Спосіб одержання моногідрату ропівакаїну гідрохлориду та моногідрат ропівакаїну гідрохлориду, що одержаний цим способом

1 Спосіб одержання моногідрату ропівакашу пдрохлориду формули (І) х НСІ х Н 2 О який відрізняється тим, що він включає наступні стадії стадія 1 (І) рацемічна похідна речовина піпеколоксилідид гідроксид формули (II) NH xHCS О звільнюють від НСІ, що утворює з ним сіль, шляхом екстракції у органічному розчиннику, що містить розбавлену основу, (II) піпеколоксилідид розділяють шляхом кристалізації з розділяючим реагентом, що утворює стабільну кристалізаційну систему з водою, та кристалічний продукт виділяють з його солі шляхом екстракції органічним розчинником, котрий розчиняє мінімум приблизно 1 мас % води, з розбавленням основи, та одержують сполуку (S)піпеколоксилідид формули (III) (І) (З)-піпеколоксилідид формули (III) стадія алкілують 1-галогенпропаном у присутності основи та, необов'язково, у присутності каталізатора, ТА МОНОГІДРАТ причому реакцію проводять при нагріванні, після чого неорганічні солі видаляють шляхом екстракції водою, (II) розчин, одержаний на стадії 2 (І), необов'язково розбавляють та осаджують продукт у вигляді ропівакашу пдрохлориду формули (IV), хНСІ котрий потім виділяють, стадія 3 продукт (IV), що одержаний на стадії 2 (II), розчиняють у водному ацетоні, осаджують продукт (І) шляхом додавання ацетону та цей продукт виділяють та сушать 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що розділяючий реагент, що утворює стабільну кристалізаційну систему разом з водою на стадії 1 (II), є кетоном 3 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що кетон вибирають з ацетону та метилетилкетону 4 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що кетон становить собою ацетон 5 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що вміст води у органічному розчиннику, що використовують на стадії кристалізації 1 (II), складає 15-25% 6 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що вміст води складає 20% 7 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що розбавлену основу на стадії 1 (І) вибирають з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, карбонату натрію або карбонату калію 8 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що розділяючий реагент на стадії 1 (І) є !_-(-)дибензоїл винною кислотою або І_-(-)дитолуоілвинною кислотою 9 Спосіб за п 8, який відрізняється тим, що розділяючий реагент на стадії 1 (І) є !_-(-)дибензоілвинною кислотою 10 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що органічний розчинник, що використовують для екстракції на стадії 1 (II), вибирають з метилбутил кетону, ацетонітрилу, етанолу, бутанолу або толуолу 11 Спосіб за п 10, який відрізняється тим, що q О ^^ ^^ (О 46770 4 органічний розчинник, що використовують для екстракції, становить собою метилізобутилкетон 12 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що алкілування на стадії 2 (І) проводять у присутності каталізатора та при температурі кипіння 13 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що алкілуючий реагент на стадії 2 (І) становить собою 1-бромпропан або 1-юдопропан 14 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що основа на стадії 2 (І) становить собою карбонат або амін 15 Спосіб за п 14, який відрізняється тим, що основу на стадії 2 (І) вибирають з карбонату калію, карбонату натрію та триетиламшу 16 Спосіб за п 15, який відрізняється тим, що основа на стадії 2 (І) становить собою карбонат калію 17 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що каталізатор на стадії 2 (І) становить собою йодид 18 Спосіб за п 17, який відрізняється тим, що каталізатор становить собою йодид натрію 19 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що рекцію на стадії 1 (II) здійснюють у двофазній системі 20 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що під