Дозиметричний інгалятор для пропіонату флутиказону та дозуюча інгаляційна система

1 Дозуючий інгалятор, в якому усі або частина його внутрішніх поверхонь мають покриття, який відрізняється тим, що вказані поверхні мають покриття з суміші полімерів, яка має один або більше флуорокарбонових полімерів у сполученні з одним чи більше карбонових полімерів, що не містять флуору, і містить у інгаляційній лікувальній композиції пропюнат флутиказону або його фізіологічно придатний сольват, а також флуорокарбоновий пропелент 2 Інгалятор за п 1, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить щонайменше один інший фармакологічно активний агент або щонайменше один ексципієнт 3 Інгалятор за п 2, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить крім того поверхнево-активну речовину 4 Інгалятор за п 2 або 3, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить крім того полярний розчинник 5 Інгалятор за п 2, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить крім того полярний розчинник з масовою часткою від загальної маси пропеленту від 0,01 до 5% і практично вільна від поверхнево-активних речовин 6 Інгалятор за будь-яким з пп 2-5, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція міс тить пропюнат флутиказону або його фізіологічно придатний сольват у сполученні з бронходилататором або антиалергеном 7 Інгалятор за п 6, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить пропюнат флутиказону у сполученні з ксинафоатом салметеролу 8 Інгалятор за п 2, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція по суті складається з пропюнату флутиказону або його фізіологічно придатного сольвату, а також флуорокарбонового пропеленту з щонайменше одним іншим фармакологічно активним агентом 9 Інгалятор за п 8, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція по суті складається з пропюнату флутиказону або його фізіологічно придатного сольвату у сполученні з бронходилататором або антиалергеном 10 Інгалятор за п 9, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція по суті складається з пропюнату флутиказону або його фізіологічно придатного сольвату у сполученні з салметеролом або його фізіологічно придатною сіллю 11 Інгалятор за п 10, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція складається по суті з пропюнату флутиказону у сполученні з ксинафоатом салметеролу 12 Інгалятор за п 2, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція складається з пропюнату флутиказону або його фізіологічно придатного сольвату, а також флуоро карбонового пропеленту 13 Інгалятор за будь-яким з пп 2-12, який відрізняється тим, що флуорокарбоновим пропелентом є 1,1,1,2-тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3гептафлуор-н-пропан, або їх суміш 14 Інгалятор за п 13, який відрізняється тим, що флуорокарбоновим пропелентом є 1,1,1,2тетрафлуоретан 15 Інгалятор за будь-яким з пп 1-14, який відрізняється тим, що має корпус, виконаний з металу, в якому частина або усі внутрішні металеві поверхні мають покриття 16 Інгалятор за п 15, який відрізняється тим, що металом є алюміній або його сплав О (О ю 17 Інгалятор за будь-яким з пп 1-16, який відрізняється тим, що вказаний флуорокарбоновий полімере перфлуорокарбоновим полімером 18 Інгалятор за п 17, який відрізняється тим, що вказаний флуорокарбоновий полімер вибрано з політетрафлуоретилену, поліперфлуоралкоксіалкану, полімеру, який має мономерні ланки з флуорованого етиленпропілену, або їх сумішей 19 Інгалятор за будь-яким з пп 1-18, який відрізняється тим, що вказаний флуорокарбоновий полімер є у комбінації з карбоновим полімером, що не містить флуору, вибраним з поліаміду, полііміду, поліамідоіміду, поліетерсульфону, поліфеніленсульфіду, і аміноформальдепдних термореактивних смол Ліки ДЛЯ лікування респіраторних та назальних захворювань часто використовують у вигляді аерозольних рецептур через рот або ніс Один з широко використовуваних способів складання таких аерозольних лікувальних рецептур включає виготовлення суспензії рецептури ЛІКІВ у вигляді дуже подрібненого порошка, розподіленої у зрідженому газі - пропеленті Суспензію зберігають у ізольованих резервуарах, здатних протистояти тиску, необхідному для того, щоб пропелент залишався рідиною Суспензії диспергують їх активацією