Спосіб профілактики розвитку запального синдрому відновлення імунітету у віл-інфікованих пацієнтів з токсоплазмозом головного мозку

Реферат: Спосіб профілактики запального синдрому відновлення імунітету у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з токсоплазмозом головного мозку шляхом проведення терапії токсоплазмозу, що включає призначення комбінації антибіотиків, сульфаніламідних, протизапальних і гормональних препаратів, дезінтоксикаційної і дегідратаційної терапії, та високоактивної антиретровірусної терапії. Продовжують терапію токсоплазмозу, яка триває в лікувальних дозуваннях, які застосовувалися раніше, протягом 14-21 днів після початку антиретровірусної терапії. UA 89330 U (12) UA 89330 U UA 89330 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до галузі медицини, а саме імунології та інфекційним хворобам і призначена для попередження розвитку запального синдрому відновлення імунітету (ЗСВІ) у ВІЛ-інфікованих хворих з токсоплазмозом головного мозку. Запальний синдром відновлення імунної системи - ЗСВІС (IRIS-immune reconstitution inflammatory syndrome) - поява нових або загострення раніше пролікованих інфекційних або неінфекційних захворювань у ВІЛ-інфікованих пацієнтів на фоні позитивної імунологічної та вірусологічної відповіді на антиретровірусну терапію (APT) [H.В. Матієвська, 2010]. Відомий спосіб генерації специфічної імунної відповіді проти антигенів ВІЛ згідно патенту РФ № 2465324 С1. До недоліків даного способу можна віднести його трудомісткість і дорожнечу. Відомий також спосіб корекції імунного гомеостазу у ВІЛ-інфікованих жінок фертильного віку згідно патенту України № 39846. До недоліків даного способу можна віднести обмеженість його застосування. Відомий спосіб досягнення ремісії відносно опортуністичних інфекцій у хворих на ВІЛ згідно патенту РФ № 2367452 С1. Недоліком даного способу є його низька ефективність. Найбільш близьким до способу, що заявляється, є спосіб визначення ЗСВІС у хворих з медикаментозно-резистентним туберкульозом та ВІЛ-інфекцією на тлі застосування високоактивної антиретровірусної терапії згідно патенту РФ № 2468801 С1. Даний спосіб вибраний нами як найближчий аналог. Найближчий аналог і спосіб, що заявляється, збігаються за ознакою використання фармакологічних засобів. В основу корисної моделі поставлено задачу підвищення ефективності лікування ВІЛінфікованих пацієнтів за рахунок зменшення летальності та ризику розвитку запального синдрому відновлення імунної системи (ЗСВІС) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з токсоплазмозом головного мозку. Поставлена задача вирішується способом попередження розвитку ЗСВІС у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з токсоплазмозом головного мозку за рахунок оптимізації схеми лікування. Новим в способі, що заявляється, є: - продовження термінів лікування токсоплазмозу головного мозку до 14-21 дня від моменту призначення антиретровірусної терапії. Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю ознак, що заявляються, і результатом, що досягається, можна пояснити наступним чином: - як відомо, імунна відповідь організму є багатоступінчастою системою із складним регуляторним механізмом. При відновленні імунної системи після призначення антиретровірусної терапії, при якому не було діагностовано синдром відновлення імунної системи, параметри імунної відповіді поступово відновлюються до показників, що наближаються до аналогічних в осіб без ВІЛ-інфекції. Поєднання