Дозиметричний інгалятор для альбутеролу та дозуюча інгаляційна система

1 Дозуючий інгалятор, в якому усі або частина його внутрішніх поверхонь мають покриття, який відрізняється тим, що вказані поверхні мають покриття з суміші полімерів, яка містить один або більше флуорокарбонових полімерів у сполученні з одним чи більше карбоновими полімерами, що не містять флуору, і містить у інгаляційній лікувальній композиції альбутерол або його фізіологічно придатну сіль, а також флуорокарбоновий пропелент 2 Інгалятор за п 1, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить щонайменше один інший фармакологічно активний агент або щонайменше один ексципієнт 3 Інгалятор за п 2, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить крім того поверхнево-активну речовину 4 Інгалятор за п 2 або 3, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить крім того полярний розчинник 5 Інгалятор за п 2, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить крім того полярний розчинник з масовою часткою від загальної маси пропеленту від 0,01 до 5% і практично вільна від поверхнево-активних речовин 6 Інгалятор за будь-яким з пп 2-5, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить альбутерол або його фізіологічно придатну сіль у сполученні з антизапальним стероїдом або антиалергеном 7 Інгалятор за п 6, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить альбутерол або його фізіологічно придатну сіль у сполученні з дипропюнатом беклометазону або його фізіологічно придатним сольватом 8 Інгалятор за п 2, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція по суті складається з альбутеролу або його фізіологічно придатної солі, а також флуорокарбонового пропеленту з щонайменше одним фармакологічно активним агентом 9 Інгалятор за п 8, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція по суті складається з альбутеролу або його фізіологічно придатної солі у сполученні з антизапальним стероїдом або антиалергеном 10 Інгалятор за п 9, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція по суті складається з альбутеролу або його фізіологічно придатної солі у сполученні з дипропюнатом беклометазону або його фізіологічно придатним сольватом 11 Інгалятор за п 2, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція складається з альбутеролу або його фізіологічно придатної солі і флуоро карбонового пропеленту 12 Інгалятор за будь-яким з пп 2-11, який відрізняється тим, що альбутерол є у формі сульфату 13 Інгалятор за будь-яким з пп 2-12, який відрізняється тим, що флуорокарбоновим пропелентом є 1 , 1 , 1 , 2 - тетрафлуоретан або 1, 1, 1, 2, З, З, З гептафлуор-н-пропан, чи їх суміш 14 Інгалятор за п 13, який відрізняється тим, що флуорокарбоновим пропелентом є 1 , 1 , 1 , 2 тетрафлуоретан 15 Інгалятор за будь-яким з пп 1-14, який відрізняється тим, що має корпус, виконаний з металу, в якому частина або усі внутрішні металеві поверхні мають покриття 16 Інгалятор за п 15, який відрізняється тим, що металом є алюміній або його сплав 17 Інгалятор за будь-яким з пп 1-16, який відрізняється тим, що вказаний флуорокарбоновий полімере перфлуорокарбоновим полімером 18 Інгалятор за п 17, який відрізняється тим, що вказаний перфлуорокарбоновий полімер вибрано з політетрафлуоретилену, поліперфлуоралкоксіалкану, полімеру, який має мономерні ланки з флуорованого етиленпропілену, або їх сумішей О со 1^ о ю 50734 19 Інгалятор за будь-яким з пп 1-18, який відрізняється тим, що вказаний флуорокарбоновий полімер є у комбінації з карбоновим полімером, що не містить флуору, вибраним з поліаміду, полііміду, поліамідоіміду, поліетерсульфону, поліфеніленсульфіду, і аміноформальдепдних термореактивних смол 20 Інгалятор за будь-яким з пп 1-19, який відрізняється тим, що вказаний флуорокарбоновий полімер є у комбінації з карбоновим полімером, що не містить флуору, вибраним з поліаміду та поліетерсульфону 21 Інгалятор за будь-яким з пп 1-20, який відрізняється тим, що вказана суміш полімерів має політетрафлуоретилен і поліетерсульфон 22 Дозуюча інгаляційна система, яка відрізняється тим, що містить дозуючий інгалятор, в якому усі або частина його внутрішніх поверхонь покрита одним або більше флуорокарбоновими полімерами, у комбінації з одним чи більше карбоновими полімерами, що не містять флуору для розпилення інгаляційних лікувальних композицій, що містять альбутерол або його фізіологічно придатну сіль, і флуорокарбоновий пропелент, яка змонтована у відповідному каналі для оральної або назальної інгаляції лікувальної композиції 23 Дозуюча інгаляційна система за п 