Спосіб лікування хронічної серцевої недостатності, поєднаної з цукровим діабетом другого типу з дисинхронією

Реферат: UA 83947 U UA 83947 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме - до терапії, кардіології, і може бути використана для лікування пацієнтів на хронічну серцеву недостатність (ХСН), поєднану з цукровим діабетом другого типу (ЦД2) на фоні механічної дисинхронії (ДС) серця. Висока смертність і частота розвитку ускладнень при ХСН продовжують бути підставою для пошуку нових терапевтичних підходів для лікування цього захворювання. Безперервно накопичуються знання про патофізіологічні ланки серцевої недостатності (СН), які стають науковим обґрунтуванням для розробки принципів лікування цього складного захворювання. (Дзяк Г.В Аспекты рационального применения блокаторов -адренорецепторов в лечении хронической сердечной недостаточности. Результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности селективных блокаторов -адренорецепторов. / Дзяк Г.В., Ханюков А.А.// Укр. мед. часопис. - 2009. - № 6(74). - С. 37-42). Традиційними факторами, що свідчать про поганий прогноз пацієнтів з ХСН, є вираженість симптоматики, низький систолічний артеріальний тиск (CAT), знижена фракція викиду лівого шлуночку (ФВ ЛШ) і вік пацієнта. Існують невирішені питання, що стосуються ролі основного ритму серця у прогнозі ХСН. З одного боку, наявність миготливої аритмії (МА), вимагає зміни терапії як для контролю ЧСС (агресивніше застосування серцевих глікозидів), так і для профілактики тромбоемболічних ускладнень (антикоагулянти). З іншого боку, її наявність не обов'язково достовірно погіршує прогноз хворих саме з ХСН. За даними Фремінгемського дослідження, приєднання МА до вже наявної ХСН не впливає на прогноз пацієнтів в той час, як приєднання симптомів декомпенсації до раніше наявної МА суттєво погіршує прогноз і збільшує смертність (Wang TJ. Temporal Relations of Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure and Their Joint Influence on Mortality./ Wang TJ, Larson MG, Levy D et al // Circulation. 2003. №107 (23). P. 2920-2925). Дані рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) показують, що суворий контроль ЧСС при синусовому ритмі дозволяє знижувати ризик повторних госпіталізацій і смерті у хворих ХСН (Swedberg K. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. / Swedberg K, Komajda M, Bohm M et al.// Lancet. – 2010 - №376 (9744) P. 875-885). Тому поява нових можливостей контролю ЧСС (комбінація -адреноблокаторів і блокаторів If-струму в клітинах синусового вузла) дозволило припустити, що вплив на ЧСС з використанням нових засобів може бути ще одним напрямком у лікуванні з метою поліпшення прогнозу хворих ХСН. До середини XX століття накопичилися дані про несприятливий вплив розширення комплексу QRS і наявності блокад ніжок пучка Гіса на прогноз пацієнтів з ССЗ (Padeletti L. Influence of QRS prolongation on the natural history of CHF./ Padeletti L, Giaccardi M, Turreni F et al.// Eur Heart J Suppl - 2004. - №6 P. 79). Уповільнене, запізніле збудження частини міокарда і пов'язане з цим асинхронне скорочення різних його ділянок прийнято називати дисинхронією (ДС) (Соколов А. А. Электромеханический асинхронизм сердца и сердечная недостаточность. / Соколов А. А., Марцинкевич Г. И. // Кардиология. - 2005. - №4 (5). - С. 86-91). З метою корекції ДС в клініку був впроваджений метод серцевої ресинхронізуючої терапії (СРТ), що передбачає проведення синхронної стимуляції двох шлуночків (бівентрикулярної стимуляції), що найчастіше поєднується зі стимуляцією правого передсердя (трикамерна стимуляція). (Мареев Ю.В. Место ресинхронизирующей терапии в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью./ Мареев Ю.В. // Журнал Сердечная Недостаточность. – 2011. - №12(5) - С. 297-301). ДС, що діагностують на ЕКГ, розглядають як індекс зростання захворюваності і незалежний предиктор смертності у хворих на ХСН, саме тому максимальна медикаментозна терапія у таких хворих набуває особливої значущості (L.P.Badano. Left ventricular electro-mechanical delay in patients with heart failure and normal QRS duration and in patients with right and left bundle branch block / L.P. Badano, O. Gaddi, C. Peraldo et al. // Europace. - 2007. - Vol.9. - P. 41-47). Вперше ретроспективний аналіз невеликої когорти пацієнтів з ХСН (248 осіб з ФВ ЛШ 35 %) в РКД Val-HeFT продемонстрував достовірне підвищення ризику смерті при збільшенні тривалості комплексу QRS більше 120 мс і максимальне підвищення ризику смерті у пацієнтів з QRS> 160 мс (Hofmann M. Prognostic value of the QRS duration in patients with heart failure: a subgroup analysis from 24 centers of Val-HeFT./ Hofmann M, Bauer R, Handrock R et al.