Спосіб медикаментозної корекції порушень продукції оксиду азоту при діабетичній нефропатії

Реферат: Спосіб лікування діабетичної нефропатії включає призначення базової комбінованої терапії з використанням цукрознижуючих та нефропротекторних препаратів. До лікування додатково проводять імуноцитохімічне дослідження ізольованих з периферичної крові лейкоцитів. Оцінюють як додатковий фактор розвитку та прогресування діабетичної нефропатії функціональний стан системи продукції оксиду азоту шляхом визначення експресії ендотеліальної та індуцибельної NO-синтаз і розрахування коефіцієнта (К) як співвідношення експресій. Якщо К менш, ніж 1, свідчать про порушення продукції оксиду азоту, яке виражається дисбалансом ендотеліальної та індуцибельної синтаз, і додатково у рамках базової комбінованої терапії призначають як нефропротекторний лікарський засіб донатор L-аргініну в терапевтично ефективній та безпечній дозі протягом 14 діб. UA 90706 U (12) UA 90706 U UA 90706 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, а саме до терапії, нефрології та ендокринології, і може бути використана для лікування діабетичної нефропатії, зокрема для корекції порушень продукції оксиду азоту. Відомий «Спосіб лікування діабетичної нефропатії» [див. патент РФ 2245167; МПК А61М 1/36, А61М 1/38; Опубл. 27.01.2005], у якому у відділену під час плазмаферезу плазму вводять гепарин та інкубують при температурі 4°-6 °С не менш, ніж 12 годин. Далі відділяють преципітат центрифугуванням плазми протягом 15-25 хвилин і вводять плазму, що залишилась, хворому в кров. Використання для плазмообміну специфічно обробленої аутоплазми хворого дозволяє підвищити селективність екстракорпоральної операції. При цьому більша частина корисних компонентів плазми крові вертається хворому. Даний винахід сприяє зниженню прогресування гломерулосклерозу, дозволяє уникнути надлишкової гепаринізації та ускладнень, зв'язаних з нею, а також ускладнень, пов'язаних з введенням донорської плазми. Але недоліком є те, що цей спосіб інвазивний. Відомі інші способи лікування діабетичної нефропатії. Одним з перших медикаментозних засобів почали використовувати інгібітори АПФ. Під їхнім впливом нормалізуються функції ендотелію - вазодилатація, контроль агрегаційного стану крові, імунний гемокінезіс і, як наслідок, зменшується мікроальбумінурія (МАУ), відстрочується розвиток хронічної ниркової недостатності (ХНН) (див. статтю Яблучанського Н.И. // Новости фармации и медицины. - 2005. - № 7.- С. 10). Окрім інгібіторів АПФ, призначають антагоністи рецепторів ангіотензину II. Ці препарати блокують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, інгібують трансформуючий чинник росту-β і, таким чином, уповільнюють розростання сполучної тканини в нирках патогенетично впливають (гальмують) на прогресування ХНН. (Лапчинская И.И. // Здоров'я України. - (www - документ). - www.health.ua/com/articles/626/html.) (2006). Згідно з доказовою медициною, на даний час здійснюють диференційований підхід до призначення препаратів, залежно від типу діабету та стадії нефропатії. Для відстрочення розвитку та прогресування ХНН у пацієнтів з цукровим діабетом необхідним є своєчасна патогенетична терапія діабетичної нефропатії: інгібітори АПФ для хворих на діабет І типу, антагоністи ангіотензину II та інгібітори АПФ для хворих на II тип діабету, (www-документ). - Shlipak Μ. // Clinical evidence // www.clinical evidence.com/ceveb/dia/0606/0606.jsp) (2006). У останній час для гальмування розвитку ниркової недостатності у хворих на діабетичну нефропатію (ДН) використовують лікарські засоби, що мають нефропротекторну дію (А.Е. Березовский Современные подходы к лечению диабетической нефропатии // Врачебная практика. - 2006. - № 5. - С. 86-90). Так відомий спосіб лікування хворих на запальні та незапальні хронічні хвороби нирок (гломерулонефрит, пієлонефрит, діабетичну нефропатію та ін.) (див. патент України 2245167, МПК А61К 31/00, Опубл. 