22, яка відрізняється тим, що інгаляційна лікувальна композиція має щонайменше один інший фармакологічно активний агент або щонайменше один ексципієнт Ліки ДЛЯ лікування респіраторних та назальних захворювань часто використовують у вигляді аерозольних рецептур через рот або ніс Один з широко використовуваних способів складання таких аерозольних лікувальних рецептур включає виготовлення суспензії рецептури ЛІКІВ у вигляді дуже подрібненого порошку, розподіленої у зрідженому газі - пропеленті Суспензію зберігають у ізольованих резервуарах, здатних протистояти тиску, необхідному для того, щоб пропелент залишався рідиною Суспензії диспергують їх активацією через дозуючий клапан, приєднаний до резервуара Дозуючий клапан може бути сконструйованим так, щоб забезпечити вивільнення фіксованої попередньо визначеної маси лікувальної рецептури при кожній його активації Оскільки суспензія залишає резервуар крізь дозуючий клапан під високим тиском пари пропелента, останній швидко випаровується з утворенням хмаринки, що швидко рухається, з дуже дрібних часток лікувальної рецептури Цю хмаринку спрямовують до роту чи носа пацієнта крізь такий спрямовуючий засіб, як циліндр або конус з відкритим кінцем Разом з активацією дозуючого клапану пацієнт спрямовує потік часток ЛІКІВ у порожнину носа чи легенів Засоби диспергування ЛІКІВ у такий спосіб ВІДОМІ ЯК "дозуючі інгалятори" (ДІ) (Дивись Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990) для ознайомлення зі станом справ в цій області терапії) особливо гостро при застосуванні як пропелентів пол іфторал канів, наприклад, фреону-134а та фреону-227, з використанням в останні роки замість них таких поліфторалканів, як фреон-11, фреон-114 та фреон-12 Так, відомий дозуючий інгалятор у вигляді ємності, описаний у WO 93/11743, призначений для застосування різних інгаляційних лікувальних рецептур, зокрема, дипропюнату бекло-метазону Вказана ємність виконана з металу, наприклад, алюмінію Перед використанням ємності для подачі ЛІКІВ у легені чи ніс пацієнта її з'єднують з насадкою, утворюючи інгаляційну систему Але такий дозуючий інгалятор не може забезпечити отримання пацієнтами потрібної КІЛЬКОСТІ ЛІКІВ з причин , що описані вище Тому задачею винаходу є створення такого дозуючого інгалятора, в якому конструктивні особливості забезпечували б отримання пацієнтами необхідної КІЛЬКОСТІ лікувальних рецептур, що містять альбутерол Поставлена задача вирішується тим, що у дозуючому інгаляторі, в якому усі або частина його внутрішніх поверхонь покрита, згідно з винаходом, усі або частина його внутрішніх поверхонь покрита одним або більше флуорвмісними полімерами, по вибору у сполученні з одним чи більше безфлуорних полімерів, для застосування інгаляційних лікувальних рецептур, що містять альбутерол або його фізіологічно придатну сіль, а також фторовмісний пропелент, по вибору у комбінації з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів або одним чи більше наповнювачами Рекомендовано, щоб дозуючий інгалятор містив вказану лікувальну рецептуру Доцільно, щоб вказана лікувальна рецептура містила крім того поверхнево-активну речовину Можливо, щоб вказана лікувальна рецептура містила крім того полярний розчинник Бажано, щоб вказана лікувальна рецептура містила крім того полярний розчинник з масовою часткою від загальної маси пропелента від 0,01 до 5% і практично вільна від поверхнево-активних речовин Найприйнятніше, щоб вказана лікувальна ре Пацієнти часто використовують медикаменти засобами ДІ для швидкого лікування респіраторних розладів, що послаблюють організм, а в деяких випадках навіть загрожують життю Таким чином, важливо, щоб попередньо визначені дози аерозольного препарату, що застосовує пацієнт, відповідали вимогам виробника та повністю - вимогам FDA та інших регулюючих документів Таким чином, кожна доза повинна бути у межах допустимих відхилень Деякі аерозольні препарати виявляють здатність налипати на внутрішні поверхні, тобто стінки балона, клапана, капсуля ДІ Це може призвести до того, що пацієнт отримає менше потрібної КІЛЬКОСТІ ЛІКІВ при кожній активації ДІ Проблема стоїть 50734 цептура містила альбутерол або його фізіологічно придатну сіль у сполученні з антизапальними стероїдами або антіалергенами Вказана лікувальна рецептура може містити альбутерол або його фізіологічно придатну сіль у сполученні з дипропюнатом беклометазону або його фізіологічно придатним сольватом, Вказана лікувальна рецептура також може містити в основному альбутерол або його фізіологічно придатну сіль у сполученні по вибору