Застосування мелатоніну у вигляді медикаменту керованого вивільнення для лікування несприйнятливості до гіпотензивних засобів та пов’язаних з нею станів

1. Застосування терапевтично ефективної кількості мелатоніну у вигляді медикаменту керованого вивільнення, який містить принаймні один носій, розчинник або ад'ювант, для поліпшення настрою та денного неспання у пацієнта. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що згаданий медикамент додатково характеризується принаймні однією з таких ознак: (і) він адаптований для перорального, ректального, парентерального або трансдермального введення; (іі) він знаходиться в одиничній дозованій формі, причому кожна одинична дозована форма містить кількість мелатоніну в діапазоні від 0,5 до 50, переважно 2,5 до 20 мг; (ііі) він вивільняє мелатонін із заздалегідь визначеною керованою швидкістю; (iv) він містить також принаймні один модифікатор мелатонінового рецептора та/або модифікатор мелатонінового профілю; (v) згаданий носій, розчинник або ад'ювант містить принаймні одну акрилову смолу. 3. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що згаданий медикамент адаптовано до вивільнення мелатоніну відповідно до профілю, який симулює нічний профіль у плазмі людини з нормальним нічним ендогенним мелатоніновим профілем. 4. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що згаданий медикамент представлено у вигляді складу з частинок, що містить покриті частинки, а бажаних властивостей керованого вивільнення 2 (19) 1 3 77394 4 16. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, (iv) він містить також принаймні один модифікатор мелатонінового рецептора та/або модифікатор що згаданий медикамент представлено у вигляді мелатонінового профілю; складу з частинок, що містить покриті частинки, а (v) згаданий носій, розчинник або ад'ювант містить бажаних властивостей керованого вивільнення принаймні одну акрилову смолу. досягають за допомогою принаймні однієї з насту9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що пних характеристик, а саме: згаданий медикамент адаптовано до вивільнення (а) за рахунок різного розміру частинок мелатонімелатоніну відповідно до профілю, який симулює ну; нічний профіль у плазмі людини з нормальним (б) за рахунок використання принаймні двох різних нічним ендогенним мелатоніновим профілем. покривних матеріалів, які розчиняються з різними 10. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, швидкостями в організмі людини; і що згаданий медикамент представлено у вигляді (в) за рахунок різної товщини покривного матеріаскладу з частинок, що містить покриті частинки, а лу (матеріалів), причому частинки мелатоніну покбажаних властивостей керованого вивільнення риваються різними за товщиною шарами покривдосягають за допомогою принаймні однієї з настуного матеріалу (матеріалів), що розчиняються з пних характеристик, а саме: різними швидкостями в організмі людини. 17. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, (а) за рахунок різного розміру частинок мелатоніну; що склад містить частинки мелатоніну, вкриті при(б) за рахунок використання принаймні двох різних наймні одним полімерним покривним матеріалом. 18. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, покривних матеріалів, які розчиняються з різними швидкостями в організмі людини; і що згаданий медикамент адаптований для перо(в) за рахунок різної товщини покривного матеріарального введення та містить принаймні один долу (матеріалів), причому частинки мелатоніну покдатковий медикамент, вибраний з бензодіазепінориваються різними за товщиною шарами покриввих модифікаторів мелатонінового рецептора, ного матеріалу (матеріалів), що розчиняються з бензодіазепінових модифікаторів мелатонінового різними швидкостями в організмі людини. профілю, бета-блокаторів, блокаторів кальцієвого 11. Застосування за п. 10, яке відрізняється тим, каналу та інгібіторів зворотного захоплення серощо склад містить частинки мелатоніну, вкриті притоніну. наймні одним полімерним покривним матеріалом. 19. Застосування терапевтично ефективної кілько12. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, сті мелатоніну у вигляді медикаменту керованого що згаданий медикамент адаптований для перовивільнення, який містить принаймні один носій, рального введення та містить принаймні один дорозчинник або ад'ювант, для послаблення або датковий медикамент, вибраний з бензодіазепінопопередження симптомів гіпертонії, що розвивавих модифікаторів мелатонінового рецептора, ються у пацієнта, який має несприйнятливість до бензодіазепінових модифікаторів мелатонінового гіпотензивної дії гіпотензивної сполуки, що її ввопрофілю, бета-блокаторів, блокаторів кальцієвого дять за відсутності мелатоніну. 20. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, каналу та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. що згаданий медикамент, крім того, включає при13. Застосування терапевтично ефективної кільконаймні одну гіпотензивну сполуку в кількості, ефесті мелатоніну у вигляді медикаменту керованого ктивній для здійснення гіпотензивної дії в присутвивільнення, який містить принаймні один носій, ності мелатоніну на пацієнта, який потребує такого розчинник або ад'ювант, для профілактичного залікування. 21. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, хисту проти кардіальної ішемії у пацієнта. 14. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, що згаданий медикамент додатково характеризущо згаданий медикамент додатково характеризується принаймні однією з таких ознак; ється принаймні однією з таких ознак: (і) він адаптований для перорального, ректально(і) він адаптований для перорального, ректального, парентерального або трансдермального ввего, парентерального або трансдермального введення; дення; (іі) він знаходиться в одиничній дозованій формі, (іі) він знаходиться в одиничній дозованій формі, причому кожна одинична дозована форма містить причому кожна одинична дозована форма містить кількість мелатоніну в діапазоні від 0,5 до 50, пекількість мелатоніну в діапазоні від 0,5 до 50, переважно 2,5 до 20 мг; реважно 2,5 до 20 мг; (ііі) він вивільняє мелатонін із заздалегідь визна(ііі) він вивільняє мелатонін із заздалегідь визначеною керованою швидкістю; ченою керованою швидкістю; (iv) він містить також принаймні один модифікатор (iv) він містить також принаймні один модифікатор мелатонінового рецептора та/або модифікатор мелатонінового рецептора та/або модифікатор мелатонінового профілю; мелатонінового профілю; (v) згадана гіпотензивна сполука вибрана з дилтіа(v) згаданий носій, розчинник або ад'ювант містить зему, каптоприлу, атенололу, беназеприлу, енапринаймні одну акрилову смолу. лаприлу, валсартану, метопрололу, теразосину, 15. Застосування за п. 14, яке відрізняється тим, празосину, міноксидилу, клонідину, раміприлу та їх що згаданий медикамент адаптовано до вивільфармацевтично прийнятних солей; нення мелатоніну відповідно до профілю, який (vi) згаданий носій, розчинник або ад'ювант містить симулює нічний профіль у плазмі людини з нормапринаймні одну акрилову смолу. 22. Застосування за п. 21, яке відрізняється тим, льним нічним ендогенним мелатоніновим профілем. що згаданий медикамент адаптовано до вивіль 5 77394 6 нення мелатоніну відповідно до профілю, який ного матеріалу (матеріалів), що розчиняються з симулює нічний профіль у плазмі людини з нормарізними швидкостями в організмі людини. 24. Застосування за п. 23, яке відрізняється тим, льним нічним ендогенним мелатоніновим профілем. що склад містить частинки мелатоніну, вкриті при23. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, наймні одним полімерним покривним матеріалом. 25. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, що згаданий медикамент представлено у вигляді складу з частинок, що містить покриті частинки, а що згаданий медикамент адаптований для перобажаних властивостей керованого вивільнення рального введення та містить принаймні один додосягають за допомогою принаймні однієї з настудатковий медикамент, вибраний з бензодіазепінопних характеристик, а саме: вих модифікаторів мелатонінового рецептора, (а) за рахунок різного розміру частинок мелатонібензодіазепінових модифікаторів мелатонінового ну; профілю, бета-блокаторів, блокаторів кальцієвого (б) за рахунок використання принаймні двох різних каналу та інгібіторів зворотного захоплення серопокривних матеріалів, які розчиняються з різними тоніну. 26. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, швидкостями в організмі людини; і (в) за рахунок різної товщини покривного матеріащо пацієнт є пацієнтом з ненормальним зниженлу (матеріалів), причому частинки мелатоніну покням нічного кров'яного тиску та/або проявляє ранриваються різними за товщиною шарами покривкове збільшення кров'яного тиску, незважаючи на використання гіпотензивних ліків. Даний винахід стосується способу та фармацевтичного складу для лікування пацієнта із несприйнятливістю до гіпотензивної дії гіпотензивної сполуки при відсутності мелатоніну, до способу зниження нічного кров'яного тиску у пацієнтів з ненормальним ритмом кров'яного тиску при відсутності чи в присутності гіпотензивної сполуки, до способу зниження рівней кортизолу та захисту від серцево-судинних подій та до використання мелатоніну при виготовленні медикаментів для вказаних цілей. Існує добове коливання кров'яного тиску (циркадний ритм кров'яного тиску), яке характеризується нічним зниженням та денним підвищенням. Нормальна схема циркадного ритму кров'яного тиску стає зворотньою у похилих людей та людей з синдромом Кушинга, людей, які проходять лікування глюкокортикоїдами, та людей з гіпертироідизмом, дисфункцією центральної або вегетативної нервової системи (синдром Шая-Дрейджера, тетраплегія, діабетична або уремічна невропатія і т.д.), хронічною нирковою недостатністю, нирковою або серцевою недостатністю, застійною серцевою недостатністю, еклампсією, синдромом апное уві сні, злоякісною гіпертонією, системним атеросклерозом, прискореним гіпертонічним пошкодженням органів [Imai, Abe et al. Journal of hypertension (supplement) 8:S125-132, 1990) та фатальною родиннею- безсоннеіег (Portaluppi, Cortelli et al. Hypertension 23:569-576, 1994]. Менше ніж нормальне відхилення нічного кров'яного тиску спостерігається у деяких пацієнтів з гіпертонією, не дивлячись на лікування за допомогою гіпотензивних медикаментів. Менше ніж нормальне відхилення нічного кров'яного тиску пов'язане із зайвими серцево-судинними ускладненнями у пацієнтів з гіпертонією. Пацієнти з ненормальним зниженням нічного кров'яного тиску (nondippers) підлягають великому ризику розвитку цільового порушення органів (1-4), та показано, що такі пацієнти-жінки стикаються з великою кількістю серцево-судинних порушень (5) , ніж ті, у кого нормальне зниження нічного кров'яного тиску. Механізм нормального зниження кров'яного тиску під час сну та патофізіологічні механізми, що відповідають за відсутність нічного зниження кров'яного тиску, ще повинні бути повністю виявлені. Глюкокортикоїдні гормони відіграють центральну роль в різних функціях організму. Глюкокортикоїди надають роздільної дії на такі різні функції організму, як підтримання кров'яного тиску, еуглікемія та електролітичний та водний гемостаз. Кортизол необхідний для життя людини. В нормальних умовах секреція кортизолу в надниркових залозах відбувається ритмічно, з максимальними рівнями у крові в перші ранкові години та зменшенням до половини пікового значення в другій половині доби. Під час стресу продукція кортизолу набагато збільшується, щоб витримати серйозні пошкодження всього організму. Однак тривале підвищення вмісту кортизолу в циркулюючій крові має руйнуючу дію на імунну систему та на здатність організму боротися із стресом та захворюваннями. Найбільш важливе те, що кортикостероїди можуть спровокувати неиродегенеративний процес в гіпокампі, який призводить до порушення пам'яті і когнитивних функцій. Тривала дія кортикостероїдів на головний мозок робить його більш схильним до дегенерації, яка обумовлена ішемією і епілепсією [McEvwen, Annals of the New York Academy of Science, 1994, 746: 145-154]. З роками базальна секреція кортизолу зростає за рахунок невідомих механізмів, та її пік приходиться на більш ранній час вранці, на відміну від молодих дорослих індивідів [Moreley and Korenman, eds., Blackwell Scientific Publications, 1992, pp.70-91] . Також виявлено, що