Фармацевтичний засіб для лікування демієлінізуючих захворювань нервової системи на основі стефаглабрину

Реферат: Винахід належить до фармацевтичного засобу для лікування демієлінізуючих захворювань нервової системи, який містить стефаглабрину сульфат, що сприяє відновленню мієлінової оболонки нервового волокна, і до способу лікування демієлінізуючих захворювань нервової системи. UA 97875 C2 (12) UA 97875 C2 UA 97875 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід належить до фармакології і стосується фармацевтичних засобів, які використовуються при лікуванні неврологічних захворювань, зокрема, демієлінізуючих захворювань нервової системи і може бути використаний при лікуванні демієлінізуючих захворювань, наприклад, таких як гострі і хронічні полірадикулоневропатії, поліневропатії із блоком проведення дисметаболічних і токсичних невропатій, невропатій і невралгій черепномозкових нервів, тунельних невропатій і т.п. Основними функціональними елементами нервової системи є нервові клітини або нейрони, що становлять 10-15 % загального числа клітинних елементів у нервовій системі. Іншу, більшу її частину займають клітини нейроглії. Функція нейронів полягає в сприйнятті сигналів від рецепторів або інших нервових клітин, зберіганні й переробці інформації і передачі нервових імпульсів до інших клітин - нервових, м'язових або секреторних. Гліальні елементи, які складають основну масу нервової тканини, виконують допоміжні функції і заповнюють майже весь простір між нейронами. Анатомічно серед них розрізняють клітини нейроглії в мозку (олігодендроцити і астроцити) і шваннівські клітини в периферичній нервовій системі. Олігодендроцити і шваннівські клітини формують навколо аксонів (відростків нервової клітини) мієлінові оболонки. Мієлін - особливий вид клітинної мембрани, що оточує відростки нервових клітин, в основному аксони, у центральній і периферичній нервових системах. За хімічним складом мієлін - це ліпопротеїдна мембрана, що складається з біомолекулярного ліпідного шару, розташованого між мономолекулярними шарами білків, спірально закручена навколо інтернодального сегменту нервового волокна. Основні функції мієліну: метаболічна ізоляція і прискорення проведення нервового імпульсу, а також опорна і бар'єрна функції. Захворювання, одним з основних проявів яких є деструкція нервових волокон і руйнування мієліну, у наш час є однією з найбільш актуальних проблем клінічної медицини, переважно неврології. В останні роки спостерігається значне збільшення числа випадків захворювань, що супроводжуються ушкодженням мієліну. Руйнування мієліну може бути пов'язане з біохімічними дефектами його будови, які, як правило, є генетично детермінованими або обумовленими ушкодженням нормально синтезованого мієліну під впливом різних впливів. Руйнування мієліну є універсальним механізмом реакції нервової тканини на її ушкодження. Нервові хвороби, пов'язані з деструкцією мієліну, можна розділити на дві основні групи мієлінопатії і мієлінокластії. Більшість мієлінопатій пов'язана зі спадкоємними захворюваннями, що призводять до генетично обумовлених біохімічних дефектів будови мієліну. В основі мієлінокластичних захворювань лежить руйнування нормально синтезованого мієліну під впливом різних впливів, як зовнішніх, так і внутрішніх. Підрозділ розглянутих захворювань на ці дві групи досить умовний, тому що перші клінічні прояви мієлінопатій можуть бути пов'язані із впливом різних зовнішніх факторів, а мієлінокластії найімовірніше розвиваються у схильних осіб. Прикладом спадкоємних мієлінопатій можуть служити адренолейкодистрофії (АЛД), які пов'язані з недостатністю функції кори надниркової залози і характеризуються активною дифузійною демієлінізацією різних відділів як центральної, так і периферичної нервової системи. Основний метаболічний дефект при цьому захворюванні - збільшення вмісту в тканинах насичених жирних кислот з довгим ланцюгом (особливо 3-26), що призводить до грубих порушень структури і функції мієліну. Клінічні прояви: наростаюча слабість у ногах, порушення чутливості за поліневротичним типом ("шкарпетки" і "рукавички"), порушення координації. Ефективного специфічного лікування АЛД у цей час не існує, тому проводиться симптоматична терапія. Описано пізню форму суданофільної лейкодистрофії Пеліцеуса-Мерцбахера з початком захворювання на другому десятилітті життя. Виражена демієлінизуюча