КІЛЬКОСТІ 18140г 7559г, 3023г, ВІДПОВІДНО з концентрацією 5%, 12%, 30% ваг Швидкість додавання розчину хлористого водню регулюють так, щоб температура реакційної суміші в реакторі пдрохлорування не перевищувала задану Реакційну суміш перемішують і витримують при заданій температурі пдрохлорування протягом 2-3 годин і далі при кімнатній температурі протягом 10-15 годин Із реакційної суміші викристалізовують першу порцію кристалів 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду Кристали 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду ВІДДІЛЯЮТЬ від маточного розчину, промивають охолодженим до температури 0-10 °С ізопропіловим спиртом або діетиловим ефіром і сушать для удаляння розчинника при температурі 60°С Маточний розчин випарюють і в и кристалізують ВІДПОВІДНО другу порцію кристалів 1,2,5триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду, яку обробляють аналогічно першій Після ЦЬОГО першу и другу порцію кристалів об'єднують і одержують 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду у КІЛЬКОСТІ 6547г Загальна КІЛЬКІСТЬ розчинника на промивку кристалів складає для Ізопропілового спирту 2500г, для діетилового ефіру 4000г Приклад 36 Стадія одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропюнілоксипіперидину пдрохлориду (субстанції "ПРОМЕДОЛУ") Для перекристалізації в реактор, обладнаний мішалкою і теплообмінником, вводять ізопропіловий спирт в КІЛЬКОСТІ 14400г і кристали 1,2,5триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину пдрохлориду (технічної субстанції) в КІЛЬКОСТІ 6547Г Суміш нагрівають до температури 75°С, витримують ЗО хвилин Одержаний розчин фільтрують і охолоджують до температури 22°С Із розчину кристалізують пдрохлорид 1,2,5-триметил-4феніл-4-пропюнілоксипіперидину Кристали ВІДДІЛЯЮТЬ ВІД маточного розчину Виділені кристали 1,2,5-триметил-4-феніп-4пропюнілоксигапіперидину пдрохлориду промивають діетиловим ефіром в КІЛЬКОСТІ 7000 г Залишок діетилового ефіру видаляють із кристалічної маси нагріванням або вакуумуванням Одержують 4910 13 45297 14 г субстанції 1,2,5-триметил-4-феніл-4кристалізують першу порцію кристалів 1,2,5триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину гідпропюнілоксипіперидину гідрохлориду (субстанції рохлориду Кристали 1,2,5-триметил-4-феніл-4"ПРОМЕДОЛУ") у вигляді білого кристалічного пропюнілоксипіперидину гідрохлориду технічного порошку з характеристикою, ВІДПОВІДНОЮ ДО ВИМОГ ВІДДІЛЯЮТЬ від маточного розчину, промивають ФС Маточний розчин 13090г випарюють і отримуохолодженим до температури 0-10°С ізопрогалоють другу порцію кристалів 1,2,5-триметил-4вим спиртам або діетиловим ефіром і сушать для феніл-4-пропюнілоксипіперидину гідрохлориду в удаляння розчинника при температурі 60°С МатоКІЛЬКОСТІ 655г чний розчин упарюють і викристалізують ВІДПОВІДПриклад 37 НО другу порцію кристалів 1,2,5-триметил-4-фенілСтадія одержання 1,2,5-триметил-4-феніл-44-пропюнілоксипіперидину гідрохлориду технічнопропюнілоксипіперидину гідрохлориду (субстанції го, яку обробляють аналогічно першій Після цього "ПРОМЕДОЛУ" технічного) пдрохлорування в мапершу і другу порцію кристалів об'єднують і одерточнику, кристалізація і виділення 1,2,5-триметилжують 1,2,5-триметил-4-феніл-44-феніл-4-пропюнілоксипіперидину гідрохлориду пропюнілоксипіперидину пдрохлорид -гехнічнічну В реактор пдрохлорування, обладнаний мішасубстанцію в КІЛЬКОСТІ 8068г Загальна КІЛЬКІСТЬ лкою, оболонковмм теплообмінником, пристроєм розчинника на промивку кристалів 1,2,5-триметилдля виміру температури реакційної суміші, дода4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину гідрохлориду ють маточний розчин перекристалізації технічної технічного складає для ізопропілового спирту субстанції в КІЛЬКОСТІ 13090г і основну фракцію 3100г, для діетилового ефіру 4900г 1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину в КІЛЬКОСТІ 8300,6г (приклад 7), перемішують Порівнювальний аналіз результатів прикладів для однорідності і термостатують при заданій темпоказує, що проведення ацилування 1,2,5пературі в діапазоні температур від -50°С до триметил-4-фенілпіперидолу-4 пропюновим ангід70°С В реактор пдрохлорування із дозуючого ридом при температурі 40-160°С, видаляння одеапарата додають розчин хлористого водню в ізоржаного 1,2,5-триметил-4-феніл-4пропіловому спирті в КІЛЬКОСТІ 18140г, 7559г, пропюлоксипіперидину і подальше його 3023г, ВІДПОВІДНО з концентрацією 5%, 12%, 30% пдрохлорування розчином хлористого водню в ваг Швидкість додавання розчину хлористого воізопропіловому спирті з одержанням 1,2,5дню, регулюють так, щоб температура реакційної триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину гідсуміші в реакторі пдрохлорування не перевищуварохлориду, значно спрощує процес одержання ла задану Реакційну суміш перемішують і витри1,2,5-триметил-4-феніл-4-пропюнілоксипіперидину мують при заданій температурі пдрохлорування гідрохлориду і дає можливість промислового випупротягом 2-3 годин і далі при кімнатній температуску якісного продукту - синтетичної субстанції лірі протягом 10-15 годин Із реакційної суміші викарського препарату "ПРОМЕДОЛ" ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90