таких чинників, як низький рівень CD4 - Т-лімфоцитів і високий рівень вірусного навантаження РНК ВІЛ на фоні генетично детермінованих особливостей реагування імунної системи певного організму, призводить до розвитку патологічної реакції з боку імунної системи, що виявляється в загостренні вже існуючої або маніфестації нової опортуністичної інфекції. Таким чином, розвивається ЗСВІС. Патогенез ЗСВІС раніше описаний. Хоча спільним для всіх випадків ЗСВІС є підвищення кількості CD4 - Тлімфоцитів, також може мати місце порушення Т-клітинних регуляторних механізмів, прозапальної та регуляторної відповіді, а також потенційно висока кількість збудника в організмі. Стандартною рекомендацією є починати повторне лікування опортуністичний інфекції після встановлення діагнозу ЗСВІС, при цьому потрібно знову проводити повний курс лікування. Пропонований нами спосіб дозволяє скоротити терміни лікування, що веде до зменшення витрат на лікування пацієнта і одночасно до поліпшення якості його життя за рахунок меншого за тривалістю, в порівнянні з повторним курсом лікування опортуністичної інфекції, впливу антибактеріальних препаратів на його організм. Спосіб здійснюють наступним чином. З пацієнтів, які протягом 6-8 тижнів отримували протитоксоплазмозне лікування, і яким відповідно до протоколів МОЗ України "Клінічний протокол діагностики та лікування опортуністичних інфекцій і загальних симптомів у ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків" та "Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків", показане призначення антиретровірусної терапії, після визначення рівня CD4 - Т-лімфоцитів і вірусного навантаження виділяється група осіб з високим ризиком розвитку ЗСВІС. В неї включаються пацієнти з рівнем CD4 - Т-лімфоцитів нижче 50 клітин в мікролітрі та з вірусним навантаженням ВІЛ вище 300 000 РНК копій в мл крові з встановленим діагнозом токсоплазмозу головного мозку. 1 UA 89330 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Згідно способу, у таких пацієнтів після курсу лікування токсоплазмозу головного мозку протягом 6-8 тижнів на тлі досягнення поліпшення стану хворого високоактивна антиретровірусна терапія призначається без переривання лікування опортуністичної інфекції. При цьому застосування лікувальних дозувань препаратів для лікування токсоплазмозу подовжується до 14-21 дня від початку ВААРТ і супроводжується застосуванням гормонотерапії (коротких курсів преднізолону з початковим дозуванням 60-90 мг або дексаметазону 8-12 мг на добу і поступовим зниженням з метою зменшити запальні прояви), дезінтоксикаційної (з метою зменшення інтоксикаційного синдрому), гепатопротекторної (з метою зниження ризику розвитку токсичного гепатиту) і симптоматичної терапії. Для підтвердження ефективності заявляється способу наводимо приклади конкретного виконання. Приклад N 1. Хвора М., 1951 р. н., мешканка м. Одеси, госпіталізована в стаціонарне відділення 15.11.12 з діагнозом вогнищеве ураження головного мозку неуточненої етіології. Історія хвороби № 703/3. Скарги при надходженні: слабкість, стомлюваність, головні болі, періодичне підвищення Т тіла, погіршення апетиту, гіркота в роті, важкість у правому підребер'ї, неможливість самостійно пересуватися, слабкість і скутість в нижніх кінцівках, зниження ваги. Анамнез хвороби: ВІЛ-інфекція виявлена в 1996 р., за медичною допомогою не зверталася. У 2012 р. стан погіршився, з'явилася неврологічна симптоматика, обстежена в нейрохірургічному