поразка головного мозку у цих хворих супроводжується зниженням вмісту ефірів холестерину. У цих хворих прогресивно наростають порушення координації, спастичні парези, інтелектуальні порушення. Група лейкодистрофій характеризується демієлінізацією з дифузійною волокнистою дегенерацією білої речовини головного мозку й утворенням у тканині мозку глобоїдних клітин. Серед них особливого інтересу заслуговує хвороба Александера - рідке захворювання, переважно наслідуване за аутосомно-рецесивним типом. Ця дисмієлінопатія характеризується тим, що в мієліні замість галактоліпідів і цереброзидів накопичуються глюколіпіди. Для них характерні поступово наростаючі спастичні паралічі, зниження гостроти зору і деменція, епілептичний синдром, гідроцефалія. 1 UA 97875 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 До групи глобоїдо-клітинних лейкодистрофій відносяться і такі рідкі захворювання, як хвороба Краббе і хвороба Канавана. Ці захворювання рідко розвиваються в дорослому віці. Клінічно вони характеризуються прогресуючою поразкою мієліну різних відділів ЦНС із розвитком парезів, порушень координації, деменції, сліпоти, епілептичним синдромом. Серед мієлінокластичних захворювань особливої уваги заслуговують вірусні інфекції, у патогенезі яких важливу роль грає руйнування мієліну. Це в першу чергу нейроСНІД, який викликається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), і пов'язані з ним поразки нервової системи, а також тропічний спінальний парапарез (ТСП), який викликається ретровірусом HTLV-I. Патогенез первинної поразки ЦНС при зазначених вірусних захворюваннях пов'язаний з безпосереднім нейротоксичним впливом вірусів, а також з патологічною дією цитотоксичних Тклітин, антитіл і нейротоксичних речовин, вироблюваних інфікованими імуноцитами. Пряма поразка мозку при ВІЛ-інфекції призводить до розвитку підгострого енцефаліту з ділянками демієлінізації. Лікування всіх вірусних інфекцій засновано на використанні противірусних препаратів, що зупиняють розмноження вірусу в інфікованих клітинах. В осіб з кахексією, що страждають хронічним алкоголізмом, важкими хронічними захворюваннями печінки і нирок, при діабетичному кетоацидозі, під час проведення реанімаційних заходів може розвиватися важке демієлінізуюче захворювання - гострий або підгострий центральний понтійний і/або екстрапонтійний мієліноліз. При цьому захворюванні симетричні білатеральні вогнища демієлінізації утворюються в підкіркових вузлах і стовбурі головного мозку. Передбачається, що основою цього процесу є порушення балансу електролітів, у першу чергу іонів Na. Особливо високий ризик розвитку мієлінолізу при швидкій корекції гіпонатріємії. Клінічно цей синдром може проявлятися як мінімальними неврологічними симптомами, так і важкими альтернуючими синдромами і розвитком коми. Захворювання звичайно через кілька тижнів закінчується смертю, але в ряді випадків масивні дози кортикостероїдів запобігають летальному результату. Після хіміо- і променевої терапії може розвиватися токсична лейкоенцефалопатія з осередковою демієлінізацією у сполученні з мультифокальним некрозом. Можливий розвиток гострих, ранніх відстрочених і пізніх демієлінізуючих процесів. Останні починаються через кілька місяців або років після опромінення і характеризуються важким плином з поліморфною осередковою неврологічною симптоматикою. У патогенезі цих захворювань істотне значення мають аутоімунні реакції на антигени мієліну, ушкодження олігодендроцитів і, отже, порушення процесів ремієлінізації. Токсичне ушкодження мієліну може спостерігатися також при порфірії, гіпотиреозі, інтоксикаціях ртуттю, свинцем, CO, ціанідами, при всіх видах кахексії, передозуванні антиконвульсантів, ізоніазиду, актиноміцину, при героїновій і морфіновій наркоманіях. Особливої уваги заслуговує ряд мієлінокластичних захворювань, які можуть розглядатися як особливі варіанти розсіяного склерозу. Концентричний склероз, або хвороба Балло, є неухильно прогресуючим демієлінізуючим захворюванням осіб молодого віку. При цьому захворюванні утворюються більші вогнища демієлінізації переважно в білій речовині лобових часток, іноді із залученням сірої речовини. Вогнища складаються з областей, що чергуються, повної і часткової демієлінізації з вираженою ранньою поразкою олігодендроцитів. Слід зазначити, що вогнища демієлінізації в ЦНС досить часто виявляються у хворих із системною червоною вовчанкою, первинним синдромом Шегрена з васкулітами різного генезу і іншими системними аутоімунними захворюваннями. Руйнування мієліну і розвиток аутоімунних реакцій на його компоненти спостерігається при багатьох судинних і паранеопластичних процесах у ЦНС. (Е.