нічні рівні кортизолу вище у коронарних пацієнтів, ніж у таких же за віком здорових суб'єктів [Brugger and Herold, Biological Rhythm Research, 1995, 26:373] . Існує зв'язок між 7 77394 8 гіпертонією та високими показниками кортизолу у тестостерону показали передчасний початок рансечі [Lichtenfeld, Hunt et al. , Hypertension, 31:569кових акрофаз приблизно на 1,5 години (незначні) 74, 1998], одержаний перорально кортизол збільдля кортизолу та на 3 години (значні) для тестосшує кров'яний тиск пропорційно дозуванню [Kelly, терону. Пролактинова форма залишалася незмінMangos et al. , Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl ною, як і рівні трийодтироніну і тироксину у сиро25:S51-6, 1998]. Раніше не було відоме, що існує ватці. Подібним же чином незмінним залишались зв'язок між високими рівнями кортизолу та відсутреакції лютеїнізуючого гормону (ЛГ) , фолікулярноністю нічного зменшення кров'яного тиску. стимулюючого гормону (ФСГ), пролактину, тироїдМелатонін - гормон, який синтезується у нічно-стимулюючого гормону (ТСГ), кортизолу, адрений час шишкоподібним тілом, досягає у людей нокортикотрофіну (АКТ) та альдостерону на тест пікових рівней перед початком кортизолового піку. стимулювання людського хоріонового гонадотроСинтез мелатоніну зменшується з віком. Нічні рівні піну (ЛХГ) за допомогою гонадотропінмелатоніну також нижче у коронарних пацієнтів, вивільняючого гормону (ГВГ) , тиротропінніж у здорових індивідів того ж віку. Однак не прививільняючого гормону (ТВГ), аденокортикотрофіпускалося, що мелатонін діє при нормальних умону (АКТ) та тестостерону. Циркадна організація вах на секрецію кортизолу. серцево-судинних перемінних, тобто систолічного Серцево-судинні дії звичайного вивільнення та діастолічного кров'яного тиску, швидкості сермелатоніну цебиття, не проявила ніяких змін після лікування Мелатонін, гормон шишкоподібного тіла, звимелатоніном. чайно синтезується вночі та грає конкретну роль в Метою даного винаходу є зниження рівня корбіологічній регуляції циркадних ритмів, в тому чистизолу у людей та затримка кортизолового піку лі також сну [Brzezinski, N Engl J Med 1997, кортизолового профілю людини. Додатковою ме336:186-195, Penev and Zee, Ann Neurol 1997; тою винаходу є зменшення кров'яного тиску паціє42:545-553]. Судинорозширююча дія мелатоніна нта, який має несприйнятливість до гіпотензивної (при високих концентраціях, 10-1000 мкмоль) сподії гіпотензивної сполуки при відсутності мелатоністерігалася in vitro в аорті кроля [Satake et al. , ну, і, особливо, зменшення нічного кров'яного тисGen. Pharmacol., 1991 22: 219-221; 22:1127-1133]. ку у пацієнтів при відсутності падіння тиску. ВваДослідження на гризунах показали присутність жається, що ці результати потенційно вносять рецепторів мелатоніну в деяких артеріальних сувклад в зменшення кров'яного тиску, запобігання динах та їх здатність модулювати тонус судинних ішемічних ударів та забезпечують профілактичний гладеньких м'язів пацюка [Capsoni et al., Neuroreзахист від руйнівливої дії ішемії на серце. Інші цілі port 1995, 6:1346-1348, Mahle et al. , J Biol Rhythms винаходу стануть очевидними із наступного опису. 1997, 12:690-696]. Ця модуляція може бути вазоУ патенті США №5700828 описується спосіб дилатацією або вазоконстрикцією, в залежності від лікування або мінімізації гіпоксичних чи ішемічних виду тварини. пошкоджень мозку шляхом введення мелатоніну Дія мелатоніну на кров'яний тиск і на серцевоссавцю, який страждає від гіпоксичного або ішемісудинну систему людини є комплексною [Lusardi et чного інсульта, який визначається як травма, що al. , Blood Press Monit 1997; 2; 99-103, Cagnacci et викликає недостатній приток крові до мозку та/або al . , 1998; 274:335-338, Arangino et al., Am J Cardiol недостатній приток кисню до мозку. Даний патент 1999 b 83; 1417-1419; Terzolo et al., J Pineal Reне припускає, що мелатонін може запобігати або search, 1990, 9:113-124]. Введення мелатоніну послаблювати гіпоксичний чи ішемічний інсульт перед сном (5 мг) протягом 4 тижнів молодим сусам по собі. б'єктам з нормальним тиском викликало зменшенУ патенті США №5849338, який виданий 