через дозуючий клапан, приєднаний до резервуара Дозуючий клапан може бути сконструйованим так, щоб забезпечити вивільнення фіксованої попередньо визначеної маси лікувальної рецептури при кожній його активації Оскільки суспензія залишає резервуар крізь дозуючий клапан під високим тиском пари пропелента, останній швидко випаровується з утворенням хмаринки, що швидко рухається з дуже дрібних часток лікувальної рецептури Цю хмаринку спрямовують до роту чи носа пацієнта крізь такий спрямовуючий засіб, як цилідр або конус з відкритим кінцем Разом з активацією дозуючого клапану пацієнт спрямовує потік часток ЛІКІВ у порожнину носа чи легенів Засоби диспергування ЛІКІВ у такий спосіб ВІДОМІ ЯК "дозуючі інгалятори" (ДІ) Дивись Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990) для ознайомлення зі станом справ в цій області терапії Пацієнти часто використовують медикаментні засобами ДІ для швидкого лікування респіраторних розладів, що послаблюють організм, а в деяких випадках навіть загрожують життю Таким чином, важливо, щоб попередньо визначені дози аерозольного препарату, що застосовує пацієнт, відповідали вимогам виробника та повністю - вимогам FDA та інших регулюючих документів Таким чином, кожна доза повинна бути у межах допустимих відхилень Деякі аерозольні препарати виявляють здатність налипати на внутрішні поверхні, тобто стінки балона, клапана, капсуля ДІ Це може призвести до того, що пацієнт отримає менше потрібної КІЛЬКОСТІ ЛІКІВ при кожній активації ДІ Проблема стоїть особливо гостро при застосуванні як пропелентів 51649 20 Інгалятор за будь-яким з пп 1-19, який відрізняється тим, що вказаний флуорокарбоновий полімер є у комбінації з карбоновим полімером, що не містить флуору, вибраним з поліамідімідута поліетерсульфону 21 Інгалятор за будь-яким з пп 1-20, який відрізняється тим, що вказана суміш полімерів містить політетрафлуоретилен і поліетерсульфон 22 Дозуюча інгаляційна система, яка відрізняється тим, що містить дозуючий інгалятор за одним з пп 1-21, та змонтована у відповідному каналі для оральної або назальної інгаляції лікувальної композиції поліфторалканів, наприклад, фреону - 134а та фреону - 227, з використанням в останні роки замість них таких поліфторалканів, як фреон - 11, фреон -114 та фреон -12 Ми виявили, що покриття внутрішніх поверхонь балона ДІ фторвуглецевими полімерами значно зменшує або по суті виключає проблему налипання або осідання пропюнату флутиказону на стінки балона і гарантує повну доставку медикамента з ДІ у складі аерозоля Дозуючий інгалятор, що має внутрішні поверхні частково або повністю покриті одним чи більше фторвуглецевими полімерами, за вибором у комбінації з одним чи більше нефторвуглецевими полімерами, для розподілу інгаляційної лікувальної рецептури, яка містить пропюнат флутиказону або його фізіологічно придатний сольват, а також фторвуглецевий пропелент по вибору у комбінації з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів та одним чи більше додаткових компонентів Термін "дозуючий інгалятор" або ДІ означає виріб, що включає балон, запресований капсуль, з'єднаний з вихідним отвором балону, та дозуючий ліки клапан, розташований у балоні, а термін "система ДІ" означає ДІ з ВІДПОВІДНИМ спрямовуючим пристроєм Під терміном "балон ДІ" мають на увазі резервуар без капсуля та клапану Термін "дозуючий ліки клапан" або "клапан ДІ" означає клапан та вбудовані у нього пристрої, що випускають з ДІ попередньо визначену КІЛЬКІСТЬ лікувальної рецептури при кожній активації Спрямовуючий пристрій може включати, наприклад, пристрій для відкриття клапану та циліндричну або конічну з відкритим кінцем насадку, через яку ліки можуть бути доставлені з балона ДІ через клапан ДІ до носа або рота пацієнта, наприклад, мундштучний пристрій для відкриття клапану Взаємозв'язок між частинами типового ДІ ілюстровано посиланням на Патент США 5 261 538 Термін "фторвмісні полімери" означає полімери, в яких один чи більше водневих атомів вуглеводневого ланцюга заміщені атомами фтору Таким чином, "фторвмісні полімери" включають перфторвуглецеві, фторовані вуглеводневі, хлорфторвуглецеві, фтор - хлорвуглеводневі полімери 51649 рдичних препаратів, наприклад, дилтіазему, антіалімери" можуть бути розгалуженими, гомо - або