25.09.2009. Бюл. № 18), вибраний за прототип, у якому здійснюють медикаментозну корекцію порушень кровоплину у нирках шляхом додаткового та диференційованого призначення у рамках базової комбінованої терапії (цукрознижуюча, антигіпертензивна і нефропротекторна) лікарських засобів з ангіопротекторними властивостями (актовегін або пентоксифілін). При цьому до та через 2 тижні лікування оцінюють функціональний стан нирок шляхом визначення та кількісної оцінки швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у нирках. За умов, якщо значення ШКФ менш, ніж 90 мл/хв., призначають актовегін, а при ШКФ, що більша, ніж 90 мл/хв., призначають пентоксифілін. Включення вибраних лікарських засобів забезпечує покращення перфузії та умов функціонування життєво важливих органів (органопротекції), в тому числі і нирок (нефропротекція). Але недоліком прототипу є те, що у способі не враховується багатокомпонентність патологічних механізмів розвитку захворювання, зокрема не оцінюють фактори, які впливають на систему синтезу оксиду азоту, одного з основних внутрішньоклітинних посередників, що знижує ефективність лікування діабетичної нефропатії. Задача корисної моделі - підвищити ефективність лікування діабетичної нефропатії шляхом вибору та оцінки додаткового фактора розвитку та прогресування діабетичної нефропатії, що дозволить здійснити патогенетично обґрунтований вибір лікарського засобу, додавання якого у базову комбіновану терапію дасть можливість досягти додаткового ангіота нефропротекторного ефектів. Задача вирішується у способі медикаментозної корекції порушень продукції оксиду азоту при діабетичній нефропатії, який включає призначення базової комбінованої терапії (цукрознижуючі, антигіпертензивні і нефропротекторні препарати). Ознаки, що відрізняють корисну модель від прототипу, є такі: 1 UA 90706 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - до лікування додатково проводять імуноцитохімічне дослідження ізольованих з периферичної крові лейкоцитів; - оцінюють як додатковий фактор розвитку та прогресування діабетичної нефропатії функціональний стан системи продукції оксиду азоту шляхом визначення експресії ендотеліальної та індуцибельної NO-синтаз і розрахування коефіцієнта (К) як співвідношення експресій; - і, якщо К менш, ніж 1, свідчать про порушення продукції оксиду азоту, яке виражається дисбалансом ендотеліальної та індуцибельної синтаз, і додатково у рамках базової комбінованої терапії призначають як нефропротекторний лікарський засіб донатор L-аргініну в терапевтично ефективній та безпечній дозі протягом 14 діб. Необхідність розробки нових способів лікування хворих на діабетичну нефропатію обумовлена наступним. Стрімкий ріст числа хворих на цукровий діабет з патологією нирок вимагає комплексних підходів до нефропротекції, що цілеспрямовано впливають на всі ланки патогенетичних механізмів розвитку діабетичної нефропатії. Встановлення факторів розвитку та прогресування діабетичної нефропатії вряд з вивченням клітинних та молекулярних механізмів нефросклерозу, розробка основних терапевтичних напрямків і цільових показників складають основу сучасної нефропротекторної стратегії. Відомо, що діабетична нефропатія є результатом сукупного впливу як метаболічних, так і гемодинамічних факторів, до яких в першу чергу належать гіперглікемія, гіперліпідемія, протеїнурія, артеріальна гіпертонія, анемія, надвисока активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та дефективність продукції найважливішого вазодиляторного медіатора - оксиду азоту (N0) (див. ст. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Я., Клефортова И.И., Сухарева О.Ю., Викулова O.K. и др. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и перспективы лечения. // Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - С. 81-88). Новим є те, що кількісна оцінка до лікування, згідно з корисною моделлю, функціонального стану системи продукції найважливішого вазодиляторного медіатора - оксиду азоту (NO) дозволяє здійснити патогенетично обґрунтований вибір лікарського засобу для підвищення синтезу NO. А це, в свою чергу, приводить до нормалізації базального тонусу судин, антиагрегаційного, антипроліферативного й антиоксидантного ефектів, сприяє гальмуванню прогресування атеросклерозу, поліпшує розтяжність артерій, забезпечуючи таким чином, ангіопротекцію. Вибір лікарського засобу обумовлений тим, що перспективними препаратами вважаються лікарські засоби, які сприяють відновленню NO-продукуючої здатності судинного ендотелію, підвищуючи експресію та активність саме ендотеліальної NO-синтази. До цієї групи належить препарат Тівортін, донатор L-аргініну (амінокислоти, з якої утворюється оксид азоту). Завдяки позитивному впливу тівортіну на один з основних патогенетичних чинників, а саме завдяки швидкій (протягом 14 діб) нормалізації продукції оксиду азоту, у корисній моделі, що заявляється, забезпечується оптимізація лікування у цілому та гальмування подальшого прогресування хвороби. Дослідження, згідно з корисною моделлю, проведені у відділенні гіпертензії та захворювань нирок ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України». Обстежено 64 хворих на діабетичну нефропатію (34 жінки, 30 чоловіків) віком від 36 до 68 років. До контрольної групи включено 15 практично здорових осіб (8 жінок, 7 чоловіків) відповідного віку. Базуючись на власних даних оригінальних досліджень (дані НДР), з метою обґрунтування додавання вибраного лікарського препарату тівортіну у комбіновану терапію, усі хворі були розподілені на 2 групи в залежності від рівня експресії NO-синтаз на лейкоцитах периферичної крові. У 63 % (40) хворих на ДН визначено порушення продукції оксиду азоту і призначено препарат аргініну (тівортін). Математичну обробку даних здійснено на персональному комп’ютері з використанням статичної програми "Statistica", 6,0. Вірогідність різниць оцінювали за критерієм t-Ст'юдента. Відтворюваність способу, що заявляють, у медичній практиці - 98 %. Запропонований спосіб лікування здійснюють у такій послідовності: У разі надходження хворого до стаціонару здійснюють оцінку його клінічного стану за скаргами, даними фізикального обстеження, уточнюють анамнез хвороби та проводять клініко-інструментальне обстеження хворого (електрокардіографію, ультразвукове обстеження серця та нирок, рентгеноскопічне обстеження органів грудної клітини) та біохімічні дослідження сироватки крові та сечі. Оцінюють функціональний стан нирок до лікування шляхом визначення та кількісної оцінки за відомою формулою Cockroft D.W. і Gault швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у нирках. На підставі визначеної симптоматики та ознак основного захворювання уточнюють діагноз та 2 UA 90706 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 призначають базову комбіновану терапію (цукрознижуючі, антигіпертензивні і нефропротекторні препарати). Згідно з корисною моделлю, до лікування додатково проводять дослідження ізольованих з периферичної крові лейкоцитів відомим методом непрямої імуноцитохімії (Boenisch Т. Immunochemical Staining Methods // 2001. - P. 5-68). Як додатковий фактор розвитку та прогресування діабетичної нефропатії оцінюють функціональний стан системи продукції оксиду азоту шляхом визначення експресії ендотеліальної та індуцибельної NO-синтаз. Розраховують коефіцієнт (К) як співвідношення експресій. І, якщо К менш, ніж 1, свідчать про порушення продукції оксиду азоту, яке виражається дисбалансом ендотеліальної та індуцибельної синтаз, і додатково у рамках базової комбінованої терапії призначають як нефропротекторний лікарський засіб донатор L-аргініну, наприклад тівортін внутрішньовенно крапельно у дозі 400 мг 1 раз на добу протягом 14 діб. Можливість використання корисної моделі у практиці підтверджується клінічними прикладами. Приклад 1 Чоловік, 58 років, історія хвороби № 527, який знаходився на стаціонарному лікуванні у відділенні артеріальної гіпертензії та захворювань нирок ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т.