Лікарський засіб на основі мелатоніну для лікування небажаних побічних ефектів, пов’язаних із вживанням бензодіазепінових лікарських засобів
Формула / Реферат
1. Застосування мелатоніну як лікарського засобу для лікування або запобігання принаймні одного з небажаних побічних ефектів, пов'язаних із вживанням одного або декількох бензодіазепінових лікарських засобів, які належать до групи, що складається зі звикання до залежності від або толерантності до вказаних лікарських засобів шляхом призначення пацієнту мелатоніну при добовій дозі приймання в межах 0,01 - 100 мг мелатоніну в разі лікування вказаних побічних ефектів або при добовій дозі від 0,01 до максимум 10 мг мелатоніну в разі їх запобігання.
2. Застосування згідно з п. 1, у якому мелатонін призначається у формі фармацевтичної композиції, яка також містить принаймні один носій або ад'ювант, причому фармацевтична композиція містить для вказаного лікування від 0,0025 до 100 мг мелатоніну або для вказаного запобігання - від 0,0025 до максимум 10 мг.
3. Застосування згідно з п. 2, у якому вказана фармацевтична композиція застосовується у формі одиничних доз, причому кожна одинична доза містить мелатонін у кількості, яка знаходиться в межах згідно з п. 2.
4. Застосування згідно з п. 3, у якому вказана одинична доза придатна для перорального, ректального, парентерального або трансдермального приймання.
5. Застосування згідно з п. 3, у якому вказана фармацевтична композиція виконана у формі з тривалим вивільненням, причому кожна одинична доза містить від 0,0025 до 5 мг мелатоніну.
6. Застосування згідно з п. 5, у якому вказана фармацевтична композиція з тривалим вивільненням виділяє мелатонін із заздалегідь заданою контрольованою швидкістю.
7. Застосування згідно з п. 2, у якому вказана фармацевтична композиція додатково містить принаймні один бензодіазепіновий лікарський засіб та/або модифікатор мелатонінового рецептора, та/або один модифікатор характеристики мелатоніну.
8. Застосування згідно з п. 7, у якому бензодіазепіновий лікарський засіб або бензодіазепінові лікарські засоби містять принаймні один препарат, вибраний з групи, яка складається з альпразоламу, хлордіазепоксиду, хлоразепату, діазепаму, флунітразепаму, флуразепаму, халазепаму, лоразепаму, оксазепаму, празепаму, темазепаму та триазоламу.
9. Застосування згідно з п. 8, у якому мелатонін призначається одночасно з одним або кількома бензодіазепіновими лікарськими засобами, причому останні призначаються у добовій дозі, яка послідовно зменшується, поки не буде досягнута завчасно визначена стабілізована доза їх приймання.
10. Застосування згідно з п. 8, у якому мелатонін призначається одночасно з одним або кількома бензодіазепіновими лікарськими засобами, причому останні призначаються у добовій дозі, яка послідовно зменшується, поки не буде досягнуте повне відлучення від них пацієнта.
Текст
Цей винахід стосується мелатоніну, який використовується при виготовленні лікарських засобів для лікування або для запобігання симптомів залежності від. або толерантності, або звикання до ліків групи бензодіазепину, для лікування осіб, які звикли до надмірного вживання різних препаратів, а також до фармацевтичного препарату для проведення такого лікування. Залежність від бензодіазепинів часто виникає у осіб, що страждають від безсоння та вживають їх для поліпшення сну, та у осіб, які звикли до надмірного вживання різноманітних препаратів, які в процесі виходу стають схильними до бензодіазепинів. намагаючись зменшити відчуття тривоги та конвульсії. Більш того, тривале використання бензодіазепину (де бензодіазепини, як правило, проявляють довгий період напіввиведення) може призвести до толерантності, яка виявляється у вигляді безрезультатного підвищення дозування під дією невідомого механізму. Більш того, при спостереженні за тваринами і людьми було звернуто увагу на те, що депресивний стан, або явище "абстиненціГ, яке часто йде слідом за різким припиненням прийому цих ліків, веде до розвитку звикання до них (Д. Дж.Грінблат (Greenblatt, D.J.) і Р.І.