26 ня систолічного кров'яного тиску протягом періоду серпня 1997 року, описується одинично дозована тривалістю 24 години, зменшення діастолічного форма для лікування вазоконстрикції та фізіологікров'яного тиску, обмежене другою половиною чних умов, що призводять до неї, яка містить, сконочі, легке зменшення частоти серцевих скоророчено, Мg, вітаміни С та Е, фолієву кислоту, Se чень та прискорення у другій половині ночі [Lusardi та мелатонін. Мелатонін згаданий тільки із-за певet al., Blood Press Monit 1997; 2:99-103]. Денне них своїх властивостей, які були відомі на момент введення мелатоніну (1 мг) молодим жінкам або видачі патенту, та які описуються у цьому патенті. чоловікам зменшувало систолічний та діастолічВміст даних патентів СІЛА повністю включено ний кров'яний тиск протягом 90 хвилин після поза допомогою посилань. дання [Cagnacci et al., 1998; 274:335-338; Arangino Вищезгадані цілі можуть бути досягнені за доet al. , J Am Cardiol 1999; 83: 14-17-1419]. Введенпомогою даного винаходу, який в одному з аспекня мелатоніну в 8:00 жінкам у постменопаузі нетів, забезпечує фармацевтичний склад, що міссподівано збільшувало іх рівні кортизолу тить, додатково, один носій, розчинник або [Cagnacci, Soldani and Yen, L Pineal Res, 22:81-5, ад'ювант: мелатонін в кількості, ефективному для 1997]. Для довготривалого (2 місяці) конкретизопослаблення або запобігання симптомів гіпертонії, ваного за часом (18:00) введення мелатоніну з що виникла у пацієнта із несприйнятливістю до низьким дозуванням (2 мг/os в день) на ендокринні гіпотензивної дії гіпотензивної сполуки, яка ввота серцево-судинні перемінні у дорослих чоловіків диться при відсутності мелатоніну; та по меншій також досліджувались Terzolo et al., [J. Pineal Reмірі одна гіпотензивна сполука в кількості, ефектиsearch, 1990, 9:113-124]. Після лікування було відвній для здійснення гіпотензивної дії в присутності мічено помітне підвищення середнього рівня мемелатоніну, для пацієнта, який потребує такого латоніну у сироватці із значним зміщенням його лікування. циркадного ритму. 24-годинні схеми кортизолу та Даний винахід також забезпечує використання 9 77394 10 мелатоніну при виготовленні медикаментів для важно 2,5-20 мг, а для парентерального або транзапобігання або лікування симптомів гіпертонії у сдермального введення - між 0,1 і 50 мг. У відповіпацієнта із опірністю до гіпотензивної дії гіпотензидності з винаходом ефективна кількість мелатонівної сполуки, яка вводиться при відсутності мелану може сполучатися, наприклад, з ефективним тоніну, а також спосіб запобігання або лікування дозуванням гіпотензивного медикамента. Даний симптомів гіпертонії у пацієнта з несприйнятливісмедикамент/ фармацевтичний склад може також тю до гіпотензивної дії гіпотензивної сполуки, яка містити, по меншій мірі, один модифікатор рецепвводиться при відсутності мелатоніну, який містить тора мелатоніну та/або модифікатор мелатоніновведення мелатоніну такому пацієнту в кількості, вого профіля. ефективній для полегшення або запобігання симпЯк тільки стає відомою концепція даного винатомів розвитку у пацієнта гіпертонії. ходу по відношенню до лікування або запобігання У відповідності із ще одним аспектом винахід гіпертонії за допомогою мелатоніну, не потрібні забезпечує використання мелатоніну при виготоввинахідницькі хисти для виявлення діапазону ефеленні медикамента для здійснення на пацієнта по ктивних кількостей мелатоніна для даної мети при меншій мірі однієї дії, яка вибрана із поліпшення різних шляхах введення. Якщо фармацевтичний настрою та денної безсонні, затримки пікового склад містить, принаймні один іпотензивний агент; рівня кортизолу у пацієнта та потенційного профівін може, наприклад, вибиратися з Дилтиазема, лактичного захисту від шкідливої дії ішемії на серКаптоприла, Атенолола, Беназеприла, Еналаприце, причому даний медикамент є фармацевтичним ла, Валсартана, Метопролола, Теразосина, Праскладом, що містить мелатонін в кількості, ефекзосина, Міноксидила, Клонідина, Раміприла та їх тивній для здійснення, по меншій мірі, однієї з вифармацевтично прийнятних солей. Добові дозущенаведених