Малої НАМИ України» з 30.01.2012 р. до 10.02.2012 р. Для уточнення діагнозу хворому проводять загальноприйняті клініко-інструментальні обстеження, біохімічне дослідження крові та сечі, оцінюють функціональний стан нирок з визначенням ШКФ за формулою Кокрофта. Результати проведених обстежень: Скарги на болі в грудній клітині зліва, задишку при ходьбі, слабкість, підвищення артеріального тиску, спрагу. Анамнез: страждає на артеріальну гіпертонію 28 років. Максимальний AT до 280 /130 мм рт. ст. Протягом 8 років страждає цукровим діабетом. Об'єктивно: Загальний стан середньої тяжкості. Перкуторно над легенями - легеневий звук. Аускультативно везикулярне дихання. Межі відносної серцевої тупості розширені вліво. ЧСС 96 ударів за хвилину. AT 210/104 мм рт. ст. Діяльність серця ритмічна, тони приглушені, акцент II тона над легеневою артерією. Печінка 2 збільшена. Пастозність обличчя та гомілок. ШКФ - 71 мл/хв./1,73 м Результати лабораторного дослідження. Глікемія від 8,7 ммоль/л до 11,1 ммоль/л, рівень глікозованого гемоглобіну НbАІс 8,5 %. Креатинін крові - 105 мкмоль/л. Сечовина - 6,6 ммоль/л. У сечі виявлено: глюкозурія до 0,5 %, протеїнурія - 0,079 г/л. Креатинін - 16 ммоль/л. Основний діагноз: Цукровий діабет 2-го типу, середньої тяжкості, субкомпенсований. Діабетична нефропатія IY ст. Ускладнення: Гіпертонічна дисциркуляторна енцефалопатія II ст. Діабетично-гіпертонічна ангіопатія сітківки. Супутній діагноз: ГХ II ст. 3 ступеня, ризик 4. ІХС. Дифузний кардіосклероз. СН II А ст. зі зниженою систолічною функцією лівого шлуночка, III функціональний клас. Згідно з встановленим діагнозом, хворому призначають комплексну базову терапію: антигіпертензивні та нефропротекторні препарати (періндоприл в дозі 10 мг 1 раз на добу, амлодипін в дозі 10 мг 1 раз на добу) та цукрознижуючі препарати (діабетон МР в дозі 90 мг 1 раз на добу та метформін в дозі 90 мг 2 рази на добу) протягом 14 днів. Згідно з корисною моделлю, до лікування додатково проводять дослідження ізольованих з периферичної крові лейкоцитів. Результати додаткового дослідження клітин крові: Експресія ендотеліальної та індуцибельної NO-синтаз становила 23 % та 16 % відповідно. Розрахований коефіцієнт співвідношення експресії ендотеліальної та індуцибельної NO-синтаз (К) становив 1,44, що більш, ніж 1,0 (оціночний критерій), свідчать про відсутність порушення продукції оксиду азоту та збереження балансу ендотеліальної та індуцибельної синтаз. Тому хворому залишають базову комбіновану терапію. Після 2-х тижневого лікування на фоні покращення загального стану, у хворого знизився рівень артеріального тиску (AT), покращилась перфузія нирок, про що свідчить підвищення рівня ШКФ на 12 % . Для наочності показники, які оцінюють в динаміці лікування, приведені в таблиці 1. 3 UA 90706 U Таблиця 1 Показники, які оцінюють в динаміці лікування 71 0,079 210 110 23 16 Показники 2 ШКФ (за формулою Кокрофта), мл/хв./1,73 м Протеїнурія, г/л Рівень систолічного AT (CAT), мм рт.ст. Рівень діастолічного AT (ДАТ), мм рт.ст. Експресія ендотеліальної NO-синтази, % Експресія індуцибельної NO-синтази, % Коефіцієнт співвідношення експресій ендотеліальної індуцибельної NO-синтаз (К) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Після лікування (14 днів) 83 0,031 160 100 24 12 1,44 2,0 До лікування та Приклад 2. Жінка, 55 років, історія хвороби № 1595, яка знаходилась на стаціонарному лікуванні у відділенні артеріальної гіпертензії та захворювань нирок ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМИ України» з 26.03.2012 р. до 06.04.2012 р. Для уточнення діагнозу хворій проводять загальноприйняті клініко-інструментальні обстеження, біохімічне дослідження крові та сечі, оцінюють функціональний стан нирок з визначенням ШКФ за формулою Кокрофта. Результати проведених обстежень: Скарги на головні болі, болі в області серця при підвищенні AT, зниження пам'яті, зору, підвищення рівня глюкози крові, задишку при ходьбі, болі в попереку. Пастозність обличчя. Загальна слабкість. Анамнез: страждає на артеріальну гіпертонію біля 25 років. Максимальний AT до 250/120 мм. рт. ст., лікувалась амбулаторно. Об'єктивно: Загальний стан середньої тяжкості. Перкуторно над легенями - легеневий звук. Аускультативно везикулярне дихання. Межі відносної серцевої тупості розширені вліво. ЧСС 96 ударів за хвилину. AT 220/120 мм