Шейдер (Shader, R. І.) - Драг Метаб. Рев., 1978. т 8, с 13-28). У 1990 році в США були проведені національні дослідження, під час яких перевірили, як використовуються психотерапевтичні медикаменти в домашніх умовах. В резульїаті цих досліджень було виявлено, що 8% тих, хто приймав ці ліки, самі збільшили свою дозу, причому це було на 25% вище у порівнянні з даними попередніх досліджень, проведених у 1979 році. Якщо прийняти до уваги гой факт, що в результаті досліджень було виявлено 2.6% населення США. які приймають бензодіазепинові снотворні (у порівнянні з 2.4% у 1979 році), ю кількість тих. \ кою іаки розвиваються толерантність та залежність, може бути оцінена у 560 000. Ці значення не включають тих, хто використовує речовини поза будь-якими медичними та соціальними нормами, або зловживає багатьма ліками. Ще не знайдено способу швидкої абстиненції з наступним ефективним альтернативним лікуванням пацієнтів, у яких розвинулася залежність від бензодіазепинових снотворних, тому проблема продовжує існувати і стала великою перепоною у реабілітації та одужанні осіб, які звикли до надмірного вживання препаратів. Добре відомо, що мелатонін, гормон, який витягується за допомогою індолу і який виробляє вночі шишкоподібна залоза, відіграє велику ро.іь. регулюючи сон і являючи собою сполучну ланку в циркадному циклі сон-неспання. Мають місце також докази, що мелатонін може збільшувати ефективність бензодіазепину. див., наприклад. Д.П Кардіналлі (Cardinally D.P) та ін, Едв. Байокем. Сайкрфарм., 1986, т. 42: С.155-164; Д.Акуна Кастровиєхо (Акина Castroviejo, D.) та ін, Дж. Пінієл Рес. 1986, т.З, С. 101-102 ; та Л.П. Найлс (Niles, L.P) та ін.. Дж. Ньюрал Трансм. т. 70, С. 117-124). Крім того, мелатонін може посилити заспокоюючий ефект діазепаму на мишей (Б. Гардіола-Леметр (Guardiola-Lemaitre, В) та ін. Фармакол. Байокем. Біхейв., 1992, т. 41, С. 405-4080). З іншого боку, було висунута гадка, що бензодіазепи-ни, діючи на деякі види живих організмів, у тому числі на людину, можуть викликати індуковане гама-аміномасляною кислотою гальмування синтезу і секреції мелатоніну (І.М .МакІнтайр (Mclntyre. І.М) та ін.. Байол. Сайкаетр., і988. т. 24. С. 105-108), і що нічне збільшення концентрації мелатоніну у плазмі крові може бути подавлене в людському організмі бензодіазепинами, ведучи таким чином до викривлення мелатонінового ритму (М. Кабуто (Kabuto М.)та ін., Ендокр. Джапон, 1986. т. 33, С. 405-414). Більш того, спостерігалось таке, що тривале лікування оксазепамом привносило зміни в добові варіації, які мають відношення до щільності рецепторів мелатоніну вночі у мозку пацюків, і що цей ефект не спостерігався у тварин, у яких була видалена шишкоподібна залоза (Й. Аніс (Anis, Y.) та ін., Дж. Ньюрал Трансм., 1992, т. 89, С. 155-166). У зв'язку з цим винаходом, несподівано було виявлено, що застосування мелатоніну одночасно з бензодіазепиновими препаратами може потенційно 1) відучити пацієнта від залежності від або звикання, або толерантності до таких ліків, а 2) у випадку, коли пацієнту потрібно приймати бензодіазепинові ліки (якщо небажані симптоми ще не f явилися), попередити появу таких симптомів. Європейська заявка ЕР-А-513702 описує використання мелатоніт га його певних похідних при лікуванні порушень сну та при лікуванні переданесіезійного стану, можливо, у присутності беюодіазепинів. У цьому документі стверджується, що бензоліазепин у зв'язку з цим може бути призначений у відносно низьких дозах і таким чином дозволяє уникнути ефектів (зміна ритму сну, депресивних станів та розвиток толерантності), які. як сказано, пов'язані з вживанням бензодіазепинів у великих дозах протягом довгого часу. Вказаний документ не пропонує ні дози мелатоніну або його похідних, менші, ніж 10мг. які могли б використовуватися для заявлених цілей, ані те, що мелатонін міг би бути корисним, коли пацієнт вже став залежним від, толерантним або таким, що звик, до ліків групи бензодіазепину. Європейська заявка ЕР-А-518468 описує фармацевтичні препарати s контрольованим виділенням, які, коротко кажучи, виділяють мелатонін згідно з характеристикою, яка імітує характеристику у плазмі людини з нормальною ендогенною характеристикою мелатоніну. Ці препарати, які можуть містити у собі модифікатор характеристики мелаіонінового рецептора, як, наприклад оксазепам, є корисними для лікування стану, який повязаний з нестачею мелатоніну або його викривленні, наприклад при синдромі дитячої смерті та мігрені. Цей документ не пропонує застосування мелатоніну для запобігання або лікування звикання до бензодіазепинів. Документ під назвою „DIALOG file supplier PHIND) AN 00302794. 