з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів, а також фторовмісним пропелентом Вказана лікувальна рецептура також містить в основному альбутерол або його фізіологічно придатну сіль у сполученні з антизапальними стероїдами або антиалерпчним засобом Рекомендовано, щоб вказана лікувальна рецептура містила в основному альбутерол або його фізіологічно придатну сіль у сполученні з дипропіонатом беклометазону або його фізіологічно придатним сольватом Необхідно, щоб вказана лікувальна рецептура містила альбутерол або його фізіологічно придатну сіль і фторовмісний пропелент Можливо, щоб альбутерол застосовувався у формі сульфату Фторовмісним пропелентом може бути 1,1,1,2тетрафторетан, або 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-нпропан, чи їх суміш Також фторовмісним пропелентом може бути 1,1,1,2-тетрафторетан Рекомендовано, щоб інгалятор включав зроблений з металу балон, в якому частина або усі внутрішні металеві поверхні є покритими Металом може бути алюміній або його сплав Вказаний флуоровмісний полімер вибирають з пєрфлуорвуглецевого полімеру Вказаний перфлуорвуглецевий полімер вибирають з ПТФЕ, ПФА, ФЕП або їх сумішей Флуоровмісний полімер можна застосовувати у комбінації з полімером, що не містить флуору, вибраним з поліаміду, полиміду, поліамідоіміду, поліетерсульфону, поліфеніленсульфіду, і амінформальдепдних термореактивних смол Доцільно, щоб вказаний флуоровмісний полімер був застосований у комбінації з полімером, що не містить флуору, вибраним з поліаміду та поліетерсульфону Переважно, щоб вказана суміш полімерів мала ПТФЕ і поліетерсульфон Задачею винаходу є також створення такої інгаляційної системи, в якій конструктивні особливості забезпечували б отримання пацієнтами необхідної КІЛЬКОСТІ лікувальних рецептур, що містять альбутерол Поставлена задача вирішується також тим, що дозуюча інгаляційна система, згідно з винаходом, містить дозуючий інгалятор, в якому усі або частина його внутрішніх поверхонь покрита одним або більше флуорвміснйми полімерами, по вибору у сполученні з одним чи більше безфлуорних полімерів, для застосування інгаляційних лікувальних рецептур, що містять альбутерол або його фізіологічно придатну сіль, а також фторовмісний пропелент, по вибору у комбінації з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів або одним чи більше наповнювачами, з придатним спрямо вуючим пристроєм для оральних чи назальних інгаляцій лікувальної рецептури Задачею винаходу є також використання дозуючого інгалятора, який має такі особливості, що забезпечують отримання пацієнтами необхідної дозованої КІЛЬКОСТІ альбутеролу при лікуванні з застосуванням цього дозуючого інгалятора Поставлена задача вирішується також тим, що використання дозуючого інгалятора, в якому усі або частина його внутрішніх поверхонь покрита, згідно з винаходом, одним або більше флуорвміснйми полімерами, по вибору у сполученні з одним чи більше безфлуорних полімерів, для застосування інгаляційних лікувальних рецептур, що містять альбутерол або його фізіологічне придатну сіль, а також флуоровмісний пропелент, по вибору у комбінації з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів або одним чи більше наповнювачами для лікування респіраторних захворювань Ми виявили, що покриття внутрішніх поверхонь балона ДІ флуорвуглецевими полімерами значно зменшує або по суті виключає проблему налипання обо осідання альбутеролу на стінки балона і гарантує повну доставку медикаменту з ДІ у складі аерозолю Дозуючий інгалятор, що має внутрішні поверхні частково або повністю покриті одним чи більше флуорвуглецевим полімером, за вибором у комбінації з одним чи більше нефлуорвуглецевими полімерами, для розподілу інгаляційної лікувальної рецептури, яка містить альбутерол або його фізіологічне придатну сіль, а також фторвуглецевий пропелент по вибору у комбінації з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів та одним чи більше додаткових компонентів Термін "дозуючий інгалятор" або ДІ означає виріб, що включає балон, запресований капсуль, з'єднаний з вихідним отвором балону, та дозуючий ліки клапан, розташований у балоні, а термін "система ДІ" означає ДІ з ВІДПОВІДНИМ спрямовуючим пристроєм Під терміном "балон ДІ" мають на увазі резервуар без капсуля та клапану Термін "дозуючий ліки клапан" або "клапан ДІ" означає клапан та вбудовані у нього пристрої, що випускають з ДІ попередньо визначену КІЛЬКІСТЬ лікувальної рецептури при кожній активації Спрямовуючий пристрій може включати, наприклад, пристрій для відкриття клапану та циліндричну або конічну