рт. ст. 2 Діяльність серця ритмічна, тони приглушені. ШКФ - 61 мл/хв./1,73 м . Результати лабораторного дослідження крові та сечі. Глікемія від 9,0 ммоль/л до 12,8 ммоль/л, рівень глікозованого гемоглобіну НbАІс 10,0 %. Креатинін крові - 132 мкмоль/л. Сечовина - 10,5 ммоль/л. У сечі виявлено: глюкозурія до 0,5 %, протеїнурія - 0,158 г/л. Креатинін - 16 ммоль/л. Основний діагноз. Цукровий діабет 2-го типу, середньої тяжкості, субкомпенсований. Діабетична нефропатія IY ст. Ускладнення: Гіпертонічна та дисметаболічна енцефалопатія II ст. Діабето-гіпертонічна ангіопатія сітківки. Супутній діагноз: ГХ II ст. 3 ступеня, ризик 4. ІХС. Дифузний кардіосклероз. СН II А ст. зі зниженою систолічною функцією лівого шлуночка, III функціональний клас. Згідно з встановленим діагнозом, хворому призначають комплексну базову терапію: антигіпертензивні та нефропротекторні препарати (періндоприл в дозі 10 мг 1 раз на добу, амлодипін в дозі 10 мг 1 раз на добу) та цукрознижуючі препарати (діабетон МР в дозі 90 мг 1 раз на добу та метформін в дозі 90 мг 2 рази на добу). Згідно з корисною моделлю, до лікування додатково проводять дослідження ізольованих з периферичної крові лейкоцитів. Результати додаткового дослідження клітин крові: Експресія ендотеліальної та індуцибельної NO-синтаз становила 19 % та 32 % відповідно. Розрахований коефіцієнт співвідношення експресії ендотеліальної та індуцибельної NO-синтаз (К) становив 0,59, що менш, ніж 1,0, і свідчать про порушення у хворої продукції оксиду азоту, яке виражається дисбалансом ендотеліальної та індуцибельної синтаз, і додатково у рамках базової комбінованої терапії призначають як нефропротекторний лікарський засіб донатор Lаргініну, а саме тівортін («Юрія-Фарм», Україна), що містить 4,2 г L-аргініну гідрохлориду. Препарат призначають внутрішньовенно крапельно протягом 14 діб. Після проведеного лікування: на фоні покращення загального стану, знизились рівні AT, покращилась перфузія нирок, про що свідчить підвищення рівня ШКФ на 40 % та зменшення протеїнурії більш ніж в 4 рази. При цьому продукція оксиду азоту нормалізувалась, що 4 UA 90706 U забезпечує збільшення нефропротекції при лікуванні діабетичної нефропатії. Для наочності показники, які оцінюють в динаміці лікування, приведені в таблиці 2. Таблиця 2 Показники, які оцінюють в динаміці лікування Показники 2 ШКФ (за формулою Кокрофта), мл/хв./1,73 м Протеїнурія, г/л Рівень систолічного AT (CAT), мм рт.ст. Рівень діастолічного AT (ДАТ), мм рт.ст. Експресія ендотеліальної NO-синтази, % Експресія індуцибельної NO-синтази, % Коефіцієнт співвідношення експресій ендотеліальної та індуцибельної NO-синтаз (К) 5 61 0,158 220 120 19 32 Після лікування (14 днів) 101 0,033 150 100 26 22 0,59 1,18 До лікування Технічний результат. При використанні корисної моделі у медичній практиці, у порівнянні з прототипом, завдяки корекції порушень продукції оксиду азоту у хворих на діабетичну нефропатію забезпечуються додаткові ангіо- та нефропротекторні ефекти. А це дозволяє оптимізувати лікування у цілому та гальмувати подальше прогресування хвороби. 10 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 20 Спосіб лікування діабетичної нефропатії, який включає призначення базової комбінованої терапії з використанням цукрознижуючих та нефропротекторних препаратів, який відрізняється тим, що до лікування додатково проводять імуноцитохімічне дослідження ізольованих з периферичної крові лейкоцитів, оцінюють як додатковий фактор розвитку та прогресування діабетичної нефропатії функціональний стан системи продукції оксиду азоту шляхом визначення експресії ендотеліальної та індуцибельної NO-синтаз і розрахування коефіцієнта (К) як співвідношення експресій, і, якщо К менш, ніж 1, свідчать про порушення продукції оксиду азоту, яке виражається дисбалансом ендотеліальної та індуцибельної синтаз, і додатково у рамках базової комбінованої терапії призначають як нефропротекторний лікарський засіб донатор L-аргініну в терапевтично ефективній та безпечній дозі протягом 14 діб. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5