час реакції на стадії 1 (II) присутня додаткова КІЛЬКІСТЬ води, що дорівнює приблизно 5% 21 Моногідрат ропівакаїну пдрохлориду формули Даний винахід стосується нового способу одержання моногідрату ропівакаїну гідрохлоріду Задачею даного винаходу є створення нового способу, що прийнятний для промислового виробництва, котрий забезпечує репродуктивний високий вихід енантюмерів та високу оптичну чистоту цільового продукту Моногідрат ропівакаша пдрохлоріда - це родова назва для сполуки моногідрат (S)-(-)-1пропіл-2',6-піпеколоксилідіда пдрохлоріда, ця сполука є місцевою анестезуючою речовиною, що описана у європейському патенті 0 239710 Його одержують шляхом додавання води та гарячого ацетону до ропівакаїну пдрохлоріда, після чого кристалізується бажаний продукт Спосіб одержання вихідної речовини - ропівакаша пдрохлорід, що описаний у європейському патенті 0151110 відокремлювали нерозчинении у ізопропанолі енантомір, після чого виділяли бажаний енантомір Використання ізопропанолу не дає кристалізаційну систему, котра була б стабільна на протязі часу, що треба для промислового виробництва Це обумовлено тим, що розчин, перенасичений небажаним енантоміром, та таким чином кристалізація небажаної форми може легко початися у результаті малих реакцій у системі, це значить, що ізопропанол не придатний для використання у великомасштабному виробництві У патенті США № 1180712 описаний спосіб одержання лівообертаючого 1-н-бутил-2,6піпеколоксилідіда Вказаний спосіб включає першу стадію - розділення сИ-2',6'-піпеколоксілідіда, у ході котрої d 1 - ПІПЄКОЛОКСІЛІДІД реагував з 0,0дібензоіл-сі-винною кислотою, після чого взаємодією одержаної суміші діастереоізомірних 0,0-дібензоіл-сі-тартратів - ацетоном, що кипить, відокремлювали нерозчинену у ацетоні сіль правообертаючого ізомеру 2',6'-піпеколоксілідіда та виділяли сіль лівообертаючого ізомеру 2',6'піпеколоксілідіда з ацетонового розчину Але, описаний спосіб складний, та він включає виділення продукту з гарячого ацетону, тобто він є простим методом для лабораторії, але його не можна використати для промислового виробництва Даний винахід спрямований на створення способу для промислового виробництва монопдрата ропівакаша пдрохлоріда, котрий становить собою сполуку (1) Ідея використати методи розділення, щоби одержати індивідуальні енантоміри місцевих анестезируючих речовин мепівакаша та бупівакаша з більш тривалою анестезуючою дією заявилася у публікації у J Med Chem 14 891 892 1971 оброблювали кислоти, та Суміш 2',6'-ПІПЄКОЛОКСІЛІДІДІВ моногідратом дібензоіл-І_-винноі шляхом додавання ізопропанолу (1) х НС! х Н2О одержаний згідно з способом до п 1 У Acta Chem Scand B41 757 - 7 6 1 , 1987 описано використання ізопропанолу у суміші з різноманітною КІЛЬКІСТЮ ВОДИ на стадії розділення Ці суміші дають різні виходи та якість продукту Крім того, комбінація ізопропанола та води дає кристалізаційну систему, що є недостатньо стабільною для промислового виробництва х НСІ х Н 2 О (І) Цей новий спосіб включає три стадії, причому перша стадія є стадією розділення Було винайдено, що використовуючи розділяючий реагент, що утворює стабільну кристалізаційну систему з водою, переважно комбінації кетону з водою, можно відокремити небажаний (Р)-ПІПЄКОЛОКСІЛІДІД та виділити (S)ПІПЄКОЛОКСІЛІДІД на цій першій стадії Таким чином досягається кристалізаційна система, котра стабільна до 24 годин, що достатньо для промислового виробництва Неможливо збільшити вихід енантомерів на любих з двох наступних стадій, це значить, що перша стадія є найбільш важливою Таким чином, ще один аспект даного винаходу полягав у тому, 46770 щоб одержати реп родуїсги вний високий вихід кристалізації на стадії 1 (II) і кетони, що утворюють енантомерів та високу оптичну чистоту на першій стабільну кристалізаційну систему разом з водою стадії Це було досягнуто при використанні Переважними