Спосіб одержання метил-1,1,n-триметил-n-(3,3-дифенілпропіл)-2-аміноетил-1,4-дигідро-2,6-диметил-4-(3-нітрофеніл)-піридин-3,5- дикарбоксилату (лерканідипіну) гідрохлориду

1 Спосіб одержання метил-1,1,І\І-триметил-І\І(3,3-дифенілпропіл)-2-амшоетил-1,4-дипдро-2,6диметил-4-(3-нітрофеніл)-піридин-3,5дикарбоксилату (лерканідипіну) пдрохлориду, що включає а) галогенування 2,6-диметил-5-метоксикарбоніл4-(3-нітрофеніл)-1,4-дипдропіридин-3-карбоновоі кислоти галогенуючим агентом в апротонному розчиннику, б) додання 2,г\І-диметил-г\І-(3,3-дифенілпропіл)-1амшо-2-пропанолу, розчиненого в апротонному розчиннику з отриманням результуючого галогеніду КИСЛОТИ, І в) виділення результуючого лерканідипіну у вигляді безводного пдрохлориду 2 Спосіб за п 1, в якому галогенуючим агентом є тюнілхлорид, фосфорпентахлорид, фосфортрихлорид, фосфороксихлорид або оксалілхлорид Лерканідипін (метил-1,1, г\І-триметил-І\І-(3,3дифенилпропил)-2-аминоетил-1,4-дипдро-2,6диметил-4-(3-нітрофенил)-піридин-3,5дикарбоксилат Він має наступну формулу 3 Спосіб за п 1 або п 2, в якому апротонним розчинником, який використовують для проведення галогенування, є хлороформ, дихлорметан, дихлоретан, хлорбензол, 1,1,1-трихлоретан, етилацетат, метилацетат, тетрапдрофуран, діоксан, диметилформамід, диметилкарбонат або суміші двох або більш з них 4 Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому апротонним розчинником, що використовують для розчинення 2,г\І-диметил-І\І-(3,3дифенілпропіл)-1-амшо-2-пропанола, є хлороформ, дихлорметан, дихлоретан, хлорбензол, 1,1,1-трихлоретан, етилацетат, метилацетат, тетрапдрофуран, діоксан, диметилформамід, диметилкарбонат, толуен, ксилен, алкан, що містить від 5 до 7 атомів вуглеводу, циклоалкан, що містить від 5 до 7 атомів вуглеводу або суміш двох або більше з них 5 Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому лерканідипін виділяють шляхом кристалізації 6 Спосіб за п 5, в якому кристалізацію проводять в два послідовних етапи, з чергуванням апротонного і протонного розчинників 7 Спосіб за п 6, в якому апротонним кристалізаційним розчинником є етилацетат, метилацетат або ацетон 8 Спосіб за п 6 або п 7, в якому протонним кристалізаційним розчинником є одна або декілька таких речовин, як метанол, n-пропанол, іпропанол, п-бутанол, s-бутанол і t-бутанол, можливо, в суміші з водою н 3 соос О (О (О 46769 Лерканідипін був описаний в патенті США №4705797 Він є антагоністом відкладення кальцію по каналах L-типу і виявив високу протиппертонічну активність і активність як агент при лікуванні стенокардії і коронарних розладів Отримання лерканідипшу, як описано у вище згаданому патенті США, проводиться за допомогою процесу, що описується наступною схемою реакції (і) т ВІДПОВІДНО ДО ЦІЄЇ схеми аміноспирт (1) ете рифицується дикетеном з утворенням ВІДПОВІДНОГО ацетоацетата (2), який потім з'єднується з 3нітробензальдегидом з отриманням 1,1, Nтриметил-І\І-(3,3-дифенилпропил)-2-амшоетил-(ацетил-3-нітроциннамата (3)) Це з'єднання циклизується з метил-3-аминокротонатом в зрошуючому ізопропанолі Даний процес має ряд недоліків По самій своїй природі циклізація Hantzsch, що використовується на останньому етапі, збільшує вихід декількох побічних продуктів Це не тільки знижує вихід цільового продукту, але і вимагає застосування спеціальної методики очищення для видалення побічних продуктів, такої як колонна хроматографія, що важковиконуємо в промислових масштабах Дійсно, ВИХІД на кінцевому етапі складає 35%, а загальний вихід процесу складає 23% Продукт, отриманий таким способом, являє собою напівпдратований лерканідипшу пдрохлорид з температурою плавлення 119 - 123°С Цей продукт декілька пдроскопічний, що може привести до непостійності складу і труднощів роботи з цим продуктом при отриманні фармацевтичних препаратів Крім того, стабільність напівпдрату лерканідипіна гідрохлориду не цілком задовільна Винахід надає спосіб отримання лерканідипіна гідрохлориду, що включає а) галогенування 2,6-диметил-5метоксикарбонил-4-(3-нітрофенил)-1,4дипдропіридин-3-карбоновой кислоти галогенуючим агентом в апротоному розчиннику, б) додання 2, г\І-диметил-І\І-(3,3дифенилпропил)-1-амино-2-пропанола, розчиненого в апротоному розчиннику з отриманням результуючого галогенида кислоти, і в) виділення результуючого лерканідипшу у вигляді безводного пдрохлорида Спосіб по винаходу здійснюється у ВІДПОВІДНОСТІ з наступною схемою реакції