відділенні обласної клінічної лікарні м. Одеса. Там же 24.10.12. прооперована з приводу підгострого абсцесу головного мозку, однак стан продовжував погіршуватися, госпіталізована в стаціонарне відділення Одеського обласного центру з профілактики та боротьби зі СНІДом для дообстеження і уточнення тактики лікування. Шлях інфікування статевий. Шкідливих звичок не має. Алергії на препарати не відзначає. На хронічні захворювання не страждає. Туберкульоз, венеричні захворювання, вірусні гепатити, малярію заперечує. Об'єктивно: стан важкий. Свідомість за типом помірного оглушення, дезорієнтована у просторі і в часі. Контакт малопродуктивний, швидко виснажується. Зниженого харчування. Шкіра бліда, язик обкладений білим нальотом. Пальпуються збільшені до 0,5 см шийні, пахвові, пахові лімфовузли, щільні, безболісні. Діяльність серця ритмічна, тони приглушені, ЧСС 78 уд. на 1 хв., AT 110/70 мм.рт.ст. Над легенями дихання жорстке, ослаблене в нижніх відділах, хрипи не вислуховуються, ЧД 18 в 1 хв. Живіт помірно здутий, болючий при пальпації в правому підребер'ї, печінка на 1 см виступає з-під краю правої реберної дуги, селезінка - не пальпується. Симптомів подразнення очеревини немає. При постукуванні по поперековій області - болючості не відзначає. Периферичних набряків немає. Менінгеальні знаки помірно виражені. М'язова сила у правій верхній кінцівці знижена до 1-2 балів, в правій нижній кінцівці - до 3-4 балів. Діурез в достатньому обсязі, стілець 1 р. на добу. У загальному аналізі крові (10.12.12.): Ер 3,03 Т/л, ШОЕ - 8 мм/год., Нb-95 г/л, Тр - 223 г/л, Л - 6,2 г/л, лейкоцитарна формула: e-0 %, ю - 2 %, п 4 %, с - 82 %, л - 9 %, м - 3 %. Група крові О (I) Rh (+), CD4+30 кл/мкл (3 %), ВН 388 278 РНК коп/мл 1 ІФА № 4418 от 27.05.96 - позитивний. 2 ІФА № 1272 от 11.07.96 - позитивний. У біохімічному аналізі крові (10.12.12): загальний білок 45 г/л, загальний білірубін - 6,6 мкмоль/л, АЛТ 43 МОд/л, ACT-33 МОд/л, глюкоза крові - 5,5 ммоль/л, сечовина - 7,93 ммоль/л, креатинін - 55 мкмоль/л. Загальний аналіз сечі (10.12.12): кількість - 90,0 мл, відносна щільність - 1030, колір - світло-жовтий, прозора, білок - 0,066, рН - кисл., Л - суцільно, Ер. - змінені 10-15 в полі зору, циліндри - зерн. 0-1 в п/зр., солі - немає, епітелій - плаский, мало, глюкоза - негат., кетонові тіла - негат., бактерії ++. КТ ОГК - легеневі поля без вогнищевих і інфільтративних змін, серце і аорта без особливостей. КТ ГМ від 12.12.12 - картина багатовогнищевого ураження супратенторіальних / субтенторіальних структур головного мозку (токсоплазмозний енцефаліт). Стан після оперативного лікування в тім'яній області ліворуч. У слині виявлені гриби роду кандида, в мокроті КСП не виявлені. Для уточнення діагнозу 07.11.12 проведено люмбальну пункцію. У лікворі методом ПЛР виявлено Т. gondii. Встановлено діагноз: ВІЛ-інфекція, 4 клінічна стадія, рецидивуючий орофарингеальний кандидоз, стан після перенесеного оперативного лікування підгострого абсцесу (№ 34155 від 24.10.12.) лівої тім'яної долі головного мозку, правобічний геміпарез, менінгоенцефаліт токсоплазмозної етіології з порушенням когнітивних функцій (ПЛР ліквору № 337/1 позитив від 7.11.12), важка імуносупресія, хронічна герпетична інфекція, Н. simplex, H. genitalis, загострення, 2 UA 89330 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 анемія, токсичний (медикаментозний) гепатит з низькою лабораторної активністю, ХХН-1, хронічний пієлонефрит, загострення, сечовий