лерпчних, наприклад, хромоглікату, кетотифену співполімерами або недохромілу, антиінфекційних, наприклад, Посилаючись на Патент США 4 335 121, треба цефалоспоринів, пеніцилінів, стрептоміцину, сузауважити, що антизапальна стероїдна сполука, льфонамідів, тетрациклінів та пентамідину, анвідома під ХІМІЧНОЮ назвою S - фторметиловий типстамінних, наприклад, метапірилену, антизаестер [(6а, 116,16а, 17а - 6,9 - дифтор - 11 - гідпалювальних, наприклад, беклометазону (наприрокси -16 метил - 3 - оксо - 17 - (1 - оксопропоксі) клад, у формі дипропюнату), флунізоліду, будезоандроста - 1,4 - дієн - 17 - карботі о кислоти та поніду, типредану або ацетоніду тріамхшолону, хідною назвою "пропюнат флутиказону" Пропюнат засобів проти кашлю, наприклад, носкапшу, бронфлутиказону в аерозольній формі визначається холітичних, наприклад, салбутамолу, салметеромедиками як корисний при лікуванні астми та вілу, ефедрину, адреналіну, феноте-ролу, формодомий під маркою "Фловент" або "Флоназ" Пропітеролу, ізопреналіну, метапротеренолу, онат флутиказону можна також використовувати у фенілефрину, фенілпропаноламшу, пірбутеролу, формі фізіологічно придатних сольватів репротеролу, римітеролу, тербуталіну, ізоетаршу, тулобугеролу, орципреналіну або (-) - 4 - аміно Термін "рецептура ЛІКІВ" визначає пропюнат 3,5 -дихлор - а - [[[6 - [2-(2-піридиніл) етокфлутиказону (або його фізіологічно придатний си]гексил]амшо]метил]бензолметанолу, діуретиків, сольват) за вибором у комбінації з одним або бінаприклад, амілориду, антихолшерпчних, наприльше таких інших фармакологічно активних засоклад, іпратропіуму, атропіну, або окситропіуму, бів, як ІНШІ антизапальні засоби, знеболюючі або гормонів, наприклад, кортизону, гідрокортизону, ІНШІ респіраторні лікувальні засоби, а також вклюабо преднізолону, ксантинів, наприклад, амінофічає за вибором один чи більше додаткових комполіну, теофілінату холіну, теофілінату лізину або нентів і фторовуглецевий пропелент Використатеофіліну, а також лікувальних білків та пептидів, ний тут термін "додатковий компонент" означає наприклад, інсуліну або глюкагону Фахівцям похімічну речовину, що має невелику фармакологічвинно бути зрозуміло, що,коли це можливо, медину активність або взагалі її не має (у застосованій каменти можна застосовувати у вигляді солей ( КІЛЬКОСТІ), але яка посилює рецептуру ЛІКІВ або наприклад, солей лужних металів чи амінів, або експлуатаційні властивості системи ДІ Наприклад, продуктів приєднання кислот) або естерів (напридодаткові компоненти включають, але не обмежені клад, естерів нижчих алкілів), чи сольватів (наприцим,поверхнево активні речовини (ПАР), презерклад, гідратів) для оптимізацм активності та/або вуючі, ароматизуючі, антюксиданти, антіагрегуючі стабільності медикамента та/або мінімізації роззасоби, а також додаткові розчинники, наприклад, чинності препарату у пропеленті етанол чи діетиловий естер та ІНШІ галогензаміщені їх ПОХІДНІ "Фторвмісні по Придатні ПАР, добре ВІДОМІ фахівцям, розкрито, наприклад, у Європейській заявці № 0327777 ПАР бажано застосовувати з масовою часткою відносно лікуючого засобу від 0,0001 до 50%, зокрема - від 0,05 до 5% Особливо придатним ПАР є 1,2 - ди [7 -(Р - гексил)гексаноіл] - гліцеро - 3 фосфо - N,N,N -триметилетаноламш, відомий також як 3,5,9 - трюкса - 4 - фосфадокозан - 1 амініум, 17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22 тридекафтор 7 [8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13 - тридекафтор 1 - оксотридецил)окси ] - 4 - гідрокси - N,N,N триметил - Ю - оксо -, внутрішня сіль,4 - оксид Такий додатковий полярний розчинник, як С26 спирти або полюли, наприклад, етанол, ізопропанол та пропіленгліколь, бажано етанол, можна включати у рецептуру ЛІКІВ у бажаній КІЛЬКОСТІ ЯК єдиний додатковий компонент або на додаток до таких інших додаткових компонентів, як ПАР Можливо, щоб рецептура містила масову частку додаткового полярного розчинника, наприклад, етанолу, відносно пропелента від 0,01 до 5%, бажано - від 0,1 до 5%, наприклад, від 0,1 до 1% Фахівцям повинно бути зрозуміло, що рецептура ЛІКІВ згідно з винаходом може за бажанням містити пропюнат флутиказону (або його фізіологічно придатний сольват) у комбінації з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів Такі медикаменти