з відкритим кінцем насадку, через яку ліки можуть бути доставлені з балона ДІ через клапан ДІ до носа або рота пацієнта, наприклад, мундштучний пристрій для відкриття клапану Взаємозв'язок між частинами типового ДІ ілюстровано з посиланням на патент США 5261538 Термін "флуорвмісні полімери" означає полімери, в яких один чи більше водневих атомів вуглеводневого ланцюга заміщені атомами флуору Таким чином, "флуорвмісні полімери" включають перфлуорвуглецеві, флуоровані вуглеводневі, хлорфлуорвутлецеві, флуорхлорвуглеводневі полімери та ІНШІ галогензаміщені їх ПОХІДНІ "Флуорвмісні полімери" можуть бути розгалуженими, гомо- або співполімерами У патенті США 3644363 запропоновано групу бронхолітичних сполук, яку звичайно використо 50734 вують при лікуванні астми та інших респіраторних захворювань Бажаною сполукою згідно з цим патентом є а1-трет-бутіламінометил-4-пдрокси-мксилол- а1, а3-дюл, відома у США під загальною назвою "альбутерол" Альбутерол як вільна основа та продукт приєднання до нього кислоти (зокрема, сульфат), особливо в аерозольні формі визначається медичними колами як корисний при лікуванні астми та відомий під маркою "Вентолін" або "Провентил" Термін "рецептура ЛІКІВ" визначає альбутерол або його фізіологічно придатну сіль (зокрема, сульфат) за вибором у комбінації з одним або більше таких інших фармакологічно активних засобів, як антизапальні засоби, знеболюючі або ІНШІ респіраторні лікувальні засоби, а також включає за вибором один чи більше додаткових компонентів Використаний тут термін "додатковий компонент" означає хімічну речовину, що має невелику фармакологічну активність або взагалі її не має (у застосованій КІЛЬКОСТІ), але яка посилює рецептуру ЛІКІВ або експлуатаційні властивості системи ДІ Наприклад, додаткові компоненти включають, але не обмежені цим, поверхнево-активні речовини (ПАР), презервуючі, ароматизуючі, антюксидантні, антіатрегуючі засоби, а також додаткові розчинники, наприклад, етанол чи діетиловий естер Альбутерол або його сіль можна використовувати у формі R-ізомеру Придатні ПАР, добре ВІДОМІ фахівцям, розкрито, наприклад, у Європейській заявці 0327777 ПАР бажано застосовувати з масовою часткою відносно лікуючого засобу від 0,0001 до 50%, зокрема - від 0,05 до 5% Особливо придатним ПАР є 1,2-ди[7-(Р-гексил)гексаноіл]-гліцеро-3-фосфог\І,г\І,г\І-триметилетаноламін, відомий також як 3,5,9-трюкса-4-фосфадокозан-1 амініум,7,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22тридекафлуор-7[8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-тридекафлуор1-оксотридецил)окси] -4-пдрокси-г\І,М,г\І-триметил10-ОКСО-, внутрішня сіль, 4-оксид Такий додатковий полярний розчинник, як C-z єспирти або полюли, наприклад, етанол, ізопропанол та пропіленгліколь, бажано етанол, можна включати у рецептуру ЛІКІВ у бажаній КІЛЬКОСТІ ЯК єдиний додатковий компонент або на додаток до таких інших додаткових компонентів, як ПАР Можливо, щоб рецептура містила масову частку додаткового полярного розчинника відносно пропеленту, наприклад, етанолу, від 0,01 до 5%, бажано - від 0,1 до 5%, наприклад, від 0,1 до 1% Фахівцям повинно бути зрозуміло, що рецептура ЛІКІВ згідно з винаходом може за бажанням містити альбутерол або його сіль (наприклад, сульфат) у комбінації з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів Такі медикаменти можна вибрати з будь-яких ЛІКІВ, придатних при інгаляційному лікуванні Так, придатні медикаменти можна вибрати, наприклад, зі знеболюючих, наприклад, кодеїну, дипдроморфшу, ерготаміну, фентанілу або морфіну, стенокардичних препаратів, наприклад, дилтіазему, антиалерпчних, наприклад, хромоглікату, кетотифену або недохромілу, антмнфекційних, наприклад, цефалоспоринів, пеніцилінів, стрептоміцину, сульфонамідів, тетраци 8 клінів та пентамідину, антипстамінних, наприклад, метапірилену, антизапалювальних, наприклад, беклометазону (наприклад, у формі дипропюнату), флунізоліда, будезоніду, типредану або ацетоніду тріамхшолону, засобів проти кашлю, наприклад, носкапшу, бронхолітичних, наприклад, салбутамолу, салметеролу, ефедрину, адреналіну, фенотеролу, формотеролу, ізопреналіш, метапротеренолу, фенілефрину, фе-нілпропаноламшу, пірбутеролу, репротеролу, римітеролу, тербуталіну, ізоетаршу, тулобутеролу, орципреналіну або ()-4-амшо-3,5-дихлор-а-[[[6-[2-(2-піридиніл)етокси]гексил]-амшо]-метил]-бензолметанолд, діуретиків, наприклад, амілорида, антихолшерпчних, наприклад, іпратропіуму, атропіну, або окситропіуму, гормонів, наприклад, кортизону, гідрокортизону, або преднізолону, ксантинів, наприклад, амінофіліну, теофілінату