синдром, ХНН-0, ІХС, атеросклеротичний кардіосклероз, пароксизми суправентрикулярної тахікардії, СН-1. Хворий призначено наступне лікування: 1) Бісептол 480 мг 12 таб. на добу як протитоксоплазмозний препарат 2) Азітроміцин 1200 мг на добу як протитоксоплазмозний препарат 3) Флуконазол 200 мг на добу як протигрибковий препарат 4) Валавір 1000 мг 3 рази на день - протигерпетичний препарат 5) Ізоніазид 0,3 (в якості хіміопрофілактики туберкульозу) 6) Маніт 200,0 в/в крапельно - як препарат дегідратаційної терапії 7) L - лізину есцинат 10,0 в/в крапельно на фізіологічному розчині 200,0 - як протинабряковий та протизапальний препарат 8) Реосорбілакт 200,0 в/в крап. - як препарат дезінтоксикаційної терапії 9) Аспаркам 10,0 - для поповнення втрат електролітів при застосуванні сечогінних препаратів 10) Лазикс 2,0 - з метою дегідратації 11) 10 % розчин альбуміну 200,0 - з метою корекції гіпопротеїнемії та гіпоальбумінемії 12) Дексаметазон 8 мг на добу - з метою зменшення набряку головного мозку, а також з метою запобігання розвитку ЗСВІС (перед стартом ВААРТ) 13) Неуробекс форте 1 т. 1 раз на день - для оптимізації обміну речовин в нейронах 14) 40 % розчин глутаргіну 5,0 в якості гепатопротекторної терапії 15) 2,5 % розчин тіотріазоліну 4,0 в якості гепато-, нефро- та кардіопротектора 16) Ентроп 100 мг в якості ноотропного засобу 17) Діакарб 250 мг як протинабряковий засіб після завершення внутрішньовенного введення дегідратаційних препаратів. На тлі поліпшення стану хворої через 6 тижнів від початку протитоксоплазмозного лікування 20.12.12 приєднана високоактивна антиретровірусна терапія у схемі TDF/FTC+NVP препаратами трувада 1 таб. 1 p., невірапін 1 таб. 2 рази на день. Паралельно з високоактивною антиретровірусною терапією було продовжено протитоксоплазмозне лікування протягом 14 днів, потім дози бісептолу та азитроміцину були зменшені наполовину. На тлі проведеного лікування стан хворої покращився, хвора виписана додому з рекомендаціями продовжити прийом препаратів ВААРТ постійно, продовжити прийом ізоніазиду 0,3 + неуробекс форте 1 таб. 1 p. 6 міс. з подальшою консультацією фтизіатра, флуконазол 50 мг на добу., бісептол 480 мг 3 таб. 2 р. день, азитроміцин 500 мг, на тлі гепатопротекторів (берлітіон, глутаргін, тіотриазолін), під контролем загального та біохімічного аналізу крові, загального аналізу сечі. Спостереження за хворою триває, розвитку ЗСВІС не відзначено. Приклад N 2. Хвора Б., 1977 р.н., мешканка Одеської області, госпіталізована в стаціонарне відділення Одеського обласного центру з профілактики та боротьби зі СНІДом 21.02.13 з діагнозом вогнищеве ураження головного мозку неуточненої етіології. Історія хвороби № 142. Скарги при надходженні: на сильну загальну слабкість, нездужання, слабкість і оніміння в правій верхній кінцівці і правій половині обличчя, різке погіршення зору через двоїння в очах, порушення координації рухів, мови. Анамнез хвороби: ВІЛ-інфекція виявлена в січні 2013 p., раніше не обстежувалася. Стан погіршився в кінці 2012 p., коли стала наростати слабкість, стомлюваність, з'явилися періодичні головні болі. Лікувалася амбулаторно, без ефекту, після виявлення антитіл до ВІЛ госпіталізована в стаціонар ОЦПБС для дообстеження і уточнення тактики лікування. Шлях інфікування статевий. Шкідливих звичок не має. Алергії на препарати не відзначає. Хронічними захворюваннями не страждає. Туберкульоз, венеричні захворювання, гепатити, малярію заперечує. Об'єктивно: стан важкий. Самостійно не пересувається. Контакт слабопродуктивний. Шкіра бліда, висипки немає. Язик обкладений білим нальотом. Пальпуються збільшені до 0,8 см шийні, пахвові, пахові лімфовузли, щільні, безболісні. Діяльність серця ритмічна, тони приглушені, ЧСС 88 уд. на 1 хв., AT 110/70 мм.