дій. вання для перорального введення наведених для У відповідності з ще одним аспектом винахід приклада гіпертензивних сполук приведені в назабезпечує використання мелатоніну при виготовступній таблиці: ленні медикамента для здійснення на пацієнта по меншій мірі однієї дії, яка вибрана із поліпшення настрою та денної безсонні, затримки пікового рівня кортизолу у пацієнта та потенційного профілактичного захисту від руйнівливої дії ішемії на серце, причому даний медикамент є фармацевтичним складом, що містить мелатонін в кількості, ефективній для здійснення по меншій мірі однієї з вище наведених дій. Вислів "поліпшення настрою" в даному контексті направлено на визначення запобігання депресивного настрою, який може бути пов'язаний із введенням мелатоніну в загальновживаному вигляді, тобто не у вигляді медикаменту з керованим вивільненням. Несподіваним чином виявилося, що введення мелатоніну людині знижує швидкість виділення та добові зміни в сечі. Також існує різниця в цьому відношенні між мелатоніном з керованим вивільненням, що міститься в тому, , що форма з кероПриклад 1 ваним вивільненням здатна змінювати та відстроНаступні інгредієнти змішувались та суміш чувати добовий профіль кортизолу, в той час, як присували в 7 мілімеровому циліндричному пресі регулярна форма лише пригнічує, але не зсуває при тиску 2,5 тони для виготовлення таблеток із значно час піку. керованим вивільненням: Каптоприл (12,5 Медикамент/фармацевтичний склад може мг/таблетку), мелатонін (5 мг/таблетку), та акриловводитися в будь якій загальновживаній формі, вий смолистий носій Eudragit™RS 100 (Rohm такій, як адаптована для перорального, ректальноPharma) та лактоза у співвідношенні приблизно 1:1 го, парентерального або трансдермального ввеза вагою. Незважаючи на те, що даний склад подення. Він може знаходитися, наприклад, у вигляді винен прийматися у відповідності з порадами лікаодиничного дозування. В конкретному виконанні ря, в даний час припускається, що необхідною мелатонін знаходиться у формі складу з керовадозою є дві таблетки, які приймаються за дві годиним вивільненням, у якому мелатонін переважно ни до сну. вивільняється із завчасно керованою швидкістю. Приклад 2 По меншій мірі, один носій, розчинник або Наступні інгредієнти змішувались та суміш ад'ювант може, наприклад, бути, по меншій мірі, стискалась в 7-міліметровому циліндричному пресі однією акриловою смолою. при тиску 2,5 тони для виготовлення таблеток із Кількість мелатоніну, яка використовується в керованим вивільненням: ДилтЦіазем (180 даний час при запобіганні або лікуванні гіпертонії, мг/таблетку), мелатонін (5 мг/таблетку), та акрилоє кількістю, яка є ефективною для даної мети, привий смолистий носій Eudragit™RSPO (Rohm Pharчому в даний час припускається, що для перораma), лактоза і гідрофосфат калію у співвідношенні льного введення вона складатиме більш 0,5 мг і не приблизно 2:1:2,5 за вагою. Незважаючи на те, що більш 100 мг на добу, наприклад, 0,5-50 мг, переданий склад повинен прийматися у відповідності з 11 77394 12 порадами лікаря, в даний час припускається, що тах. Обидві групи були подібні по відношенню до необхідною дозою є дві таблетки, які приймаються віку та статі. Середній артеріальний тиск зменшуза дві години до сну. вався на 10,2% в нічний час у пацієнтів із зниженЕксперимент 1 ням тиску та збільшувався на 8% у пацієнтів без Дію мелатонина на кров'яний тиск визначали зниження тиску. Вміст 6СМТ в сечі збільшувався за допомогою тестової групи з 52 гіпертонічних и під час сну на 240%, ОТ 3,28+0,87 (одиниць) вдень 130 нормотонічних похилих пацієнтів. Усі пацієнти, до 8,19±1,68 (одиниць) вночі (р < 0,05) у пацієнтів що страждали на безсоння, отримали діагноз у із зниженням тиску, в той час, як він залишався відповідності з DSM IV. Група складалася із 86 незмінним у пацієнтів без зниження тиску чоловіків та 96 жінок у віці 72±9 років. Випадковим (2,31±0,68 (одиниць) вдень і 2,5б±0,79 (одиниць) чином пацієнтам давали щоденно 1, 2 або 5 мг вночі. Результати приведені у Таблиці 3. мелатоніна у вигляді складу із керованим вивільненням (Circadin™, Neurim Pharmaceuticals, Ізраїль) за