13-03-92” повідомляє, що індол-3пировиноградна кислота (ИПК) збільшує період сну у осіб, які страждають від безсоння, наприклад, при відлученні від бензодіазепину, і що вплив ПІК на сон відбувається, головним чином, за рахунок кругообігу мелатоніну у шишкоподібній залозі. Цей документ не пропонує використання мелатоніну для запобігання або лікування звикання для бензодіазепинів. Таким чином, запропонований винахід, з одного боку, передбачає застосування мелатоніну для виготовлення лікувальної речовини для лікування особи, яка звикла до надмірного вживання різноманітних препаратів або для лікування хворого з симптомами залежності від, або толерантності, або звикання до ліків групи бензодіазепинів, або для лікування хворого з клінічним діагнозом наявності сприйнятливості до полегшення стану шляхом приймання ліків групи бензодіазепинів при одночасному лікуванні, спрямованому на запобігання появлення у хворого симптомів залежності від, толерантності або звикання до цих ліків групи бензодіазепинів. З іншого боку, винахід забезпечує створення лікувального препарату для застосування при лікуванні особи, яка звикла до надмірною вживання різноманітних препаратів або для лікування хворого з симптомами залежності від. або толерантності, або звикання до ліків групи бензодіазепинів, або для лікування хворого з КЛІНІЧНИМ діагнозом наявності сприйнятливості до полегшення стану шляхом приймання ліків групи бензодіазепинів при одночасному лікуванні, спрямованому на запобігання появлення у хворого симптомів залежності від, толерантності або звикання до таких ліків групи бензодіазепинів. до складу яких входить, принаймні, один розріджувач, носій або ад'ювант, а як активний інгредієнт — ліки групи бензодіазепинів, а також мелатонін. Згаданий лікарський засіб може являти собою придатний для вживання пероральним, ректальним, парентеральним або трансдермальним способом фармацевтичний препарат, в якому міститься, принаймні, один розріджувач, носій, або а’дювант, і який додатково має хоча б одну з таких характеристик: 1) він виготовлений у вигляді доз для разового прийому, кожна з яких містить у собі мелатонін у кількості, яка знаходиться у межах 0,0025 - 100мг; 2) він являє собою препарат з контрольованим виділенням, причому мелатонін переважно виділяється з визначеною заздалегідь швидкістю; 3) він містить також принаймні один модифікатор мелатонінового рецептора та/або один модифікатор характеристики мелатоніну. Лікарський засіб також може містити, а фармацевтичний препарат згідно з винаходом містить, принаймні, один з ліків групи бензодіазепинів, наприклад, принаймні, один з таких ліків, як альпразолам, хлордіазепоксид, хлоразепат, діазепам, флунитразепам, флуразепам, халазепам, лоразе-пам. оксазепам, праземам, темазепам і триазолам. Препарат, який містить принаймні один з ліків групи бензодіазепинів, може мати одну або більше характерних особливостей 1), 2), 3), згаданих вище. При використанні запропонованого винаходу для лікування особи, яка звикла до надмірного вживання різноманітних ліків, або для лікування хворого з симптомами виникнення такої залежності від або толерантності, або звикання до бензодіазепинових ліків, прийом ліків групи бензодіазепинів продовжується, принаймні, спочатку, з одночасним призначенням мелатоніну у кількості, яка повинна бути ефективна для ослаблення принаймні одного з таких симптомів. У конкретному прикладі застосування такого лікування будь-який з ліків бензодіазепино-вої групи, а також мелатонін, можуть являти собою фармацевтичний препарат, придатний для перорального, ректального, парентерального або трансдермального введення і який містить принаймні один розріджувач, носій або ад'ювант. В разі альтернативи ліки групи бензодіазепинів, а також мелатонін можуть призначатися згаданим шляхом, або кожний окремо. або об'єднаними в єдиний фармацевтичний препарат, який містить як ліки групи бензодіазепинів, так і мелатонін. Щодо призначення мелатоніну незалежно від того, буде він прийматися окремо, чи разом з одним або більше ліками групи бензодіазепинів, його вживання може бути ефективним, коли щоденна доза буде знаходитися, наприклад, у межах 0.01 - 100мг; він може бути призначеним у вигляді препарату з контрольованим виділенням. Так, наприклад, 1-2 мг мелатоніну у вигляді препарату з контрольованим виділенням можуть призначатися для прийому на ніч. Мелатонін може призначатися одночасно з модифікатором рецептора мелатоніну або з модифікатором показників мелатоніну Прикладами модифікагорів рецептора мелатоніну можуть бути такі бензодіазепини короткочасної дії, як оксазепам; прикладами модифікаторів показників мелатоніну є бензодіазепини, бета-блокатори або інгібітори поглинання серотоніну. Замість цього, або додатково до такого модифікатора показників, останні можуть змінюватися під дією на хворого світла перед, після або під час прийому мелатоніну. Ліки групи бензодіазепинів, про які тут йде мова, можуть викликати симптоми залежності від, толерантності та/або звикання. Не порушуючи цього твердження загального характеру, можна сказати, що така лікарська речовина або лікарські речовини можуть бути одним або більше з згаданих вище препаратів, таких, наприклад, як: альпразолам. хлордіазепоксид, хлоразепат, діазепам, флунитразепам, флуразепам. халазепам. лоразепам. оксазепам. праземам, темазепам