рт.ст. Над легенями жорстке дихання, ослаблене в нижніх відділах, хрипи не вислуховуються, ЧД 18 на 1 хв. Живіт м'який, безболісний, печінка на 1,5 см виступає з-під краю правої реберної дуги, селезінка не пальпується. При постукуванні по поперекової області болючості не відзначає. Периферичних набряків немає. Менінгеальні знаки позитивні. Правобічний геміпарез, переважно у верхній кінцівці та лицьових м'язах. Стілець 1 р. на добу, діурез в достатньому обсязі. 3 UA 89330 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У загальному аналізі крові (04.03.13.) - Ер 3,99 Т/л, ШОЕ - 14 мм/год., Л - 7,1 г/л, Нb-111 г/л, 9 Тр - 221 г/л, лімф. 1,2 * 10 кл/1, гран. 74,3 %, л - 17,1 %, м - 8,6 %. Група крові АВ IV, Rh (+), CD4+47 кл/мкл (4 %), ВН 393370 РНК коп/мл 1 ІФА № 283 від 22.01.13 - позитивний. 2 ІФА № 507 від 01.02.13 - позитивний. У біохімічному аналізі крові (04.03.13): загальний білок 64 г/л, загальний білірубін - 8,8 мкмоль/л, АЛТ 20 МОд/л, ACT-26 МОд/л, глюкоза крові - 5,01 ммоль/л, сечовина - 9,35 ммоль/л, креатинін - 14 мкмоль/л. Загальний аналіз сечі (04.03.13): кількість - 100,0 мл, відносна щільність - 1020, колір - світло-жовтий, прозора, білок - 0,066, рН - лужна, Л - 2-3 в п/зору, Ер.-01 в п/зору, циліндри - гіалінові 1-2, зернисті 0-1 в п/зору, солі - урати, глюкоза - немає, кетонові тіла - немає, бактерії +, слиз +. КТ ОГК (05.03.13.) - Легеневі поля без вогнищевих і інфільтративних змін, серце і аорта без особливостей. МРТ ГМ: картина багатовогнищевого ураження стовбурових структур і лівої гемісфери головного мозку запального (енцефаліт) характеру. Ознаки помірно вираженого церебрального атрофічного процесу підкоркового типу. У слині виявлені гриби роду кандида, в мокроті КСП не виявлені. У крові від 28.02.13 виявлені IgG до CMV 4,26, IgG а - ТОХО 345 МОд/л, IgG до HSV1/2 3,29, IgG до EBV - ЕА 4,00. Для уточнення діагнозу 22.02.13 проведена люмбальна пункція. У лікворі МБТ, криптокок не виявлені, білок 2,0 г/л, реакція Панді (+++), цитоз 9 кл. (лім. 95 %), глюкоза 3,51 ммоль/л. Встановлено діагноз: ВІЛ-інфекція, 4 клінічна стадія, рецидивуючий орофарингеальний кандидоз, вогнищеве ураження головного мозку токсоплазмозної етіології, ВІЛ - асоційована енцефалопатія зі зниженням інтелектуально-мнестичних функцій, хронічна CMV інфекція, хронічна герпетична інфекція, хронічна EBV-інфекція, токсоплазмоз набутий, загострення. Хворий призначено наступне лікування 1) Бісептол 480 мг 12 таб. на добу як протитоксоплазмозний препарат 2) Азитроміцин 1200 мг на добу як протитоксоплазмозний препарат 3) Флуконазол 200 мг на добу як протигрибковий препарат 4) Ізоніазид 0,3 (в якості хіміопрофілактики туберкульозу) 5) 5 % розчин глюкози 200,0 - дезінтоксикаційна терапія 6) Маніт 200,0 - як препарат дегідратаційної терапії 7) Реосорбілакт 200,0 в/в крап. - як препарат дезінтоксикаційної терапії 8) Аспаркам 10,0 - для поповнення втрат електролітів при застосуванні сечогінних препаратів 9) Лазикс 2,0 - з метою дегідратації 10) Трентал 5,0 на фізіологічному розчині 200,0 - для поліпшення мікроциркуляції і постачання тканин ЦНС киснем 11) L-лізину есцинат 10,0 в/в краплинно на фізіологічному розчині 200,0 - як протинабряковий та протизапальний препарат 12) Дексаметазон 8 мг на добу - з метою зменшення набряку головного мозку, а також з метою запобігання розвитку ЗСВІС (перед стартом ВААРТ). 