дві години до сну, або плацебо такого ж вигляду, протягом 3 тижнів. Протягом останнього Висновки тижня періода лікування кров'яний тиск вимірюваГіпертонічні пацієнти без зниження тиску провся зранку та порівнювався з результатами лікуявили послаблену нічну секрецію мелатоніну. Тавання за допомогою плацебо і мелатоніна, а також ким чином, екзогенний мелатонін може грати роль порівнювався із базовими показниками. Результау циркадному ритмі кров'яного тиску. ти наведені в таблицях 2 і 3. Дослідження дії мелатоніну на кортизоловий профіль і настрій Наступні експерименти здійснювалися двічи сліпим перехресним способом із плацебоконтролем. Кожний пацієнт одержував всі три види пігулок (плацебо, з регулярним вивільненням і з керованим вивільненням) , але у випадковому порядку, невідомому ні пацієнту, ні персоналу. Експеримент 3 Введення мелатоніну (2 мг) у вигляді формули з керованим вивільненням (SR-Mf) раз на день в 10 годин вечора протягом одного тижня восьми здоровим похилим пацієнтам, що страждали на безсоння, призвело до значного збільшення ефективності, але не латентності їх сну. (ефективністю сну є співвідношення часу у сні до часу, що провели в ліжку; латентністю сну є час засинання від моменту вимкнення світла). З іншого боку, лікування тих же самих індивідів за допомогою мелатоніну (2 мг) у вигляді складу з регулярним вивільненням (RM) не покращило ефективність сну, але Висновки зменшило латентність сну у порівнянні з лікуванЕкзогенне введення мелатоніна увечері зниням тих самих суб'єктів за допомогою плацебо. Ці жує денний систолічний і діастолічний тиск у похирезультати можливо пояснити малим періодом лих гіпертоніків. Несподівано виявилося, що ввенапіврозпаду мелатоніну у крові. Склад з керовадення складу з керованим вивільненням (1-5 мг) ним вивільненням надає більш низькі рівні гормону не здійснювало помітної дії на нормотонічних паців крові протягом більш тривалих періодів часу, і, єнтів. Можливо відмітити, що гіпотензивні медикатаким чином, її дія може починатися повільніше, менти викликають збільшення кров'яного тиску при але може проявлятися значно пізніше вночі. введенні їх нормотонічним пацієнтам і що введенРівень кортизолу у даних пацієнтів досліджуня складу із регулярним вивільненням мелатоніну вався за допомогою аналізу виділення гормону із (5 мг) увечері зменшує кров'яний тиск у молодих сечею з інтервалом у 2 години протягом 24нормотонічних пацієнтів протягом 24-годинного годинного періоду. У групі лікування за допомогою періоду. (Lusardi et al., Blood Press Monit 1997, 2: плацебо у пацієнтів спостерігався кортизоловий 99-103) . ритм, який досягав піку у 8:36 ранку, а потім кортиЕксперимент 2 зол знижувався, що є відомим фактором для суДосліджувались шістнадцять похилих пацієнб'єктів більше 40 років [cm. Sherman et al. , Journal тів з гіпертонією. У всіх пацієнтів амбулаторно виof Clinical Endocrinology and Metabolism 1985, 61: мірювався кров'яний тиск протягом 24 годин. Паці439). Середнє за 24 години значення швидкості єнти розподілялися на пацієнтів зі зниженням виділення (приблизно рівне концентраціям у крові) тиску (п=8) і пацієнтів без зниження тиску (п=8) у кортизолу в сечі у контрольній групі складало 3,2 відповідності з нічним зниженням середнього армікрограми/год. Амплітуда ритму (тобто максиматеріального тиску. Протягом 24 годин бралися два льне відхилення від середнього значення за 24 аналізи сечі, один у денний час і один у нічний час. години до максимальної або мінімальної швидкосВиділення з сечею основного мелатонінового меті) складало 1,8 мкг/год. Після лікування протягом таболіту, 6-сульфатоксимелатоніну (6СМТ), виодного тижня за допомогою мелатоніну, який вивізначалося за допомогою тесту ELISA на дубліка 13 77394 14 льняється, загальна кількість виділеного кортизолу кортизолу, і що подання керовано-вивільняємого знизилась. Середня за 24 години швидкість зменмелатоніну як зменшує рівень кортизолу, так і зсушилась до 2,5 мкг/год., а амплітуда зменшилася ває його пік, і, таким чином, може потенційно змедо 1,0 мкг/год. На додаток, спостерігався невелиншити ризик ішемічних атак у ранкові