// J Card Fail. - 2005. - №11 (7). - P. 523-528). Схожий зв'язок між шириною комплексу QRS і ризиком смерті був виявлений і при аналізі 3654 пацієнтів з ФВ 35 %, включених до РКД VEST (Trial) (Gottipaty VK). The resting electrocardiogram provides a sensitive and inexpensive marker of prognosis in patients with chronic congestive heart failure./ Gottipaty VK, Krelis SP, Lu F et al. // J Am Coll Cardiol. - 1999. - №33 (Suppl A). - P. 145). При цьому в умовах багатофакторного аналізу розширення комплексу QRS стало незалежним предиктором смерті поряд з такими класичними факторами ризику (ФР), як величина ФВ ЛШ, вік. 1 UA 83947 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Питання щодо використання СРТ остаточно не можна вважати вирішеним. Застосування всіх електрофізіологічних методів лікування ХСН повинне починатися тільки на тлі максимальної активної терапії при її недостатній ефективності. Це не альтернатива, а доповнення до максимально активної терапії хворих. Імплантація пристроїв СРТ і ІКД рекомендується хворим, які не тільки знаходяться на оптимальної медикаментозної терапії з приводу СН, але й можуть мати досить високий рівень якості життя та її тривалість не менше одного року після імплантації пристрою. Згідно з останніми клінічними дослідженнями при ФВ 120 мс рекомендується СРТ, а у пацієнтів з QRS> 120 мс і ФВ>35 % залишаються невирішеними питання про необхідність СРТ. Однак, проведені багатоцентрові дослідження, звичайно, оцінювали ефект СРТ в особливо відібраних групах хворих, які відрізняються від реальної популяції хворих з ХСН. Особливо це стосується потенційної можливості виникнення ускладнень СРТ. Недостатньо опрацьовані питання безпеки втручань, наприклад можливість видалення лівошлуночкового електрода в разі виникнення інфекції. Величина комплексу QRS 120 мс або більше використовується як маркер серцевої дисинхронії. І хоча такий підхід нерідко піддається критиці, але саме цей параметр використовувався для відбору хворих у декількох великих рандомізованих багатоцентрових дослідженнях. Опорним критерієм дисинхронії, що використовується при відборі хворих, залишається тривалість QRS рівна або, що перевищує 120 мс. У ряді досліджень було показано, що 20-30 % хворих не відповідає адекватно на терапію (Bristow M.R. Cardiacresynchronization therapy with or without an implantable defi-brillator in advanced chronic heart failure. / Bristow M.R., Saxon L.A., Boehmer J. et al // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol.350, №21. - P. 2140-2150). Ускладнює використання СРТ економічний аспект, оскільки процедура належить до дорогих. Вартість бівентрикулярного стимулятора в даний час в Україні складає більше 40-50 тис. гривень (приблизно 6-8 тис. доларів США), а пристрої з комбінацією функцій ресинхронізації і дефібриляції коштують більше 20 тис. доларів США, а із додаванням останніх технологічних новинок вартість сягає більше 30 тис. доларів. З урахуванням додаткових витрат, пов'язаних з проведенням втручання (заробітна плата персоналу, вартість катетерів та іншого витратного матеріалу, вартість ліків, вартість перебування на лікарняному ліжку і т.д.) вартість процедури, природно, ще більше збільшується. (Braunschweig F., Linde С, Gadler F. et al. Reduction of hospital days by biventricular pacing // Eur. J. Heart Fail. - 2000. - Vol. 2, №4. - P.399-406). Неабиякі складнощі у лікуванні викликають пацієнти, що мають поєднану патологію - ХСН) та ЦД 2. Ця когорта пацієнтів має більш несприятливий прогноз, важче підлягає лікуванню. Поширеність хронічної серцевої недостатності у пацієнтів з ЦД 2 складає ~ 12 %, в той час пацієнти з систолічною дисфункцією лівого шлуночка 6-25 % мають ЦД 2 (M.R. MacDonald. Diabetes, left ventricular systolic dysfunction and chronic heart failure / M.R. MacDonald, M.C. Petrie, N.M. Hawkins et al. //Eur. Heart. J. 2008. - Vol. 29. - P. 1224-1240). Цукровий діабет є найважливішим фактором ризику розвитку та важкого перебігу ХСН, що було наочно показано в дослідженні BEST (Атрощенко Є. С Серцева недостатність у хворих на цукровий діабет 2 типу: проблеми та рішення / Є. С Атрощенко // Серцева недостатність. - 2008. - Т. 9, № 6. - С. 300-303.; Domanski M. The effect of diabetes on outcomes of patients with advanced heart failure in the BEST trial / M.Domanski, H.Krause-Steinrauf, P.Deedwania // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - V. 42, № 5. - P. 914-922). Перспективним можна вважати додавання метаболічної терапії хворим на ХСН з ЦД 2, тому що при порушеннях вуглеводного обміну спостерігається зміна метаболічних процесів у кардіоміоцитах, що виявляється в порушенні поглинання глюкози клітинами міокарда і це призводить до зниження їх енергетичного потенціалу (Терещенко С.Н. Деякі невирішені питання хронічної серцевої недостатності / Під ред. С. Н. Терещенко. - М.: Міклош, 2007. - С. 224). Характерне для ЦД значне підвищення концентрації вільних жирних кислот призводить до ще більш значного порушення засвоєння глюкози. Ці біохімічні процеси відбуваються на тлі надмірного утворення вільних радикалів, що надають шкідливу дію на серцевий м'яз. Більш ніж 20 % підвищення ризику кардіальної смерті при ЦД обумовлено зниженням контрактильної функції серця (De Groote P. Impact of diabetes mellitus on long'term survival in patients with congestive heart failure / P.De Groote, N.Lamblin, F.Mouquet // Eur. Heart J. - 2004. - V. 25, № 8. - P. 656-662). Тому на сьогодні можна вважати, що проблема медикаментозного лікування поєднаної ХСН з ЦД 2, особливо на фоні ДС, розроблена недостатньо. Існуючі методи ведення таких хворих досить суперечливі та не мають чітких критеріїв. 2 UA 83947 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Серед методів, що пропонуються, є спосіб лікування декомпенсованої ХСН, що включає призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, -блокаторів, діуретиків, серцевих глікозидів та антиоксидантів, як антиоксидант призначають корвітин по 0,5 г внутрішньовенно крапельно 1 раз на день курсом до покращення клінічних показників (Пат. №13991 UA, МПК А61Р9/00). Перевагою способу є те, що до терапії включено засіб, що впливає на метаболізм кардіоміоцитів. Недоліком є, те що спосіб не враховує присутність механічної ДС та не має конкретної тривалості курсу. Ще одним з варіантів, що пропонуються для лікування ХСН, є спосіб лікування хронічної систолічної серцевої недостатності, що включає введення карведилолу у поєднанні з іншими терапевтичними засобами, який застосовують у добовій дозі 100 мг протягом 6-12 місяців. (Пат. №41236, UA) Недоліком є, те що спосіб не враховує присутність механічної ДС, та недостатня точність тривалості курсу. Іншими авторами пропонується спосіб лікування ХСН у хворих похилого та старечого віку шляхом призначення базисної терапії, бісопролол, починаючи з 1,25 мг 1 раз на добу з поступовим титруванням до індивідуальної максимально переносимої дози. (Патент №14511,UA, МПК А61К31/00) Перевагою способу є індивідуальний підхід та підбір дозування бісопрололу, в той же час недоліком є відсутність у показах приєднаної ДС. Пропонується також варіант лікування ХСН у хворих похилого віку з систолічною дисфункцією лівого шлуночка на тлі ішемічної хвороби серця та гіпертонічної хвороби шляхом використання блокаторів рецепторів ангіотензину, кандесар по 4-8 мг перорально, одноразово на добу протягом 5-6 місяців з повторенням курсу у разі декомпенсації хронічної недостатності (Пат. №14788, UA, МПК А61К31/4184, А61К47/38, А61Р9/04, А61К36/00, А61КЗ1/015). Перевагою способу є присутність в показаннях поєднаної патології - ішемічної хвороби серця та гіпертонічної хвороби, недоліком є відсутність метаболічного впливу на м'язи міокарда, нечіткі критерії дозування кандесару. Ще з пропонованих способів слід відзначити спосіб, де в додаток до стандартної терапії із застосуванням -адреноблокаторів, інгібіторів АПФ, діуретиків, інгібіторів альдостерону, призначають Мексикор в дозі 0,1 три рази на добу протягом трьох місяців. Спосіб забезпечує ефективне лікування