13) Нейрорубін форте 1 т. 1 раз на день - для оптимізації обміну речовин в нейронах 14) 40 % розчин глутаргіну 5,0 - в якості гепатопротекторної терапії 15) 2,5 % розчин тіотриазоліну 4,0 - в якості гепато-, нефро- і кардіопротектора 16) Ентроп 100 мг в якості ноотропного засобу 17) Вазоніт 1 таб. 2 р. - для поліпшення мікроциркуляції і постачання тканин ЦНС киснем після закінчення в/в введення тренталу. 18) Діакарб 250 мг вранці - з протинабряковою метою. На фоні поліпшення стану хворої через 6 тижнів від початку протитоксоплазмозного лікування приєднана високоактивна антиретровірусна терапія у схемі TDF/FTC+EFV препаратами тенвір ЄМ 1 таб. 1 р., естіва 1 таб. 1 p. Паралельно з високоактивною антиретровірусною терапією було продовжено протитоксоплазмозне лікування протягом 20 днів, потім дози бісептолу та азитроміцину були зменшені наполовину. На тлі проведеного лікування стан хворої покращився, хвора виписана додому з рекомендаціями продовжити прийом флуконазолу 100 мг на добу 10 днів, ізоніазиду 0,3 + нейрорубіну форте 1 таб. 1 р. в день на тлі гепатопротекторів (глутаргін 750 мг 2 рази на день, тіотриазолін 1 таб. 3 рази на день) з подальшою КТ ОГК і консультацією фтизіатра, ентроп (фенотропіл 1 таб. вранці 1 міс., діакарб 250 мг вранці, вазоніт 1 таб. 2 рази на день 1 міс., азитроміцин 600 мг на добу та бісептол 480 мг 2 таб. 3 рази на день тривало під контролем 4 UA 89330 U 5загального та біохімічного аналізу крові, загального аналізу сечі. Спостереження за хворою триває, розвитку ВСВІС не відзначено. За період спостереження, з 2006 по 2012 р., в відділенні пройшов лікування 151 пацієнт з токсоплазмозом головного мозку. Із загальної кількості хворих 115 виписано з поліпшенням, померло 36 чол. (таблиця). Таблиця Кількість випадків токсоплазмозу головного мозку в період з 2006 по 2012 pp… в стаціонарному відділенні Одеського центру з профілактики та боротьби зі СНІДом Роки Нозологія Виписані хворі токсоплазмозом головного мозку Померлі хворі токсоплазмозом головного мозку Летальність, % 10 2006 2007 2008 5 14 3 4 6 100 44,4 30,0 2011 2012 Всього 2009 2010 25 30 20 21 115 7 9 5 2 36 21,9 23,1 20,0 8,7 23,8 з з Розпочато застосування способу Даний спосіб застосовувався нами протягом 4 років у 119 хворих. Загальна тривалість обліку випадків токсоплазмозу становить 7 років, з моменту впровадження способу загальна кількість випадків ЗСВІС у вигляді токсоплазмозу головного мозку склала 11 (22,4 % від загального числа випадків ЗСВІС). За цей час летальність від токсоплазмозу знизилася з 44,4 % до 8,7 %, тобто в 4,5 рази. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 20 Спосіб профілактики запального синдрому відновлення імунітету у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з токсоплазмозом головного мозку шляхом проведення терапії токсоплазмозу, що включає призначення комбінації антибіотиків, сульфаніламідних, протизапальних і гормональних препаратів, дезінтоксикаційної і дегідратаційної терапії, та високоактивної антиретровірусної терапії, який відрізняється тим, що продовжують терапію токсоплазмозу, яка триває в лікувальних дозуваннях, які застосовувалися раніше, протягом 14-21 днів після початку антиретровірусної терапії. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5