години. кий зсув назад часу піку, який відбувався у 8:27 Експеримент 4 ранку. Зсув кортизолового ритму після введення Даний експеримент здійснювався на 10 молорегулярно вивільняємого мелатоніну узгоджується дих здорових чоловіках у віці 2 6-30 років. Вони із спостереженнями Terzolo et al. , J. Pineal Reодержували по одній таблетці на день з керованим search, 1990, 9: 113-124. Однак зменшення середвивільненням (SR-Mf) або з регулярним вивільніх рівней та амплітуди кортизолового ритму не ненням (RM), що містять мелатонін (2 мг) або пласпостерігалося Terzolo. цебо, і один день промивання між лікуваннями. Після одноденного лікування за допомогою Таблетки приймалися в 11:00 ранку, та суб'єктів керовано-вивільняємого мелатоніну було виявлепросили відпочивати між 12 та 15 годинами. Нано, що, як у випадку з регулярно вивільняємим стрій досліджувався за допомогою візуальних мелатоніном, секреція кортизолу знизилася (сереаналогових питань Лейдера-Бонда до та після сну. дня за 24 години швидкість була 2,5 мкг/год.), а Результати показали, що регулярно вивільняємий амплітуда 1,2 мкг/год., як і для регулярного вивімелатонін (2 мг) значно скоротив латентність дрільнення, але пік був сильно зсунутий на більш маючого сну та збільшив ефективність сну. Склад пізніший час та проявлявся у 12:06 дня. Таким з керованим вивільненням також давав побічні дії. чином, пік наступав пізніше за рахунок введення Однак склад з регулярним вивільненням викликав керовано-вивільняємого мелатоніну, а не приховідчуття ворожнечі та сонливості, в той час, як дився на той же самий час і не починався раніше. склад з керованим вивільненням не здійснював Такий же самий кортизоловий профіль був виявнегативного впливу на настрій. Ці дані також покалений у даних пацієнтів після 1 місяця лікування зують, що дія мелатоніну на настрій залежить від за допомогою складу з керованим вивільненням синтезованого профіля. Слід відмітити, що відсут(середня за 2 4 години швидкість виділення дорівність дії на настрій не може бути пояснено більш нює 2,5 мкг/год., амплітуда 1,0 мкг/год та піковий низькими концентраціями мелатоніну, який синтечас 12:08 дня). зується у крові складом з керованим вивільненВисновки ням, оскільки подібні концентрації мелатоніну (що Дані результати показують, що реакція органірегулярно вивільняється), як було показано в дезму на мелатонін не явна: організм зчитує мелатокількох дослідженнях, впливають на настрій та ніновий профіль, але не факт, що він буде таким в сонливість. Відповідно, як час так і схема введення будь який момент часу. мелатоніну важливі при дії на фізіологічні парамеЦікаво, що у людей молодше 4 0 років кортитри. Одна і та ж доза, яку вводили у різний час або золовий ритм також затримується у порівнянні з по різним схемам, може проявляти різні дії. більш старшими індивідами (Sherman et al.,). ВідХоча вище описані конкретні здійснення винаповідно, кортизоловий профіль, який працює у ходу, передбачається, що даний винахід не обмелюдей похилого віку після лікування за допомогою жується ними, оскільки, як буде зрозуміло спеціакеровано-вивільняємого мелатоніну, подібний лістам, може бути зроблено безліч варіантів та профілю більш молодих індивідів. модифікацій. Такі варіанти і модифікації, не описаОбговорення ні тут конкретно, розглядаються як очевидні еквіНещодавно виявлено, що у коронарних пацієваленти даного винаходу. Наприклад, структурні нтів рівень мелатоніну вночі низький, в той час, як аналоги мелатоніну, які в значній мірі імітують фурівень кортизолу високий [Brugger and Herold, Bioнкцію мелатоніну в організмі людини, розглядаlogical Rhythm Research, 1995, 26:373]. Слід відміються як очевидні хімічні еквіваленти мелатоніну. тити, що кортизол є стресовим гормоном, і його Концепція, суть та об'єм даного винаходу стануть високий рівень зранку може бути пов'язаний із збібільш зрозумілими у світлі нижченаведеної форльшенням серцевих нападів у ранкові години. Дамули винаходу. ний експеримент показує, що введення регулярно вивільняємого мелатоніну може знизити синтез Комп’ютерна верстка М. Клюкін Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601