холіну, теофілінату лізину або теофіліну, а також лікувальних білків та пептидів, наприклад, інсуліну або глюкагону Фахівцям повинно бути зрозуміло, що, коли це можливо, медикаменти можна застосовувати у вигляді солей (наприклад, солей лужних металів чи амінів, або продуктів приєднання кислот) або сетерів (наприклад, естерів нижчих алкілів) чи сольватів (наприклад, гідратів) для оптимізацм активності та/або стабільності медикаменту та/або мінімізації розчинності препарату у пропеленті Особливо бажані лікувальні рецептури містять альбутерол або його фізіологічно придатну сіль у сполученні з такими антизапальними стероїдами, як пропюнат флутиказону, дипропюнат беклометазону або їх фізіологічно придатні сольвати Особливо прийнятною лікувальною рецептурою є сульфат альбутеролу та дипропюнат беклометазону Під використаними тут "пропелентами" розуміють фармакологічно інертні рідини з температурою кипіння приблизно від кімнатної (25°С) до 25°С, які поодинці або у комбінації забезпечують високий тиск пари при кімнатній температурі Після активації системи ДІ високий тиск пари пропелента у ДІ викидає виміряну КІЛЬКІСТЬ лікувальної рецептури крізь дозуючий клапан, після чого пропелент дуже швидко випарюється, диспергуючи частки рецептури Використані згідно з винаходом пропеленти є низькокиплячими фторовуглецевими сполуками, зокрема, 1,1,1,2-тетрафторетан, відомий під назвою фреон-134а та 1,1,1,2,3,3,3гептафтор-н-пропан, відомий як фреон-227 Однак, бажано, щоб застосовані згідно з винаходом балони були виготовленими з алюмінію або його сплавів Лікувальні рецептури згідно з винаходом можуть бути вільними або практично вільними від додаткових компонентів, наприклад ПАР та додаткових розчинників Такі лікувальні рецептури є прийнятнішими, оскільки вони практично ВІЛЬНІ від одорантів та смакових додатків, а тому менш подразливі та токсичні, ніж рецептури з додатковими компонентами Так, прийнятна лікувальна рецептура в основному містить альбутерол або його фізіологічно придатну сіль у комбінації за вибором з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів , особливо салметеролом (наприклад, у формі ксинафоату), а також фторовуглецевим 50734 пропелентом Бажаними пропелентами є 1,1,1,2тетрафторетан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан або їх суміш, а особливо- 1,1,1,2-тетрафторетан Подальші лікувальні рецептури згідно з винаходом можуть бути вільними або практично вільними від ПАР Так, наступна прийнятна лікувальна рецептура в основному містить альбутерол (або його фізіологічно придатну сіль) у комбінації за вибором з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів, фтрровуглецевим пропелентом з масовою часткою доданого полярного розчинника від 0,01 до 5% і практично вільна від ПАР Бажаними пропелентами є 1,1,1,2-тетрафторетан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан чи їх суміш, а особливо - 1,1,1,2-тетрафторетан чи 1,1,1,2,3,3,3гептафтор-н-пропан Найчастіше балон та капсуль ДІ виготовляють з алюмінію або його сплавів, хоча можна використовувати і такі ІНШІ метали, що не взаємодіють з лікувальною рецептурою, як неіржавіюча сталь та тонколистові сплави МІДІ або олова Балон ДІ можна також виготовляти зі скла або пластмаси Однак, бажано, щоб застосовані згідно з винаходом балони були виготовленими з алюмінію або його сплавів Найкраще можна використовувати балони з підсиленого алюмінію або його сплавів Такі підсилені балони ДІ здатні протистояти особливо напруженим умовам при нанесенні та ствердженні покриття, наприклад, особливо високій температурі, що може бути необхідною для деяких флуоровмісних полімерів Зміцнені балони ДІ, що мають знижену схильність до деформації при високій температурі, включають балони ДІ, в яких бічні стінки та основа мають збільшену товщину, а основа має практично еліпсоїдальну форму зі збільшеним кутом між бічними стінками та основою балона, що краще, ніж півкульова форма основи стандартних балонів ДІ Балони ДІ, що мають практично еліпсоїдальну форму основи, надають додаткову перевагу за рахунок зручності нанесення покриття Флуоровмісні полімери згідно з винаходом включають полімери, що складаються з великого числа однакових чи різних мономерних ланок тетрафлуоретилен (ПТФЕ), флуорований етиленпропілен (ФЕП), перфлуоралкоксіалкан (ПФА), етилен-тетрафлуоретилен (ЕТФЕ), вшіліденфлуорид (ВДФ) та хлорований етилентетрафлуоретилен Бажані такі флуоровані полімери, що мають відносно високе співвідношення флуору та вуглецю, як перфлуоровані, наприклад, ПТФЕ, ПФА та ФЕП Флуоровані