і триазолам. Як альтернативний приклад здійснення запропонованого винаходу для лікування вищезгаданих симптомів бензодіазепин(и) з самого початку призначається(ються) разом з мелатоніном. при добовій до$і. по суті, такій же, яка була призначена хворому перед початком лікування мелатоніном. В іншому альтернативному прикладі здійснення запропонованого винаходу, який використовується для лікування таких симптомів, ліки групи бензодіазепинів призначаються хворому одночасно з мелатоніном у прогресивно спадаючій добовій дозі у порівнянні з тією, яку хворий одержував до того, як почалося його лікування мелатоніном. У цьому випадку щодобова доза мелатоніну може продовжувати прогресивно зменшуватися, наприклад, доти, поки не буде досягнуто заданої стабільної дози, або ж, наприклад, доти, поки кількість ліків групи бензодіазепинів не буде зведено до нуля У разі застосування винаходу з превентивною метою, тобто для лікування хворого з клінічним наявності сприйнятливості до полегшення стану шляхом приймання ліків групи бензодіазепинів при одночасному лікуванні, спрямованому на запобігання появи у хворого симптомів залежності від, толерантності або звикання до даних ліків групи бензодіазепинів, бензодіазепинові ліки призначаються у кількості, достатньо ефективній для полегшення згаданого стану, з одночасним призначенням хворому такої кількості мелатоніну, яка є ефективною для запобігання, принаймні, одного з таких симптомів. Наведені вище приклади реалізації винаходу застосовуються також і для превентивних цілей, за винятком випадків, коли вони не можуть застосовуватися з причин, очевидних для фахівця у цій галузі. Наприклад, лікування ліками групи бензодіазепинів є бажаним, і цілком очевидно, що його призначена кількість не буде зведена до нуля, хоча в окремих випадках за призначенням лікаря можливе зменшення цієї кількості. Проте, в межах превентивного застосування винаходу не тільки призначення ліків групи бензодіазепинів буде сумісно з мелатоніном у звичайному щоденному дозуванні для того, щоб досягти бажаного результату, але і альтернативне призначення таких ліків в меншій добовій дозі, ніж та, яка звичайно призначається хворому для полегшення згаданого стану. Як згадувалося вище, винахід розповсюджується також на фармацевтичний препарат, який містить принаймні один лікарський препарат групи бензодіазепинів та мелатонін. Оскільки бензодіазепинові ліки, як правило, приймаються 1- 4 рази на день, денна доза мелатоніну, яка складає 0.01 - 100 мг, при прийомі на ніч у тому ж препараті, що і бензодіазепин, або, навіть при роздільному прийомі, може бути досягнута, якщо приймати бензодіазепини так, як це показано в таблиці: Дні 1 2 3 4 Разова до5а бензодіазепинів в межах 0,01 - 100мг 0,05 - 50мг 0,033 - 33,3мг 0,025 - 25мг Таким чином, коли фармацевтичний препарат згідно з винаходом мас вигляд разової дози для прийому, бажано, щоб кожна разова до »і призначалася на ніч і містила кількість мелатоніну в межах 0,0025 - 100мг. Наведена нижче таблиця пропонує перелік ліків групи бензодіазепинів. які використовуються для лікування згаданих станів у дорослих. Додаткову інформацію, наприклад, про умови зберігання, період напіввиведення, форми прийому та дозування, придатне для дітей або немовлят, можна знайти в роботі Гудмен і Гілмен (Goodman & Gilman), "Фармакологічні основи терапії", 7-е видання, 1985 (видавництво «Макміллан Паблішинг Ко.»), у розділах, де мова йде про використання бензодіазепинів (наприклад, С. 352, 437). Бензодіазепини Вміст разової пероральної дози мг (х разів в день) Седативний засіб Снотворний засіб Звичайна денна пероральна доза* Транквілізатор 0.75-1.5 15 - 40 30 4-40 Альпразолам Хлордіазепоксид 10 - 100(1-3) 50-100 Хлоразепат 3,75 - 15(2-4) 15-30 Діазепам 5 - 10(3-4) 5-10 Флуразепам 15- 30 Халазепам 60-160 Лоразепам 2-4 2-6 Оксазепам 15-30(3-4) 15-30 30-60 Праземам 20-40 Темазепам 15-30 Триазолам 0,25 - 0,5 * мг, як правило, розподіляється на 2-4 прийоми; подальшу інформацію, у тому числі і парентеральне дозування, дивися у роботі Гудмена і Гілмена у цитованому місці. Приклади виготовлення препаратів та показники їхньою виділення при застосуванні згідно з винаходом, а також приклади застосування. наведені нижче. (a) За допомогою пресування 7-мм циліндричним пуансоном при 2540кг (2.5г) після сухого перемішування порошкоподібних матеріалів приготували таблетки, які містять 2мг на таблетку мелатоніну (фірми «Біосинт Ко.» (Byosynth Co ). Швейцарія) і акрилову масу як носій (фірми «Ром Фарма» (Rohm Phamia)), у вигляді препарату «Eudragit ® RS100» (для складу типу SR-Ms) або «Eudragit ® RSPO» (для складу типу SR-Mf), а також інші компоненти, а саме: для складу SR-Ms: 48,8% препарату «Eudragit ® RS100», 50%, лактози, 1,2% мелатоніну; для складу SR-Mf: 36,3% npenapaту «Eudragit ® RSРО», 16,7% лактози, 41.4% вторинного кислого фосфату кальцію, 1,3% тальку, 4% стеарату магнію, 1,3% мелагоніну. Препарати SR-Ms та SR-Mf - препарати з тривалим виділенням. Традиційна лікарська форма (RM) була аналогічним чином підготовлена для препарату SR-Mf, тільки замість препаратів «Eudragit ®», як носія, використано лактозу. (b) Потенційні показники виділення для таблеток, виготовлених згідно 5 описом у параграфі (а), вперше було досліджено in vitro для розчину мелатоніну у дистильованій воді при 37°С Результати, наведені у Таблиці А, ілюструють відсотковий зміст мелатоніну (середнє значення для 6 таблеток), який розчинився у воді за певні інтервали часу. Таблиця А Час(години) мелатонін (%) звільнений з: SR-Ms SR-Mf RM 1 2 4 6 8 10 12 32 93 29 51 96 62 76 100 84 88 90 100 100 (c) Показники таблеток SR-Mr in vivo, виготовлених згідно з описом у параграфі (а), два рази пройшли перевірку шляхом їхнього перорального прийому здоровим чоловіком (36 років) о 10-й годині ранку, тобто в той час, коли рівні циркулюючого мелатоніну не виявляються. Кількість мелатоніну, яка виділилася in vivo, була визначена за допомогою радіоімунолоііч-ного аналізу його основного метаболіту, 6-сульфатоксимелатоніну, у сечі. Кількість 6-сульфатоксимелатоніну у сечі точно відтворює концентрацію гормону у крові. Результати Таблиці В показують визначений мелатонін у відсотках до усього прийнятого мелатоніну (середнє значення для двох таблеток). Таблиця В Виділення мелатоніну з препарату SR-Mf in vivo Час(години) (%) виділення по інтервалах Сукупне виділення 1 10,7 10,7 2 25,7 36,4 4 40,6 77,0 6 14,0 91,0 8 7,0 98,0 10 1,9 99,9 Було помічено, що виділення мелатоніну in vitro, проілюстроване у Таблиці А. г тільки приблизним відображенням показників in vivo, mo можна пояснити за допомогою відомого явища поглинання активної сполуки тканинами на ранніх стадіях виділення. Кількість мелатоніну у препаратах з тривалим виділенням може бути змінена, наприклад, до 0,5, 1 або 5мг на таблетку, причому характер лишається таким же, як і для таблеток з вмістом мелатоніну 2мг на таблетку. Оскільки аналоги мелатоніну, які в значній мірі імітують функції мелатоніну в людському організмі, відомі з рівня техніки, в цьому контексті будемо розуміти, що такі аналоги вважаються явними хімічними еквівалентами мелатоніну. Згідно з цим винаходом, в складі згаданих препаратів може бути один або більше бензодіазепинів у кількості, про яку йшла мова вище. Винахід можна проілюструвати такими прикладами. ПРИКЛАД І Було вивчено реціпрокну дію тривалого прийом) бензодіазепину та мел ато ні ну на мелатонінові та бензодіазепинові рецептори головного мозку, а також здатність мелатоніну реверсувати цю дію. Протягом доби самці пацюків були 14 годин при освітленні і 10 годин в темряві (світло вмикали о 5 годині, холодне біле флуоресцентне випромінювання), при температурі 24 ± 2°С. Вода та їжа були ad libitum. Тварини (2місячні) були розділені на чотири групи, по п'ять тварин у кожній. Тварини, які були в одній З груп (CON), отримували в очеревину ін'єкції з розчинником (200мкл соляного розчину) кожний день о 16.00. Тварини у другій групі (VAL) отримували ін'єкції діазепаму (1г у 200мл розчину; Роше) в очеревину щоденно о 16.00. Тварини третьої групи (MEL) отримували ін'єкції розчиннику щоденно о 16.00; питна вода для цієї групи містила мелатонін (4мг, розчинені у 100мкл етанолу та розбавлені до 1л). Тварини четвертої групи (VAL/MEL) отримували ін'єкції о 16 годині з діазепамом (1мг на 200мкл розчинника); питна вода для цієї групи містила мелатонін (4мг, розчинені у 100мкл етанолу та розбавлені до 1л). Після 21 дня терапію було припинено, тварин зважили. Середня вага тварин у групі VAL (274 ± 20г) та у групі VAL/MEL (239 ± 30г) була трохи нижча, ніж вага тварин у групі CON ( 292 ± 30г) або в групі MEL (285 ± 30г). Тваринам відрубали голови наступного дня між 18 та 19 годинами (це час, коли щільність 2-125 І іодомелатоніну у варолієвому мосту довгастого мозку повинна бути максимальною); їхній мозок був видалений, згідно з описом були приготовлені.сирі синаптичні кульки, і були оцінені мелатонінові рецептори згідно з методикою, описаною у роботі М. Лаудона і Н. Зісапела (Laudon. М, Zisapel, R), ФЕБС Летт., 1986. № 197. С. 9 - 12. Бензодіазепинові рецептори були визначені за допомогою вимірювання зв'язування 3Нфлунітразепаму (3 Н -FNZ) і 3 Н - RO 15-1788, як описано у роботі 3. Амірі (Aniiri, Z.) та ін., Брейн Рес, 1991, № 553, С. 155-158. Параметри зв'язування були розраховані, виходячи з даних рівноважного зв'язування. Значення Вmах являють собою питоме зв'язування 2-125 І - іодомелатоніну. 