розчинниками для цієї кристалізації комбінації кетону, котрий разом з водою утворює є ацетон або метилетилкетон, причому найбільш стабільну кристалізаційну систему, та води переважним є ацетон Новий спосіб для одержання сполуки (1) згідно Переважно вміст води у органічному даного винаходу включає наступні стадії розчиннику, що використовується на стадії кристалізації 1 (II), складає 15 - 25%, найбільш Стадія 1 (І) Рацемічна похідна речовина переважно 20% ПІПЄКОЛОКСІЛІДІД пдрохлорід формули (II) Органічний розчинник, що використовується на стадії екстракції 1 (II), повинен розчиняти мінімум приблизно 1% (вага/вага) води Коли це не NH xHCJ так, реакція йде у двофазній системі Крім того, під О час реакції переважно повинна бути присутня додаткова КІЛЬКІСТЬ ВОДИ, приблизно 5% звільняють від утворюючої з ним сіль, НСІ Вибір органічного розчинника, що шляхом екстракції органічним розчинником, що використовується для екстракції на стадії 1 (II), містить розбавлену основу буде визначатися спеціалістом у даній області (II) ПІПЄКОЛОКСІЛІДІД розділяють шляхом Але, переважно органічний розчинник вибирають з кристалізації з розділяючим реагентом, що метилізобутилкетона, ацетинітрілу, бутанолу або утворює стабільну кристалізаційну систему з толуолу, але можуть бути застосовані також і ІНШІ водою, та кристалізаційний продукт виділяють з розчинники Особливо переважним є солі шляхом екстракції у органічному розчиннику, котрий розчиняють мінімум приблизно 1% метил ізобутил кетон (вага/вага) води, з розбавленою основою, Реакція алкілірування на стадії 2 (І) у одержуючи сполуку (З)-ПІПЄКОЛОКСІЛІДІД формули присутності основи та переважно у присутності каталізатору Коли у якості алкіліруючого реагенту (III) використовується 1-юдпропан, нема необхідності використовувати каталізатор для здійснення реакції Але, коли не використовувати ніякого каталізатору, на реакцію може бути витрачено о дуже багато часу Стадія 2 (І) (З)-ПІПЄКОЛОКСІЛІДІД формули (III) Основи, котрі можно використовувати на стадії алкілірують 1-галогенпропаном, переважно 1реакції 2 (І), будуть визначатися спеціалістом у бромпропан або 1-йодпропаном, у присутності даній області Але, переважними є карбонати, основи та, необов'язково, у присутності зокрема, карбонат калію або карбонат натрію, або каталізатору, реакція протікає до кінця при аміни, зокрема, триетиламш Найбільш нагріванні, переважно до температури кипіння, переважним при виборі основи є карбонат калію або, можливо, при більш низькій температурі, при У якості каталізатору на стадії 2 (І) якій, але, реакція протікає більш повільно, після використовують юділ, переважно юдід натрію чого неорганічні солі виділяють шляхом екстракції Розчин, одержаний на стадії 2 (І), переважно водою розбавляють ацетоном на стадії 2 (II) (II) Розчин, що одержаний на стадії 2 (І) Винахід далі буде описано більш детально у необов'язково розбавляють, та одержаний продукт наступних прикладах осаджують Одержують ропівакаш пдрохлорід Приклад 1 Стадія 1, розділення формули (IV) У реакційний сосуд завантажували ПІПЄНКОЛОКСІЛІДІД пдрохлорід (1,0кг), ацетон (3,75л) та воду (0,85л) Додавали NaOH (води) до рН > 11 хНСІ Фази, що утворилися при цьому розділяли, та органічну фазу розбавляли водою (1,4л) Додавали І_-(-)-дібензоілвинну кислоту (0,67кг), що {IV) розчинена у ацетоні Суспензію кристалів котрий потім виділяють, охолоджували до 2°С Кристали збирали шляхом Стадія 3 Продукт (IV), що одержаний на стадії центрифупрування та промивали ацетоном та 2 (II), розчиняють у водному ацетоні, переважно потім метилізобутилкетоном Продукт не сушили при температурі кипіння, продукт (1) осаджують Вологий кристалічний продукт екстрапрували шляхом додавання ацетону та, накінець, цей метилізобутилкетоном (3,60л) та розбавляли продукт виділяють та сушать NaOH (2,60л) при рН > 11 Фази розділяли, Розділяючими реагентами, котрі