можна вибрати з будь - яких ЛІКІВ, придатних при інгаляційному лікуванні Так, придатні медикаменти можна вибрати, наприклад, зі знеболюючих, наприклад, кодеїну, дипдроморфіну, ерготаміну, фентанілу або морфіну, стенока Особливо бажані лікувальні рецептури містять пропюнат флутиказону (або його фізіологічно придатний сольват) у сполученні з такими бронхолітичними засобами, як салбутамол (наприклад як вільна основа чи сульфат) або салметерол (наприклад, у вигляді ксинофоату) Особливо бажаною лікувальною рецептурою є пропюнат флутиказону та ксинафоат салметеролу Під використаними тут "пропелентами" розуміють фармакологічно інертні рідини з температурою кипіння приблизно від кімнатної (25°С) до 25°С, які поодинці або у комбінації забезпечують високий тиск пари при кімнатній температурі Після активації системи ДІ високий тиск пари пропелента у ДІ викидає виміряну КІЛЬКІСТЬ лікувальної рецептури крізь дозуючий клапан, після чого пропелент дуже швидко випаровується, диспергуючи частки рецептури Використані згідно з винаходом пропеленти є низькокиплячими фторовуглецевими сполуками, зокрема, 1,1,1,2 - тетрафторетан, відомий під назвою фреон - 134а та 1,1,1,2,3,3,3 гептафтор - н - пропан, відомий як фреон - 227 Лікувальні рецептури згідно з винаходом можуть бути вільними або практично вільними від додаткових компонентів, наприклад ПАР та додаткових розчинників Такі лікувальні рецептури є бажанішими, оскільки вони практично ВІЛЬНІ ВІД ОДОрантів та смакових додатків, а тому менш подразливі та токсичні, ніж рецептури з додатковими компонентами Так, бажана лікувальна рецептура в основному містить пропюнат флутиказону або його фізіологічно придатний сольват у комбі 51649 наци за вибором з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів особливо сальметеролом (наприклад, у вигляді ксинафоату), а також фторовуглецевим пропелентом Бажаними пропелентами є 1,1,1,2 - тетрафторетан, 1,1,1,2,3,3,3 гептафтор - н пропан або їх суміш, а особливо 1,1,1,2- тетрафторетан Подальші лікувальні рецептури згідно з винаходом можуть бути вільними або практично вільними від ПАР Так, наступна бажана лікувальна рецептура в основному містить альбутерол (або його фізіологічно придатний сольват) у комбінації за вибором з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів, фторовуглецевим пропелентом з масовою часткою доданого полярного розчинника від 0,01 до 5% і практично вільна від ПАР Бажаними пропелентами є 1,1,1,2 - тетрафторетан, 1,1,1,2,3,3,3 - гептафтор - н - пропан чи їх суміш, а особливо - 1,1,1,2 - тетрафторетан чи 1,1,1,2,3,3,3 - гептафтор-н-пропан Найчастіше балон та капсуль ДІ виготовляють з алюмінію або його сплавів, хоча можна використовувати і такі ІНШІ метали, що не взаємодіють з лікувальною рецептурою, як неіржавіюча сталь та тонколистові сплави МІДІ або олова Балон ДІ можна також виготовляти зі скла або пластмаси Однак, бажано, щоб застосовані згідно з винаходом балони були виготовленими з алюмінію або його сплавів Переважно можна використовувати балони з підсиленого алюмінію або його сплавів Такі підсилені балони ДІ здатні протистояти особливо напруженим умовам при нанесенні та ствердженні покриття, наприклад, особливо високій температурі, що може бути необхідною для деяких фторовмісних полімерів Зміцнені балони ДІ, що мають знижену схильність до деформації при високій температурі, включають балони ДІ, в яких бічні стінки та основа мають збільшену товщину, а основа має практично еліпсоїдальну форму зі збільшеним кутом між бічними стінками та основою балона, що краще, ніж півкульова форма основи стандартних балонів ДІ Балони ДІ, що мають практично еліпсоїдальну форму основи, надають додаткову перевагу за рахунок зручності нанесення покриття Дозуючий ліки клапан включає деталі, що звичайно виготовляють з неіржавіючої сталі та таких фармакологічно інертних та стійких у пропелентах полімерів, як ацеталь, поліамід (наприклад, найлон), полікарбонати, поліестери, фторовмісні полімери (наприклад, тефлон), або комбінацій цих матеріалів На додаток, прокладки та "О" - кільця з різних матеріалів (наприклад, нітрильних гум, поліуретану, ацетильної смоли, фторовмісних полімерів), або інших еластомерів можна використовувати всередині і зовні клапану Фторовмісні полімери