3Н FNZ або 3Н-RO 15-1788 при насиченні, а значення Kd є очевидними константами дисоціації. Параметри зв'язування для різних груп порівнювалися шляхом дисперсійного аналізу з подальшим використанням критерію Стьюдента-НьюменаКеуля для багаторазового порівняння. Розбіжності вважалися значущими при Р < 0,05. Денні ін'єкції діазепаму (1мг в очеревину о 16 годині), які робили самцям пацюків на проеязі 3 тижнів, значно знизили щільність мість зв'язування 2-125 І-іодомелатоніну у варолієвому мосту довіастоіо мозку (Таблиця 1), у той час, як на бензодіазепинове зв'язування не було зроблено значного впливу (Таблиця 2). Якщо мелатонінові рецептори мають відношення до контролю над циклом сон - неспання, то результати досліджень дають можливість припустити, що тривалий прийом бензодіазепинів призведе до зниження мелатоніно-чутливих механізмів і, відповідно, до падіння фізіологічної активності. Мелатонін, який вводився перорально з ПИТНОЮ ВОДОЮ протягом 3 тижнів, значно посилив зв'язування 3Н -RO 15-1788 у варолісвому мосту довгастого мозку (Таблиці 2. 3). у той час. як на зв'язування 2-125 І-іодомелатоніну не було зроблено ніякого впливу. Збільшення щільності місць зв'язування бензодіазепину та очевидної константи Kd у варолієвому мосту довгастого мозку під впливом терапії мелатоніном співпадають із зростанням симптомів, які спостерігались до того у корі головного мозку пацюків, і це викликано діями опіоїдних пептидів як сполучної ланки. (М.Д. Гомар (Gomar M.D) та ін.. Нейроендокрінолоджі, 1993, т. 4, С. 987-990). Той факт, що це посилювання має місце навіть у тварин, яких лікували діазепамом, може виключити змагання між мелатоніном та бензодіазепином. Щоденний прийом діазепаму та мелатоніну посилив зв'язування 3 Н -RO 15-1788 у довгастому мозку і реверсував викликане діазепамом гальмування зв'язування 2-125 I- іодомелатоніну у цьому місці (Таблиця 1, 2). Ці результати дивовижні, оскільки вплив мелатоніну на місця зв'язування мелатоніну у мозку хом'яка раніше було показано у роботах Й.Аніса (Anis, Y).Ta ін.. Молек. Селл. Ендокрінол.. 1989, т. 67, с 121 - 128; та С Оакніна-Бендахана (Oaknin-Bendahan, S) та ін. Дж. Бейсік Клін. Фізіол. Фармакол., 1992. т. 3, С. 253268 і підтверджено, що введення мелатоніну шляхом ранкових та вечірніх ін'єкцій або перорально через питну воду не впливає на щільність або добові зміни у місцях зв’язування мелатоніну, включаючи довгастий мозок. Крім того, видалення шишкоподібної залози не усуває добових змін у місцях зв'язування 2-125 І іодомелатоніну. хоча впливає на їхнє фазове положення (Оакнін Бендахан, там же). Таким чином, зміни в щільності місць зв'язування мелатоніну можуть бути не пов'язані з саморегулюванням рецептора під дією мелатоніну. У корі головного мозку мелатонін злегка зменшив зв'язування 3 Н -RO 15-1788 і 3Н –FNZ. Лікування діазепамом не відтворило значною впливу на зв'язування 3 Н -RO 15-1788 і 3Н -FNZ, але запобігло зменшенню зв'язування, викликаного мелатоніном (Таблиця 2, 03) Ці дані, по-перше, дають підстави припустити, що дія мелатоніну на місцях зв'язування бензоді-азепина є скоріше локалізованою, ніж такою, що в цілому подавляє або спонукає появу зв'язування, і, по-друге, мелатонін-замісна терапія може протидіяти деяким шкідливим наслідкам тривалого лікування бензодіазепинами. У таблиці 1 наведені середні значення та середньоквадратичні відхилення Kd (у нМ) та Вмах (в мкмол/мг протеїну), що є параметрами рівноважного зв'язування для місць зв’язування 2-125 1юдомелатоншу в синаптосоматичних препаратах, виготовлених з частин довгастого мозку пацюків, що пройшли і не пройшли лікування ліазепамом та/або мелатоніном. Величини, які позначені в табл. 1 однаковими символами, значно не відрізняються (в табл. 2 і 3, показаних далі, використані такі ж самі коди). Таблиця 1 Група CON MEL VAL VAL/MEL Kd ±sd 0,87 ± 0.2 a 1,16 ± 0.3 a 0,98 ± 0.21 a 2,27 ± 0.75 b В max ± sd 7,9 ± 1.0 a 7,7 ± 1.0 a 5.1 ± 0 5 b 12.5 ± 2.0 с У Табл. 2 наведені середні значення та середньоквадратичні відхилення Kd (в нМ) та Вмах (у мкмол/мг протеїну), що є параметрами рівноважного зв'язування для місць зв'язування 3Н - RO 15-1788 в синаптосоматичних препаратах, виготовлених з частин довгастого мозку пацюків, що пройшли і не пройшли лікування діазепамом та/або мелатоніном. Таблиця 2 Група CON MЕL VAL VAL/MEL Kd ± sd 2,3 ± 0.4 a 2,8 ± 0.2 a 2,5 ± 0.4 a 2,6 ± 0.5 a B max ± sd 310 ± 22 a 476 ± 26 b 295 ± 34 a 375 ± 87 b У Табл. 3 наведені