можно органічну фазу промивали водою (0,6л) та використовувати на стадії 1 (І), є L-(-)використовували безпосередньо на наступній дібензоїлвинна кислоти або І_-(-)-дгголуоілвинна стадії кислоти, причому І_-(-)-дібензоілвинна кислота є Вихід (розраховано по сухій речовині) = 0,39кг переважним розділяючим реагентом (З)-піпеколоксилідіда (=90%) Розбавлена основа на стадії 1 (І) переважно Приклад 2 Стадія 2 - алкілірування та вибирають з гідрооксиду натрія, гідроксиду калію, осадження солі карбоната натрію або карбоната калію Приклад 2А Переважними розділяючими реагентами для До органічної фази, що одержана на 46770 8 попередній стадії, додавали К2СО3 (0,32кг), Nal ропівакаша пдрохлоріда (=90%) (каталітичну КІЛЬКІСТЬ) та І-бромпропан (0,28кг), и Приклад 3 Стадія 3 - перекристалізація також приблизно 5% води Суміш нагрівали Ропівакаш пдрохлорід, що був одержаний на шляхом кип'ятіння З зворотним холодильником до попередній стадії, суспендирували у ацетоні (1,0л) завершення реакції Надлишок бромпропану при температурі кипіння ацетону Додавали воду видаляли шляхом дистиляції Реакційну суміш (0,60л) Одержану суміш фільтрували, та екстрапрували водою (1,70л) До органічної фази додавали ацетон (7,6л) при температурі >40°С У додавали ацетон (1,70л) та потім НСІ (водн ) до рН розчин вносили зацькування для кристалізації, 2 У розчин вносили зацькування Суспензію суспензію кристалів охолоджували до 3°С кристалів охолоджували до 9°С Кристали збирали Кристали сушили при ЗО - 40°С у вакуумі (< 2шляхом центрифупрування та промивали кПа) ацетоном Одержаний продукт використовувати Вихід = 0,42кг моногідрату ропівакаша безпосередньо на наступній стадії та не сушили пдрохлоріда (= 80%) Вихід (розрахований по сухій речовині) 0,47кг ХІМІЧНИЙ аналіз одержаного кінцевого продукту ропівакаша пдрохлоріда (=90%) проводили методом ЯМР, як наведено нище Приклад 2В Спектри ЯМР одержували для розчину 22мг У якості альтернативної була використана досліджуємої речовини у розчині 0,7мл оксиду наступна методика дейтерія (99,95%) при 23°С У якості внутрішнього До органічної фази, що одержана на стандарту використовували трет-бутанол Спектри попередній стадії, додавали К2СО3 (0,32кг), Nal знімали на пристрою Vanan Gemini 300 (каталітичну КІЛЬКІСТЬ) та І-бромпропан (0,28кг), та Номера атомів у таблицях, де дано віднесення воду (1,70л) Суміш нагрівали шляхом кип'ятіння з спектрів, відносяться до структурі та нумерації зворотним холодильником до завершення реакції атомів, даної у формулі, щонаведена нище Надлишок бромпропану видаляли шляхом Результати наведені як для протонного спектру дистиляції Реакційну суміш розділяли До (таблиця 1), так і для спектру ЯМР13 С (таблиця 2) органічної фази додавали ацетон (1,70л) та потім НСІ (водн) до рН 2 У розчин вносили зацькування Суспензію кристалів охолоджували до 9°С Кристали збирали шляхом центрифупрування та промивали ацетоном Одержаний продукт використовували безпосередньо на наступній стадії та не сушили Вихід (розрахований по сухій речовині) 0,47кг Таблиця 1 Спектр ЯМР 1 Н, записаний при 300,1 Мгц Хімічне зрушення дня внутрішнього стандарту 5,г = 1,23 м д Хімічне зрушення (м д ) 0,96 1,69-2,0 2,18 2,41 -2,45 3,09-3,18 3,70 - 3,74 4,15-4,19 4,78 7,18-7,28 Інтеграл ЗН 7Н 6Н 1Н ЗН 1Н 1Н ЗН ЗН Таблиця 2 Спектр ЯМР 13С, який записаний при 75,5мГц Хімічне зрушення для внутрішнього стандарту 5,г = 30,6 м д Номер атома вуглероду 17 16 7,8 12 Хімічне зрушення 11,20 17,88 18,22 21,86 Мультіплетність триплет мульті плети сі н глет широкий дублет мультіплет широкий дублет подвійний деблет сі н глет мультіплет Віднесення 17 11а, 12, 13, 16 7,8 11е 15, 14а 14е 10 Н2О, N+ -H 3, 4, 5 13 23,30 11 29,93 14 53,11 15 58,86 10 66,76 3,5 129,31 4 129,56 1 132,87 2,6 136,72 9 169,40 Віднесення можливо змінити місцями 46770 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 10