згідно з винаходом включають полімери, що складаються з великого числа однакових чи різних мономерних ланок тетрафторетилен (ПТФЕ), фторований етилен - пропілен (ФЕП), перфторалкоксіалкан (ПФА), етилен тетрафторетилен (ЕТФЕ), вшіліденфторид (ВДФ) та хлорований етилен - тетрафторетилен Бажані такі фторовані полімери, що мають відносно високе співвідношення фтору та вуглецю, як перфторовані, наприклад, ПТФЕ, ПФА та ФЕП 8 Фторовані полімери можуть бути змішаними з такими нефторованими полімерами, як поліаміди, ПОЛІІМІДИ, поліетерсульфони поліфеніленсульфіди, та аміноформальдепдні термоотверджувані смоли Ці додані полімери покращують адгезію полімерного покриття до стінок балона Бажаними полімерними сумішами є ПТФЕ/ФЕП/ поліамідоімід, ПТФЕ /поліетерсульфон (ПЕС), а також ФЕП /бензогуанамш Особливо бажаними покриттями є чисті ПФА та ФЕП, а також суміш ПТФЕ та ПЕС Фторовмісні полімери мають такі торгові марки, як Teflon, Tefzel, Halar, Hostaflon, Pohflon та Neoflon Сорти полімерів включають ФЕП DuPont 856 - 200, ПФА DuPont 857 - 200, ПТФЕ - ПЕС DuPont 3200 - 100, ПТФЕ - ФЕП - поліамідоімід DuPont 856Р23485, порошок ФЕП DuPont 532, а також ПФА Hoechst 6900n Товщина покриття в межах від 1иМ до 1мм Придатна товщина - від 1иМ до 100 иМ, наприклад, від 1иМ до 25 иМ Покриття може бути одно - чи багатошаровим Бажані фторовмісні полімери згідно з винаходом наносять на балони ДІ, зроблені з металу, особливо, балони ДІ, зроблені з алюмінія чи його сплавів Розмір часток ЛІКІВ (наприклад, мікронізованих) повинен бути таким, щоб дозволити доставку практично усіх ЛІКІВ ДО легенів при застосуванні аерозольної рецептури, тобто меншим за 100 мікрон, бажано менше за 20 мікрон, зокрема в межах 1 -10 мікрон, наприклад 1 - 5 мікрон Кінцева масова частка ЛІКІВ В загальній масі складає від 0,005 до 10%, зокрема від 0,005 до 5%, головним чином від 0,01 до 1% Подальшим аспектом винаходу є дозуючий інгалятор, усі внутрішні поверхні якого або їх частина покриті одним чи більше фторовмісними полімерами, скомбінованими за вибором з одним чи більше полімерами, що не містять фтор, для диспергування та інгаляції лікуючої рецептури, що містить пропюнат флутиказону та фторовуглецевий пропелент у комбінації за вибором з,одним чи більше інших фармакологічно активних засобів та одним чи більше додатковими компонентами Згідно З частковим аспектом винаходу частина або практично усі внутрішні поверхні ДІ для застосування лікувальної рецептури, як описано вище, покриті ПФА чи ФЕП, або такими змішаними фторополімерними системами, як ПТФЕ - ПЕС з праймерним покриттям поліамідоімідами чи поліетерсульфонами, або без нього для застосування лікувальної рецептури, як вищеописано Бажана рецептура ЛІКІВ для використання у ДІ в основному складається з пропюнату флутиказону або його фізіологічно придатного сольвату у комбінації за вибором з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів, особливо, сальметеролом (наприклад, у вигляді ксинафоату), а також фторовуглецевим пропелентом, особливо 1,1,1,2 - тетрафторетаном, 1,1,1,2,3,3,3 - гептафтор - н пропаном або їх сумішшю, а найкраще - 1,1,1,2 тетрафторетаном Бажано, щоб ДІ було виготовлено з алюмінію або його сплавів ДІ може бути покритим засобами, відомими фахівцям по нанесенню покриттів на метали Наприклад, такі метали, як алюміній, або неіржавіюча 51649 10 криті ДІ, що використовують зараз Однак, ДІ, запропоновані згідно з винаходом, особливо корисні при збереженні та застосуванні інгаляційних рецептур з такими фторовмісними пропелентами, як фреон - 134а з невеликим або практично відсутнім вмістом додаткового компонента і який має тенденцію до осідання або прилипання до внутрішніх стінок та деталей системи ДІ У деяких випадках бажано застосовувати інгаляційну рецептуру зовсім без додаткового компонента, наприклад, коли додатковий компонент викликає алергію у пацієнта, або коли ліки реагують з ним ДІ, що містять вищеописані рецептури, системи ДІ та використання таких систем ДІ для лікування респираторних розладів, наприклад астми, Інші способи отримання покритих балонів складають наступний аспект винаходу включають електростатичне нанесення сухого порошкового покриття або розприскування компоФахівцям повинно бути очевидно, що описазиції суміші