за рахунок збільшення діастолічного резерву лівого шлуночка серця (Пат. № 2304964 RU С2 МПК А61К31/138; А61К31/21; А61К31/34; А61К31/44; А61Р9/10). Перевагами способу є наявність антиішемічного, протигіпоксичного, гіпохолестеремічного ефектів. До недоліків належить відсутність в показаннях поєднаної патології, а саме цукрового ЦД 2 та ДС. Найбільш близьким способом, що пропонується, і вибраним за прототип є спосіб комплексного лікування діастолічної серцевої недостатності при цукровому діабеті в поєднанні з ішемічною хворобою серця, який включає призначення хворому інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та антагоністів альдостерону, зокрема спіронолактону, хворому додатково призначають антагоністи кальцію IIа покоління із групи бензодіазепінів у цільових дозах, а також метаболічні препарати, а саме кардонат у дозі 2 капсули на добу, токоферолу ацетат у дозі 400 мг на добу, аскорбінову кислоту у дозі 500 мг на добу і -ліпоєву кислоту у дозі 600 мг на добу та триметазидин у дозі 60 мг на добу, при цьому тривалість метаболічного лікування становить не менше 3 місяців (Пат. №18673, МПК А61В/02). Перевагами існуючого способу є: 1. Присутність в показаннях поєднаної патології, а саме цукрового діабету 2 типу. 2. Наявність комплексного метаболічного впливу на організм. До недоліків методу належить: 1. Відсутність в показаннях до застосування механічної ДС. 2. Перенавантаженість метаболічними препаратами 5 препаратів, що може призвести до непередбачуваної поліпрагмазії. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалення способу лікування хронічної серцевої недостатності, поєднаної з цукровим діабетом другого типу з дисинхронією, в якому за рахунок зміни схеми лікування досягається підвищення ефективності лікування, оптимізація показань та збільшення безпеки лікування пацієнтів на ХСН, поєднану з ЦД 2 з ДС, шляхом оптимізації медикаментозного впливу. Поставлена задача вирішується у способі лікування хронічної серцевої недостатності, поєднаної з цукровим діабетом другого типу з дисинхронією, що включає призначення хворому інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністів альдостерону, антагоністів кальцію ІІа покоління, метаболічного препарату триметазидин, згідно з корисною моделлю, у пацієнтів враховують наявність механічної ДС та призначають триметазидин у дозі 70 мг на добу (2 прийоми). Пропонований спосіб в порівнянні з прототипом має ряд переваг: 1. Враховано в показаннях супутню патологію у вигляді механічної ДС (QRS>120mc). 2. Зменшена вірогідність проявів поліпрагмазії. 3 UA 83947 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3. Забезпечує більш високий ефект лікування, що полягає в покращенні тесту 6 хв. ходьби хворих. 4. Якість життя пацієнтів, яким було проведено лікування вищевказаним способом, стала значно вищою за фізичним показником та мала тенденцію до покращення за емоційною шкалою. У всіх хворих зросла переносимість фізичних навантажень. Технічний ефект способу, а саме підвищення ефективності лікування пацієнтів на ХСН, поєднану з ЦД 2 та ДС, забезпечується шляхом включення в лікувальний процес засобу, що має виражений кардіометаболічний вплив, і підвищення безпеки лікування та зменшення ризиків поліпрагмазії шляхом виключення зі схеми інших метаболічних препаратів. Це дозволяє збільшити ефективність медикаментозного лікування пацієнтів на ХСН, поєднану з ЦД 2 та ДС, покращити якість життя та збільшити соціальну адаптацію таких хворих. Спосіб виконують наступним чином: Хворому, якому діагностовано ХСН II ФК, ЦД 2 та механічну ДС (QRS >120 мс), призначають лікування згідно з наказом МОЗ України №436 від 03.07.2006, що зазвичай включає інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту, блокатор рецепторів ангіотензину II, які показані при непереносимості інгібіторів АПФ,  адреноблокатори, салуретики, які доцільно застосовувати при наявності ознак затримки рідини або для профілактики останньої у хворих із схильністю до такої, нітрати, внутрішньовенно або у вигляді сублінгвального прийому похідних нітрогліцерину або ізосорбіду дінітрату - при наявності ознак лівошлуночкової недостатності - з відміною після стабілізації гемодинаміки та наказу МОЗ України № 574 від 5 серпня 2009 року, що