полімери можуть бути змішаними з такими нефлуорованими полімерами, як поліаміди, полмміди, поліетерсульфони, поліфеніленсульфіди, та аміноформальдепдні термоотверджувані смоли Ці додані полімери покращують адгезію полімерного покриття до стінок балону Бажаними полімерними сумішами є ПТФЕ/ФЕП/поліамідоімід, ПТФЕ/поліетерсульфон (ПЕС), а також ФЕП/бензогуанамш Бажано використовувати флуоровмісні полімери згідно з винаходом для покриття металевих балонів ДІ, зокрема, зроблених з алюмінію або його сплавів Особливо бажаними покриттями є чистий ПФА, а також суміш ПТФЕ та ПЕС 10 Флуоровмісні полімери мають такі торгові марки, як Teflon, Tefzel, Halar, Hosiaflon, Pohflon та Neoflon Сорти полімерів включають ФЕП DuPont 856 - 200, ПФА DuPont 857 - 200, ПТФЕ-ПЕС DuPont 3200 - 100, ПТФЕ-ФЕП-поліамідоімід DuPont 856Р23485, порошок ФЕП DuPont 532, а також ПФА Hoechst 6900n Товщина покриття в межах від 1им до 1им Придатна товщина - від 1им до ЮОим, наприклад, від 1им до 25им Покриття може бути одно- чи багатошаровим Розмір часток ЛІКІВ (наприклад, мікронізованих) повинен бути таким, щоб забезпечити доставку практично усіх ЛІКІВ ДО легенів при застосуванні аерозольної рецептури, тобто меншим за 100 мікрон, бажано менше за 20 мікрон, зокрема в межах 1 -10 мікрон, наприклад 1 - 5 мікрон Кінцева масова частка ЛІКІВ В загальній масі складає від 0,005 до 10%, зокрема від 0,005 до 5%, головним чином від 0,01 до 1% Подальшим аспектом винаходу є дозуючий інгалятор, усі внутрішні поверхні якого або їх частина покриті одним чи більше флуоровмісними полімерами, скомбінованими за вибором з одним чи більше полімерами,що містять флуор, для диспергування та інгаляції лікуючої рецептури, що містить салметерол або його сіль та фторовуглецевий пропелент у комбінації за вибором з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів та одним чи більше додатковими компонентами Згідно З частковим аспектом винаходу частина або практично усі внутрішні поверхні ДІ для застосування лікувальної рецептури, як описано вище, покриті ПФА чи ФЕП, або такими змішаними флуорополімерними системами, як ПТФЕ-ПЕС з праймерним покриттям поліамідоімідами чи поліетерсульфонами, або без нього для застосування лікувальної рецептури, як описано вище Бажана рецептура ЛІКІВ для використання у ДІ в основному складається з альбутеролу (або його фізіологічне придатної солі, наприклад, сульфату) у комбінації за вибором з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів , особливо, дипропюнатом беклометазону (або його сольватом), а також фторовуглецевим пропелентом, особливо 1, 1,1,2тетрафторетаном, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-нпропаном або їх сумішшю, а найкраще - 1,1,1,2тетрафторетаном Бажано, щоб ДІ було виготовлено з алюмінію або його сплавів ДІ може бути покритим способами, відомими фахівцям по нанесенню покриттів на метали Наприклад, такі метали, як алюміній або неіржавіюча сталь можуть попередньо бути грунтовані як рулонний прокат з ствердженням покриття перед тим, як штампувати чи витягувати з них балон Цей спосіб добре придатний для продукції великого об'єму по двом причинам По-перше, практика покриття рулонного прокату добре відпрацьована і декілька виробників можуть виготовите на замовлення покриття металевого рулонного прокату, що відповідає високим стандартам по однорідності і в широких межах товщини По-друге, попередньо покритий рулон можна штампувати або витягувати з високою швидкістю та точністю по суті тими ж способами, що використовують для витягування або штампування непокритих рулонів Інші способи отримання покритих балонів 12 11 50734 включають електростатичне нанесення сухого ми ДІ та використання таких систем ДІ для лікупорошкового покриття або розприскування комповання респіраторних розладів, наприклад, астми, зиції суміші флуоровмісних полімерів на внутріскладають наступний аспект винаходу шню поверхню попередньо виготовлених балонів Фахівцям повинно бути очевидно, що описаДІ та ствердження отриманого покриття Готові ний винахід може бути модифіковано, не виходячи балони ДІ можуть також бути занурені у суміш за його межі Захист відноситься до усіх описаних флуоровмісних полімерів з наступним стверджентут матеріальних об'єктів, включаючи будь-які такі ням отриманого покриття, так що покритими стамодифікації ють і внутрішня, і зовнішня поверхні Суміш флуоНижченаведені нелімітуючі приклади допомаровмісних полімерів можна також заливати гають ілюструвати винахід всередину балонів ДІ, потім виливати, залишаючи Приклад 1 внутрішню поверхню покритою