фторо - вмісних полімерів на внутріний винахід може бути модифіковано, не виходячи шню поверхню попередньо виготовлених балонів за його межі Захист відноситься до усіх описаних ДІ та ствердженням отриманого покриття Попетут матеріальних об'єктів, включаючи будь - які редньо виготовлені балони ДІ можуть також бути такі модифікації занурені у суміш фторовмісних полімерів з наступНижченаведені нелімітуючі приклади допоманим ствердженням отриманого покриття, так що гають ілюструвати винахід покритими стають і внутрішня, і зовнішня поверхні Приклад 1 Суміш фторовмісних полімерів можна також залиСтандартний 12,5 мл балон ДІ (Presspart Inc , вати всередину балонів ДІ, потім виливати, залиСагу, NC) за допомогою розпилювання (Livingstone шаючи внутрішню поверхню покритою полімером Coating, Charlotte, NC) покритий праймером (DuЗвичайно, при кожному способі виробництва попеPont 851-204) і отверджений у стандартний спосіб редньо виготовлені балони ДІ покривають розприпродавця, покривали далі за допомогою розпилюскуванням суміші фторовмісних полімерів вання ФЕП, або ПФА (DuPont 856 - 200 та 857 200, ВІДПОВІДНО) І стверджували у стандартний Суміш фторовмісних полімерів можна також спосіб продавця Товщина покриття складала приформувати безпосередньо на стінках балонів поблизно 10 - 50 цм Ці балони далі продували повілімерізацією фторовмісних мономерів у плазмі трям (дивись заявку РСТ № WO94/22722 Фторовмісні полімерні плівки можна видути всере(РСТ/ЕР94/00921)), запресовували клапани та дині балона з утворенням лантуха Як сировини заповнювали кожний балон через клапан біля 20 для виготовлення плівки придатні такі полімери, як цГ пропюната флутиказону і приблизно 12 г фреон ЕТФЕ, ФЕПтаПТФЕ -134а Придатна температура ствердження залежить від складу суміші фторовмісних полімерів, обраної Приклад 2 для покриття, та застосованого способа покриття Стандартний 0,46 мм лист алюмінію (United Однак, для покриття рулонів та покриття розпилюAluminium) за допомогою розпилювання (DuPont, ванням температури залежать від точки плавленWilmington, DE) покривали ФЕП (DuPont 856 - 200) ня і звичайно повинні бути на приблизно 50°С вита стверджували Цей лист далі за допомогою ще температури плавлення протягом близько 20 глибокого витягування перетворювали у балони хв , наприклад від 5 до 10 хв, біля 8 хв або скільки (Presspart Inc , Сагу, NC) Товщина покриття склапотрібно Для вищенаведених бажаних та особлидала приблизно 10 - 50 |ім Ці балони далі продуво бажаних сумішей фторовмісних полімерів привали повітрям, запресовували клапани та заповдатна температура ствердження знаходиться в нювали кожний балон через клапан суспензією межах від 300° до 400°С, наприклад, від 350° до біля 40 иГ пропюнату флутиказону у приблизно 12 380°С При полімеризації у плазмі, звичайно, можг фреону - 134а на застосовувати температуру від 20° до 100°С Приклад З Досліджені тут ДІ можна виготовити у ВІДОМІ Стандартний 12,5 мл балон ДІ (Presspart Inc , способи (наприклад, дивись вище Byron та Патент Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали США 5 345 980), виготовляючи замість звичайних сумішшю ПТФЕ - ПЕС (DuPont) в один шар, і отвебалонів такі, що покриті сумішшю полімерів та рджували у стандартний спосіб продавця Товщифторовмісних полімерів Балони, покриті сумішшю на покриття складала приблизно 1 - 20 иМ Ці баполімерів та фторовмісних полімерів, заповнюють лони далі продували повітрям, запресовували пропюнатом флутиказону та іншими компонентаклапани та заповнювали кожний балон через клами рецептури Балон має запресовану головку пан суспензією біля 41,0, 21,0, 8,8, або 4,4 иГ проСуспензія ЛІКІВ у фторовмісному пропеленті у рідпюнату флутика - 30HU, подрібненого до мікроннокому стані може бути введена крізь дозуючий клаго розміру, у приблизно 12г фреону -134а пан, як це описано у посиланні - США 5 345 980 Приклад 4 Покриті зсередини сумішшю полімерів з фтоСтандартний 12,5 мл балон ДІ (Presspart Inc , ровмісними полімерами ДІ, запропоновані згідно з Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали винаходом, можуть бути використаними у медисумішшю ПТФЕ - ФЕП - поліамідіміда (DuPont) в цинській практиці у аналогічний спосіб, як і непоодин шар, і стверджували у стандартний спосіб сталь можуть