включає: 1. Дієтотерапію 2. Фізичні навантаження 3. Пероральні цукрознижуючі препарати 4. Інсулінотерапія 5. Навчання самоконтролю та психологічна підтримка 6. Раннє лікування ускладнень і супутніх захворювань (адекватний контроль AT, ліпідів крові). До цієї терапії хворим додається метаболічний кардіопротектор - триметазидин 35 мг 2 рази на добу вранці і ввечері (70 мг/добу) під час їжі курсом на три місяці. Ефективність способу ілюструє наступний приклад. Запропонованим способом було проліковано 29 пацієнтів з ХСН, поєднаною з ЦД 2 та ознаками механічної ДС (QRS>120 mc). Для оцінки ефективності запропонованого способу лікування було проліковано стандартним методом другу когорту пацієнтів (n=31) з такою ж патологією. Обидві групи були порівнянні за статтю, віком, тяжкістю клінічних проявів, класом NYHA, супутній патології та показниками якості життя до лікування. Хворі із застійною серцевою недостатністю ІІ-ІII ФК (NYHA), компенсований ЦД 2, фракція вигнання менше 50 %. В другій групі використовували стандартну терапію згідно з нормативами МОЗ України (наказ N 436 від 03.07.2006 "Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю "Кардіологія"), яка включала: інгібітори реніну ангіотензинової системи, діуретики, бетаадреноблокатори, і лікування цукрового діабету згідно з наказом МОЗ України № 574 від 5 серпня 2009 року (дієта, цукрознижувальні препарати і/або інсулін). В основній групі, до стандартної терапії була додана терапія у вигляді: триметазидину, середня добова доза становила 70 мг/добу (по 35 мг 2 рази на день), який призначається протягом 3 міс., як додаткова терапія хворим ХСН, страждаючим ІХС та ЦД 2. Після тримісячного лікування було відмічено зменшення відчуття слабкості, поліпшення загального самопочуття, збільшення толерантності до фізичних навантажень (при виконанні тесту з 6-хвилинною ходьбою було показано, що відстань, яку проходили хворі, збільшилася з 248±16 м до 283±18 м) і зниженням кількості споживаних таблеток нітрогліцерину на добу, що говорить про помірний антиангінальний ефект, значне поліпшення якості життя за фізичними показниками в порівнянні з групою порівняння без метаболічної терапії. Результат лікування представлений у таблиці: Фракція викиду(%) Тест 6-хвилиною ходьбою Якість життя за фізичною оцінкою Якість життя за емоційною оцінкою Основна група (з додаванням метаболічної терапії) n=21 До лікування Після лікування 48,68+18,3 54,11+15,8 Група порівняння (без додавання метаболічної терапії) n=18 До лікування Після лікування 47,89+7,31 49,65+5,25 248,16+37 283,56+18* 246,36+45 261,26+18 18(5-21) 11(4-16)* 20(15-32) 19(13-28) 6(2-11) 4(1-8) 5(3-11) 5(2-8) *Різниця між до і після лікування основної групи, **Різниця між до і після лікування групи порівняння 4 UA 83947 U 5 10 Приклад. Хворий Ж., 54 роки, анамнез життя без особливостей. Надійшов до стаціонару зі скаргами на задишку, слабкість, підвищений індекс маси тіла, кашель, задишку із виразним експіраторним компонентом при незначному фізичному навантаженні. В анамнезі - ХСН II стадії 4 роки, цукровий діабет 2 типу 5 років. Обстежений за стандартом. Протягом наступних 3 місяців проведено стандартне лікування, що включало раміприл 10 мг 1 раз на добу ввечері, бісопролол 0,5 1 раз на добу, індапамід 2,5 мг 1 раз на добу, необхідна гіпоглікемічні засоби метформін 500 мг 3 рази на добу та триметазидин MR 35 мг 2 рази на добу протягом 3х місяців. Після курсу терапії було відзначено більш значуще поліпшення клінічної характеристики хворих - збільшення тесту 6 хв. ходи, поліпшення якості життя за Мінесотським опитувальником за фізичними показниками, в порівнянні з пацієнтами без метаболічної терапії. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 20 Спосіб лікування хронічної серцевої недостатності, поєднаної з цукровим діабетом другого типу з дисинхронією, що включає призначення хворому інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністів альдостерону, антагоністів кальцію IIа покоління, метаболічного препарату триметазидин, який відрізняється тим, що у пацієнтів попередньо враховують наявність механічної дисинхронії та призначають триметазидин у дозі 70 мг на добу (2 прийоми) протягом 3 місяців. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5