середні знамення та середньоквадратичні відхилення величин (в мкмол/мг протешу), що відображають дію діазепаму або мелатоніну на зв'язування 3H - FNZ і 3H - RO 15-1788 у мембранах головного мозку пацюків. Таблиця 3 Група CON MEL VAL VAL/MEL 3 H-FNZ 935 ± 31 a 765 ± 78b 870 ± 22 a 980 ± 16 a 3 11-RO 15-1788 1354 ± 48 a 1060 ± 26 b 1264 ± 99 a 1362 ± 155 a ПРИКЛАД 2 Цей приклад ілюструє дивовижну здатнісіь мелатоніну дуже швидко виводити зі стану неприйняття бензодіазепинових ліків. Жінка 43 років, заміжня, двоє дітей, протягом останніх 10 років страждала від безсоння з початку сну, яке супроводжувалося частими та сильними приступами мігрені. Доскональне неврологічне обстеження дало негативні результати. Були виключені психіатричні, а також інші органічні причини. Протягом всіх цих років її лікували бензодіазепинами, трьохциклічними депресантами іа іншими нейролептичними ліками; разом з цим застосовувались методи зворотного взаємозв'язку і релаксації, і все без явного результату. Протягом останнього року вона приймала на ніч 4-8мг лоразепама. Були проведені доскональні психологічні дослідження (в лабораторії сну Тель-Авівського університету), але у пацієнтки не була виявлена будь-яка значна патологія. Якість сну визначалася за допомогою записів регістратора активності, який автоматично контролював характер сну-неспання в години, відведені для сну. завдяки мініатюрному пристрою, що був закріплений на зап'ястку. Записи здійснювали протягом 3-х днів підряд, і вони показали порушену структуру сну: знижену ефективність, довгий латентний період засипання і часті пробудження. Сеча збиралася кожні три години протягом 36 годин і перевірялася на головний мелатоніновий метаболіт: 6-сульфатоксимелатонін. який служив індикатором добового виділення плазмового мелатоніну. Результати показали, що 6-сульфатоксимелатонінові рівні виділення були нижчими, ніж в індивідуумів того ж віку, і в них відчувалася нестача типового циркадного ритму (Таблиця 4). Для того, щоб зробити корекцію недостачі і викривлення ритму мелатоніну. хворій був призначений перорально препарат контрольно-вивільпюваного мелатоніну у вигляді таблеток, які містять 1г мелатоніну (Неурім Фармасмошкелз, Ізраїль). Кожен день о 8.30 вечора хвора приймала одну таблетку. Пацієнтку попросили поступово скоротити число бензодіазе-пинових таблеток, які вона приймала на ніч. Як це не було дивно, але через 2 дні хвора зовсім перестала приймати бензодіазепинові снотворні і заявила, що в неї майже немає безсоння. Крім того, поступово заспокоїлись головні болі. Повторний запис регістратора активності, який провели після 3-тижневого лікування, показав істотне поліпшення в структурі сну. Лікування було припинено, а через 2 тижні знову почали кожні 3 години збирати сечу (протягом 36 годин) і досліджувати її на 6-сульфатоксімелатонін. Результати (Таблиця 4) вказують на збільшення кількості6-сульфатоксімелатоніну в сечі з чітким його піком вночі. Наступні 5 місяців підтвердили, що пацієнтка все ще зберігає притаманну їй якість сну і суворо страждає від головного болю. Через 6 місяців, які пройшли без лікування, якість сну стала погіршуватися, і мелатонінотерапія була відновлена. Ця історія хвороби говорить про те, що ієни мож.швісіь кардинально полегшити стан багатьох пацієнтів, у яких якість життя погіршилася через звикання до бензодіазепинових снотворних. Крім того, введення екзогенного мелатоніну може сприяти швидкому і безсимптомному відвиканню від бензодіазепинів у пацієнтів, в яких вже розвинулася толерантність. Таблиця 4 Зміст 6-сульфатоксимелатонина в сечі пацієнтів, залежних від бензодіазепинів, перед та після лікування мелатоніяом (мкг/год) Час до лікування 15,00 18,00 21,00 24,00 3,00 6,00 9,00 12,00 15,00 0,3 0,16 0,18 0,13 0,23 0,23 0,22 0,13 0,22 після лікування 0,11 0,45 0,11 1,24 0,74 0,36 0,21 0,01 0,04 ПРИКЛАД З Цей приклад ілюструє, яким чином діє триваліш прийом мелатоніну при лікуванні безсоння у пацієнтів, в яких розвинулася залежність від бензодіазепинів. Двоє добровільно погодилися пройти лікування, це - Й.Л.. чоловік 80 років, та Е.Л., жінка 73 років. Кожний з них протягом багатьох років страждав від безсоння та/або від частого пробудження вночі, після якого було важко заснути. В результаті перевірки метаболіту 6-сульфатоксимелатоніну в сечі в обох виявили низьке виділення мелатоніну. Обидва кожний вечір, перед тим, як лягти спати, приймали перорально 1-2г флунітразепама. Після того, як поступово зменшували дозу флунігразепама і одночасно призначили ім для перорального прийому мелатонін (2мг мелатоніну щоденно у формі препарату з контрольованим виділенням), двох місяців виявилось досить, щоб обидва змогли відвикнути від флунітразепама. Після закінчення цього періоду кожний 5 пацієнтів продовжував приймати мелатонін таким же чином і в тій же дозі ще коло двох років. За словами обох пацієнтів, вони стали швидше засинали, і якість сну в них значно покращилась. Зокрема, пацієнтка Е.