попередньо бути грунтовані як рулонний прокат з ствердженням покриття перед тим, як штампувати чи витягувати з них балон Цей спосіб добре придатний для продукції великого об'єму по двом причинам По - перше, практика покриття рулонного прокату добре відпрацьована і декілька виробників можуть виготовити на замовлення покриття металевого рулонного прокату, що відповідає високим стандартам по однорідності і в широких межах товщини По - друге, попередньо покритий рулон можна штампувати або витягувати з високою швидкістю та точністю по суті тими ж засобами, що використовують для витягування або штампування непокритих рулонів 12 11 51649 продавця Товщина покриття складала приблизно 12 г фреону-134а 1 - 20 |ім Ці балони далі продували повітрям, заПриклад 10 пресовували клапани та заповнювали кожний баСтандартний 12,5 мл балон ДІ (Presspart Inc , лон через клапан суспензією біля 41,0, 21,0, 8,8, Сагу, NC), за допомогою пістолета для електроабо 4,4 цГ пропюнату флутиказону, подрібненого статичного розпилювання покривали порошком до мікронного розміру, у приблизно 12 г фреону ФЕП (DuPont FEP 532) Товщина покриття склада134а ла приблизно 1 - 20 иМ Ці балони далі продували г повітрям, запресовували клапани та заповнюваПриклад 5 ли кожний балон через клапан суспензією біля 8,8, Стандартний 12,5 мл балон ДІ (Presspart Inc , 22 або 44 иГ пропюнату флутиказону, подрібненоСагу, NC), за допомогою пістолета для електрого до мікронного розміру, з приблизно 6,4 иГ ксистатичного розпилювання покривали порошком нафоату салметролу, подрібненого до мікронного ФЕП (DuPont FEP 532) Товщина покриття складарозміру, у приблизно 12г фреону -134а ла приблизно 1 - 20 |JM ЦІ балони далі продували повітрям, запресовували клапани та заповнювали Приклад 11 кожний балон через клапан суспензією біля 41,0, Стандартний 0,46 мм лист алюмінію за допо21,0, 8,8, або 4,4 иГ пропюнату флутиказону, помогою розпилювання покривали ФЕП - бензогуадрібненого до мікронного розміру, у приблизно 12 г наміном та стверджували Цей лист далі за допофреону - 134а могою глибокого витягування перетворювали у балони Ці балони далі продували повітрям, заПриклад 6 пресовували клапани та заповнювали кожний баСтандартний 0,46 мм лист алюмінію (United лон через клапан суспензією біля 8,8, 22 або 44 цг Aluminium) за допомогою розпилювання покривали пропюнату флутиказону , подрібненого до мікронФЕП -бензогуанаміном та стверджували Цей лист ного розміру, з приблизно 6,4 иГ ксинафоату салдалі за допомогою глибокого витягування переметролу, подрібненого до мікронного розміру, у творювали у балони (Presspart Inc , Сагу, NC) Топриблизно 12 гфреону -134а вщина покриття складала приблизно 10 - 50 иМ Ці балони далі продували повітрям, запресовували Приклад 12 клапани та заповнювали кожний балон через клаСтандартний 12,5 мл балон ДІ (Presspart Inc , пан суспензією біля 41,0, 21,0, 8,8, або 4,4 иГ проСагу, NC), за допомогою розпилювання покривали пюнату флутиказону, подрібненого до мікронного водною суспензією ПФА (Hoechst PFA 6900п) та розміру, у приблизно 12г фреону -134а стверджували Товщина покриття складала приблизно 1 - 20 иМ Ці балони далі продували повітПриклад 7 рям, запресовували клапани та заповнювали кожСтандартний 12,5 мл балон ДІ (Presspart Inc , ний балон через клапан суспензією біля 8,8, 22 Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали або 44 иГ пропюнату флутиказону, подрібненого водною суспензією ПФА (Hoechst PFA 6900п.) та до мікронного розміру, з приблизно 6,4 иГ ксинастверджували Товщина покриття складала прифоату салметролу, подрібненого до мікронного близно 1 - 20 иМ Ці балони далі продували повітрозміру, у приблизно 12г фреону -134а рям, запресовували клапани та заповнювали кожний балон через клапан суспензією біля 41,0, 21,0, Приклад 13 8,8, або 4,4 иГ пропюнату флутиказони, подрібнеСтандартний 12,5 мл балон ДІ (Presspart Inc , ного до мікронного розміру, у приблизно 12 г фреСагу, NC), за допомогою розпилювання покривали ону- 134а сумішшю ПТФЕ - ПЕС (DuPont) в один шар, і отверджували у стандартний спосіб продавця ТовщиПриклад 8 на покриття складала приблизно 1 - 20 иМ Ці баСтандартний 12,5 мл балон ДІ (Presspart Inc , лони далі продували повітрям, запресовували Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали клапани та заповнювали кожний балон через класумішшю ПТФЕ - ПЕС (DuPont) в один шар, і отпан суспензією біля 5,5, 13,8 або 27,5 иГ пропюнаверджували у стандартний спосіб продавця Товту флутиказону, подрібненого до мікронного розщина покриття складала приблизно 1 - 20 иМ Ці міру, з приблизно 4 иГ ксинафоату салметролу, балони далі продували повітрям, запресовували подрібненого до мікронного розміру, у приблизно 8 клапани та заповнювали кожний балон через клаг фреону - 134а пан суспензією біля 8,8, 22 або 44 иГ пропюнату флутиказона, подрібненого до мікронного розміру, Приклад 14 з приблизно 6,4 иГ ксинафоату салметролу, подріСтандартний 12,5 мл балон ДІ (Presspart Inc , бненого до мікронного розміру, у приблизно 12 г Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали фреону - 134а сумішшю ПТФЕ - ФЕП - поліамідіміду (DuPont), і стверджували у стандартний спосіб продавця Приклад 9 Товщина покриття складала приблизно 1 - 20 иМ Стандартний 12,5 мл балон ДІ (Presspart Inc , Ці балони далі продували повітрям, запресовуваСагу, NC), за допомогою розпилювання покривали ли клапани та заповнювали кожний балон через сумішшю ПТФЕ - ФЕП - поліамідіміда (DuPont), і клапан суспензією біля 5,5, 13,8 або 27,5 иГ пропістверджували у стандартний спосіб продавця онату флутиказону, подрібненого до мікронного Товщина покриття складала приблизно 1 - 20 иМ розміру, з приблизно 4 иГ ксинафоату салметролу, Ці балони далі продували повітрям, запресовуваподрібненого до мікронного розміру, у приблизно 8 ли клапани та заповнювали кожний балон через г фреону - 134а клапан суспензією біля 8,8, 22 або 44 иГ пропюнату флутиказону, подрібненого до мікронного розПриклад 15 міру, з приблизно 6,4 иГ ксинафоату салметролу, Стандартний 12,5 мл балон ДІ (Presspart Inc , подрібненого до мікронного розміру, у приблизно Сагу, NC), за допомогою пістолета для електро 14 13 51649 статичного розпилювання покривали порошком ний балон через клапан суспензією біля 5,5, 13,8 ФЕП (DuPont FEP 532) Товщина покриття складаабо 27,5 цГ пропюнату флутиказону, подрібненого ла приблизно 1 - 20 |JM ЦІ балони далі продували до мікронного розміру, з приблизно 4 цГ ксинафоповітрям, запресовували клапани та заповнювали ату салметролу, подрібненого до мікронного розкожний балон через клапан суспензією біля 5,5, міру, у приблизно 8 г фреону - 134а 13,8 або 27,5 цГ пропюнату, флутиказону, подрібПриклади 18- 22 неного до мікронного розміру, з приблизно 4 цГ Ці приклади повторюють приклади 3 - 7 за виксинафоату салметролу, подрібненого до мікроннятком того, що кожний балон через клапан запоного розміру, у приблизно 8 г фреону -134а внювали суспензією біля 13,3 цГ пропюнату флутиказону, подрібненого до мікронного розміру, у Приклад 16 приблизно 21,4 г фреону - 227 Стандартний 0,46 мм лист алюмінію за допомогою розпилювання покривали ФЕП - бензогуаПриклади 23-27 наміном та стверджували Цей лист далі за допоЦі приклади повторюють приклади 3 - 7 за вимогою глибокого витягування перетворювали у нятком того, що кожний балон через клапан запобалони Ці балони далі продували повітрям, завнювали суспензією біля 66 або 6,6 цГ пропюнату пресовували клапани та заповнювали кожний бафлутиказону, подрібненого до мікронного розміру, лон через клапан суспензією біля 5,5, 13,8 або у приблизно 182 мг етанолу та 18,2 г фреону 27,5 цГ пропюнату флутиказону, подрібненого до 134а мікронного розміру, з приблизно 4 цГ ксинафоату Приклади 28 - 52 салметролу, подрібненого до мікронного розміру, у Ці приклади повторюють приклади 3 - 7 за виприблизно 8 г фреону -134а нятком того, що були використані 12,5 мл балони ДІ з практично еліпсоїдальною основою (Presspart Приклад 17 Inc , Сагу, NC) Стандартний 12,5 мл балон ДІ (Presspart Inc , Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали Було визначено, що доза, отримана з ДІ в водною суспензією ПФА (Hoechst PFA 6900г|) та умовах, однакових з умовами використання, є постверджували Товщина покриття складала пристійною на відміну від контрольних непокритих ДІ, близно 1 - 20 |JM ЦІ балони далі продували повітдоза, отримана з яких, значно зменшувалася у рям, запресовували клапани та заповнювали кожпроцесі використання ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71