полімером ЗвиСтандартний 12,5мл балон ДІ (Presspart Inc , чайно, при кожному способі виробництва попереСагу, NC) за допомогою розпилювання (Livingstone дньо виготовлені балони ДІ покривають розприсCoating, Charlotte, NC) покритий праймером (Duкуванням суміші флуоровмісних полімерів Pont 851-204) і стверджений у стандартний спосіб продавця, покривали далі за допомогою розпилюСуміш флуоровмісних полімерів можна також вання ФЕП, або ПФА (DuPont 856 - 200 та 857 формувати, безпосередньо на стінках балонів по200, ВІДПОВІДНО) І стверджували у стандартний лімерізацією флуороймісних мономерів у плазмі спосіб продавця Товщина покриття дкладала Флуоровмісні полімерні плівки можна видути всеприблизно 10 - 50|JM Ці балони далі продували редині балона з утворенням лантуха Як сировина повітрям (дивись заявку РСТ №WO94/22722 для виготовлення плівки придатні такі полімери, як (РСТ/ЕР94/00921)), запресовували клапани та ЕТФЕ, ФЕПтаПТФЕ заповнювали кожний балон через клапан біля 29иг Придатна температура ствердження залежить сульфату альбутеролу у приблизно 18,2г фреонувід складу суміші флуоровмісних полімерів, обра134а ної для покриття, та застосованого способа покриття Однак, для покриття рулонів та покриття Приклад 2 розпилюванням температури залежать від точки Стандартний 0,46мм лист алюмінію (United плавлення і звичайно повинні бути на приблизно Aluminium) за допомогою розпилювання (DuPont, 50°С вище температури плавлення протягом блиWilmington, DE) покривали ФЕП (DuPont 856 - 200) зько 20хв , наприклад від 5 до Юхв, біля 8хв або та стверджували Цей лист далі за допомогою скільки потрібно Для вищенаведених прийнятних глибокого витягування перетворювали у балони та особливо прийнятних сумішей флуоровмісних (Presspart Inc , Сагу, NC) Товщина покриття склаполімерів придатна температура ствердження дала приблизно 10 - 50им Ці балони далі продузнаходиться в межах від 300 до 400°С, наприклад, вали повітрям, запресовували клапани та заповвід 350 до 380°С При полімерізацм у плазмі, звинювали кожний балон через клапан суспензією чайно, можна застосовувати температуру від 20 біля 12иг сульфату альбутеролу у приблизно 7,5г до 100°С фреону-134а Досліджені, тут ДІ можна виготовити у ВІДОМІ Приклад З способи (наприклад, дивись вище Byron та Патент Стандартний 12,5мл балон ДІ (Presspart Inc, США 5345980), виготовляючи замість звичайних Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали балонів такі, що покриті сумішшю полімерів та сумішшю ПТФЕ-ПЕС (DuPont) в один шар, і стверфлуоровмісних полімерів Балони, покриті сумішджували у стандартний спосіб продавця Товщина шю полімерів та флуоровмісних полімерів, заповпокриття складала приблизно 1 - 20им Ці балони нюють альбутеролом або його сіллю, наприклад, далі продували повітрям, запресовували клапани сульфатом, та іншими компонентами рецептури та заповнювали кожний балон через клапан суБалон має запресовану голівку Суспензія ЛІКІВ у спензією приблизно 31,8иг або приблизно 15,4иг фторовмісному пропеленті у рідкому стані може сульфату альбутеролУ, подрібненого до мікроннобути виведена крізь дозуючий клапан, як це опиго розміру, у приблизно 19,8г або приблизно 9,6г, сано у посиланні - США 5345980 ВІДПОВІДНО, фреону-134а Покриті зсередини сумішшю полімерів з флуоПриклад 4 ровмісними полімерами ДІ, запропоновані згідно з Стандартний 12,5мл балон ДІ (Presspart Inc, винаходом, можуть бути використані у медичній Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали практиці у аналогічний спосіб, як і непокриті ДІ, що сумішшю ПТФЕ-ФЕП-поліамідіміда (DuPont) в використовують зараз Однак, ДІ, запропоновані один шар, і стверджували у стандартний спосіб згідно з винаходом, особливо корисні при зберепродавця Товщина покриття складала приблизно женні та застосуванні інгаляційних рецептур з та1 - 20им Ці балони далі продували повітрям, закими фторовмісними пропелентами, як фреонпресовували клапани та заповнювали кожний ба134а з невеликим або практично відсутнім вмістом лон через клапан суспензією приблизно 31,8иг або додаткового компонента і який має тенденцію до приблизно 15,4иг сульфату альбутеролу, подрібосідання або прилипання до внутрішніх стінок та неного до мікронного розміру, у приблизно 19,8г деталей системи ДІ У деяких випадках бажано або приблизно 9,6г, ВІДПОВІДНО, фреону-134а застосовувати інгаляційну рецептуру зовсім без Приклад 5 додаткового компонента, наприклад, коли додатСтандартний 12,5мл балон ДІ (Presspart Inc, ковий компонент викликає алергію у пацієнта, або Сагу, NC), за допомогою пістолета для електроколи