Л. відзначила поліпшення якості сну на початку періоду відвикання від снотворного, а Й.Л. відзначив подібний ефект через два тижні з моменту початку відвикання. Кожний з пацієнтів повідомив, що через декілька днів після початку періоду відвикання зменшилося відчуття втоми у денний час, і, крім того, відзначив, що мелатонін не викликає ні відчуття остаточної вранішньої втоми, ні будь-якого іншого небажаного відчуття. Обидва пацієнта також не повідомили про жодні побічні ефекти. ПРИКЛАД 4 Цей приклад, задуманий як рандомізоване. двічі сліпе, перехресне дослідження, ілюструє можливості мелатонін-замісної терапії покращувати сон у літніх пацієнтів, які тривалий час приймали ліки групи бензодіазепинів. Група з середнім віком 78 років (середньоквадратичне відхилення становить 9,7) складалася з восьми чоловіків і п'ятьох жінок; всі вони скаржилися на давнє безсоння і користувалися для кращого засинання різними бензодіазепинами. Приблизно кожні 4 години протягом 15 годин збиралася сеча і проводилася подвійна перевірка нічних виділень 6-сульфатоксимелатоніну, основного сечового метаболіту мелатоніну за допомогою радіоіму-ноаналізу. Аналіз сечі цих пацієнтів показав низьке і сповільнене виділення 6сульфатоксимелатоніну (менше 14мкг за ніч, тоді яку молодих людей це число складає 25 мкг за хвилину). Протокол лабораторних досліджень охоплював два періоди лікування, кожний з яких складався з 3-х тижнів, з тижневим інтервалом між ними. Протягом лікувальних періодів за дві години до сну пацієнти приймали перорально 2-мг таблетки мелатоніну з контрольованим виділенням або плацебо. П'ять пацієнтів продовжили лікування мелатоніном на 2 місяці довше, ніж передбачав первісний експериментальний період. Стан сну у пацієнтів перевіряли після закінчення кожного періоду три ночі підряд з вживанням зап'ястного регістратора активності. Записи рухів були вивчені за допомогою алгоритму Неуріма (Neuriin) для визначення латентності сну, ефективності сну, загального часу сну, пробудження після першого засинання і кількості пробуджень за ніч у вигляді середніх значень для кожного суб'єкта протягом трьох ночей. Аналіз проведений для шести пар, зібраних за критерієм Уілкоксона відносних рядів, виявив статистично значущі розбіжності між лікуванням мелатоніном і плацебо, які були відображені у різних характеристиках сну. Результати зведено у Таблицю 5. Таблиця 5 Характеристики сну після заміни бенникпепинових ліків на мелатонін Характеристика Ефективність сну Латентність сну Перше пробудження після засинання Число пробуджень Загальний час сну Після 3 тижнів лікування Мелатоніном плацебо 82% 75% (z = -2,82, p = 0.005) 17 хв. 39 хв. (z = -2,12, p = 0.03) 59 хв. 76 хв. (z = -2,00, p = 0,04) 11 17 (z = -2,70, р = 0,007) 386хв. 375хв. (z = -0,57, р = 0,58) Після двох додаткових місяців лікування мелатоніном 85% 7ХВ. 42 ХВ. 10 348 ХВ. На основі отриманих результатів був зроблений висновок, що мелатонін-замісна терапія може прискорити засинання і покращити сон у літніх пацієнтів, які приймають бензодіазепинові ліки і мають низький рівень ендогенного мелагоніну. 3 часом ефективність лікування мелатоніном зростає, що вказує на реорганізацію циркадної системи.
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюMelatonin-containing medicament for preventing and treating side effects associated with benzodiazepine drugs
Автори англійськоюZisapel Nava
Назва патенту російськоюЛекарственное средство на основе мелатонина для снятия неблагоприятных побочных эффектов, развивающихся при применении препаратов бензодиазепинового ряда
Автори російськоюЗисапел Нава
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/4045
Мітки: вживанням, засобів, небажаних, засіб, ефектів, бензодіазепінових, основі, побічних, лікарський, лікарських, лікування, мелатоніну, пов'язаних
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/7-63878-likarskijj-zasib-na-osnovi-melatoninu-dlya-likuvannya-nebazhanikh-pobichnikh-efektiv-povyazanikh-iz-vzhivannyam-benzodiazepinovikh-likarskikh-zasobiv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Лікарський засіб на основі мелатоніну для лікування небажаних побічних ефектів, пов’язаних із вживанням бензодіазепінових лікарських засобів</a>
Попередній патент: Аналоги фактора росту кератиноцитів
Випадковий патент: Торпеда для вибухової обробки продуктивних пластів