ліки реагують з ним статичного розпилювання покривали порошком ФЕП (DuPont FEP 532) Товщина покриття складаДІ, що містять вищеописані рецептури, систе 14 13 50734 ла приблизно 1 - 20|JM Ці балони далі продували Приклад 10 повітрям, запресовували клапани та заповнювали Стандартний 12,5мл балон ДІ (Presspart Inc, кожний балон через клапан суспензією приблизно Сагу, NC), за допомогою пістолета для електро31,8цг або приблизно 15,4иг сульфату альбутеростатичного розпилювання покривали порошком лу, подрібненого до мікронного розміру, у приблиФЕП (DuPont FEP 532) Товщина покриття складазно 19,8г або приблизно 9,6г, ВІДПОВІДНО, фреонула приблизно 1 - 20им Ці балони далі продували 134а повітрям, запресовували клапани та заповнювали кожний балон через клапан суспензією приблизно Приклад 6 28,9иг сульфату альбутеролу, подрібненого до Стандартний 0,46мм лист алюмінію (United мікронного розміру, у приблизно 18г фреону-134а Aluminium) за допомогою розпилювання покривали ФЕП-бензогуанаміном та стверджували Цей лист Приклад 11 далі за допомогою глибокого витягування переСтандартний 0,46мм лист алюмінію за допотворювали у балони (Presspart Inc , Сагу, NC) Томогою розпилювання покривали ФЕПвщина покриття складала приблизно 10 - 50им Ці бензогуанаміном та стверджували покриття Потім балони далі продували повітрям, запресовували цей лист глибоким витягуванням перетворювали у клапани та заповнювали кожний балон через клабалони Ці балони продували повітрям, запресопан суспензією приблизно 31,8иг або приблизно вували клапани та заповнювали кожний балон 15,4иг сульфату альбутеролы, подрібненого до через клапан суспензією приблизно 28,9иг сульмікронного розміру, у приблизно 19,8г або приблифата альбутеролу, подрібненого до мікронного зно 9,6г, ВІДПОВІДНО, фреону-134а розміру, у приблизно 18г фреону-134а Приклад 7 Приклад 12 Стандартний 12,5мл балон ДІ (Presspart Inc, Стандартний 12,5мл балон ДІ (Presspart Inc, Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали водною суспензією ПФА (Hoechst PFA 6900г|) та водною суспензією ПФА (Hoechst PFA 6900г|) та стверджували Товщина покриття складала пристверджували Товщина покриття складала приблизно 1 - 20им Ці балони далі продували повітблизно 1-20им Ці балони далі продували повітрям, запресовували клапани та заповнювали кожрям, запресовували клапани та заповнювали кожний балон через клапан суспензією приблизно ний балон через клапан суспензією приблизно 31,8иг або приблизно 15,4иг сульфата альбутеро28,9иг сульфату альбутеролу, подрібненого до лу, подрібненого до мікронного розміру, у приблимікронного розміру, у приблизно 18г фреону-134а зно 19,8г або приблизно 9,6г, ВІДПОВІДНО, фреонуПриклад 13 -17 134а Ці приклади повторюють приклади 3 - 7 за винятком того, що кожний балон через клапан запоПриклад 8 внювали суспензією приблизно 28,9иг сульфату Стандартний 12,5мл балон ДІ (Presspart Inc, альбутеролу, подрібненого до мікронного розміру, Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали у приблизно 21,4г фреону-227 сумішшю ПТФЕ-ПЕС (DuPont) в один шар, і стверджували у стандартний спосіб продавця Товщина Приклад 18-22 покриття складала приблизно 1 - 20им Ці балони Ці приклади повторюють приклади 3 - 7 за видалі продували повітрям, запресовували клапани нятком того, що кожний балон через клапан запота заповнювали кожний балон через клапан сувнювали приблизно 24иг або приблизно 15иг суспензією приблизно 28,9иг сульфату альбутеролу, льфату альбутеролу, подрібненого до мікронного подрібненого до мікронного розміру, у приблизно розміру, у приблизно 364иг або приблизно 182иг, 18гфреону-134а ВІДПОВІДНО, етанолу та приблизно 182г фреону134а Приклад 9 Стандартний 12,5мл балон ДІ (Presspart Inc, Приклад 23-42 Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали Ці приклади повторюють приклади 3 - 22 за сумішшю ПТФЕ-ФЕП-поліамідіміду (DuPont), і винятком того, що були використані 12,5мл балони стверджувала у стандартний спосіб продавця ДІ з практично еліпсоїдальною основою (Presspart Товщина покриття складала приблизно 1 - 20им Inc , Сагу, NC) Ці балони далі продували повітрям, запресовуваБуло визначено, що доза, отримана з ДІ в ли клапани та заповнювали кожний балон через умовах, однакових з умовами використання, є поклапан суспензією приблизно 28,9иг сульфату стійною, на відміну від контрольних непокритих ДІ, альбутеролу, подрібненого до мікронного розміру, доза, отримана з яких, значно зменшувалася у у приблизно 18г фреону-134а процесі використання 15 50734 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 16