И. Гусєв, А.Н. Бойко "Демієлінізуючі захворювання центральної нервової системи", Consilium-Medicum, Том 2, N2, 2000). Лікування, спрямоване на уповільнення або зупинку прогресування захворювань, що супроводжуються демієлінізацією, в основному засновано на уявленнях про них, як аутоімунних захворюваннях. Аутоімунний процес супроводжується появою мієлінотоксичних антитіл і Тлімфоцитів-кіллерів, що руйнують шваннівські клітини і мієлін. Для корекції імунної системи застосовують імуносупресори, що знижують активність імунної системи, і імуномодулятори, що змінюють співвідношення компонентів імунної системи. Імуносупресія і імуномодуляція спрямовані на руйнування, видалення або зміну функції лімфоцитів, здатних ушкоджувати мієлін. Серед методів, що впливають на аутоімунні механізми захворювання, перевага віддається плазмоферезу, внутрішньовенному введенню людського Ig і застосуванню кортикостероїдів. ("Невропатії", під редакцією Н.М.Жулєва, Санкт-Петербург, 2005). 2 UA 97875 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Однак, плазмоферез може бути здійснений тільки в лікарняних умовах і його застосування у пацієнтів, що зберегли здатність до самостійного переміщення, не завжди є виправданим. Протипоказаннями для призначення IgG є наявність анафілактичних реакцій, серцева і ниркова недостатність. Ускладнення відзначаються приблизно у 10 % пацієнтів. При призначенні кортикостероїдної терапії враховується наявність загальновідомих протипоказань (виразкова хвороба шлунку і дванадцятипалої кишки, висока артеріальна гіпертензія, діабет і ін.), і повинні застосовуватися засоби, що попереджають розвиток найбільш частих ускладнень, (препарати калію, аскорбінова кислота, рутин і т.п.). У літературі є згадування про препарат неінтерферонової природи - копаксон (CopaxoneTeva) (міжнародна назва - глатирамера ацетат). Копаксон є оцтово-кислою сіллю синтетичних поліпептидів, утворених чотирма природними амінокислотами: L-глутаміновою кислотою, Lаланіном, L-тирозином і L-лізином і за хімічною будовою має елементи подібності з основним білком мієліну. Належить до класу імуномодуляторів і має здатність блокувати мієлінспецифічні аутоімунні реакції, що лежать в основі руйнування мієлінової оболонки нервових волокон при розсіяному склерозі. Однак при клінічному застосуванні препарату відзначені численні побічні реакції (абсцеси і гематоми в місці введення, підвищення артеріального тиску, спленомегалія, алергійні реакції, апафілаксія, артрити, головний біль, депресія, судороги, бронхоспазми, імпотенція, аменорея, гематурія та ін.) (Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. "Мієлінопатії і демієлінізуючі захворювання", Москва, 1991). За даними літератури, відоме застосування препаратів з лікарських рослин, які попереджають розвиток демієлінізації нейронів - це різні препарати подорожника, топінамбура, цикорію, кульбаби, споришу, пирію, гарбуза, безсмертника, - поліфітохол, поліспонін, сібектан, хітохол, хітолен, сірепар, тиквеол, тиквейнол, розоптин. (Корсун В.Ф., Корсун Е.В. "Лікарські рослини в лікуванні розсіяного склерозу: Методическое пособие", "INFIT", Москва, 2004). Відомий стефаглабрин сульфат (Stphaglabrini sulfas) - сульфат алкалоїда стефарину, виділеного з бульб з коріннями стефанії гладкої - (Stephania glabra (Rob) Miers, сім. Menispermaceae багаторічної тропічної трав'янистої рослини сімейства меніспермових. Росте в субтропічному і тропічному гірському районах Південного Китаю, Японії, Бірми, В'єтнаму, Індії. У СРСР були початі спроби інтродукції даної рослини в субтропіках Закавказзя, однак вони успіху не мали. Основна маса сировини імпортується з Індії. Відомий також спосіб одержання стефаглабрину з рослинної сировини (Авторське свідоцтво СРСР № 315387, 1963). Відоме одержання лінії Stephania glabra у суспензійної культури з високим рівнем синтезу алкалоїда стефарину. Культура in vitro Stephania glabra була отримана в Інституті лікарських рослин (VILAR). Розробка системи селекції in vitro проводилася в IFR. Лікарський препарат стефаглабрину сульфат - сірчанокисла сіль алкалоїда стефарину (C18H19O3N2)2H2SO4, відноситься до похідних проапорфіну. Сульфат являє собою білий кристалічний порошок з температурою плавлення 245-246 °С (у вакуумі), добре розчинний у воді і водному спирті. Стефаглабрину сульфат гнітить активність справжньої і несправжньої холінестерази, створює тонізуючу дію на гладку мускулатуру і знижує артеріальний тиск. Малотоксичний. Раніше було дозволено використання стефаглабрину сульфата в медичній практиці в якості антихоліноестеразового засобу (Авторське Свідоцтво СРСР № 315388, 1963). Подальші дослідження авторів показали, що стефаглабрину сульфат проявляє специфічну інгібуючу активність на розвиток сполучної тканини, запобігаючи утворенню рубця при ушкодженні нерва, і може бути застосований як засіб для лікування травматичних і післяопераційних ушкоджень периферічної нервової системи (Патент СРСР№ 1713151, 1985). Несподіваною, підтвердженою експериментами, явилася виявлена авторами властивість стефаглабрину сульфата стимулювати ріст шваннівських клітин і наступне утворення мієліну, очевидно, під впливом нейроростових факторів, які утворюються під дією препарату, що сприяє відновленню мієлінової оболонки нервового волокна і таким чином, відновленню його 3 UA 97875 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 функціонального стану, порушеного в результаті поразки нервової системи (аксональної дегенерації, аутоімунної сегментарної демієлінізації і первинної сегментарної демієлінізації). У жодному з відомих авторам джерел немає згадування про властивість стефаглабрину сульфата відновлювати ушкоджену мієлінову оболонку нервового волокна. Завданням даного винаходу було створення ефективного і з мінімальними побічними ефектами фармацевтичного засобу для лікування демієлінізуючих захворювань нервової системи, виявлення нового застосування стефаглабрину сульфата і створення способу демієлінізуючих захворювань нервової системи. Для рішення цього завдання авторами запропонований фармацевтичний засіб для лікування демієлінізуючих захворювань нервової системи, що містить стефаглабрину сульфат як засіб, що сприяє відновленню мієлінової оболонки нервового волокна, при цьому зміст стефаглабрин сульфата в ньому становить від 0,2 % до 1,0 %; застосування стефаглабрину сульфата при лікуванні демієлінізуючих захворювань нервової системи як засобу, що сприяє відновленню мієлінової оболонки нервового волокна і спосіб лікування демієлінізуючих захворювань нервової системи, що включає симптоматичну терапію і електрофізіологічні процедури, при цьому пацієнтові додатково призначають стефаглабрину сульфат у якості ремієлінізуючого засобу. Стефаглабрину сульфат вводять пацієнтові парентерально по 2-8 мол 0,25 % розчину 2 рази в день. Курс лікування 20 днів. Технічний результат запропонованої сукупності об'єктів полягає у високій ефективності лікувальної дії препарату при використанні його в низьких дозах, зменшенні числа небажаних побічних ефектів, а також у прискоренні і підвищенні ефективності лікування демієлінізуючих захворювань нервової системи. В експериментах на пацюках було встановлено, що під впливом стефаглабринау сульфата в діапазоні найбільш оптимальних доз від 0,1 і до 1,0 мг/кг рано починається мієлінізація нервів, що дегенерують, іде значно швидше й повніше, закінчується в більш ранній термін у порівнянні із тваринами, що не одержували препарат. До 60-80 доби у пацюків, яких лікували стефаглабрином сульфата, більшість нервових волокон у периферичних кінцях нервів мало мієлінове покриття і нормальну гістологічну будову. Проведені електрофізіологічні дослідження показали повне відновлення швидкості проведення імпульсу по нерву. У той час, як у контрольних тварин, що не одержували лікування стефаглабрином сульфата, мієлінізація нервових волокон проходила повільно і повністю не завершувалася навіть до 100120 доби. Приклади реалізації винаходу Наступні приклади пояснюють сутність винаходу, не обмежуючи його. Приклад 1 Застосування стефаглабрину сульфата внутрішньом'язово по 2,0 мол 0,25 % розчину 2 рази на добу протягом 2-3 тижнів було ефективним при лікуванні хворих мієлопатією з елементами бічного аміотрофічного синдрому. При цьому відзначалося зникнення фібриляцій, зменшення виразності аміотрофій і полікінетичності пропріоцептивних рефлексів, наростання м'язової сили в руках. Препарат був ефективний у хворих цереброспінальною формою розсіяного склерозу з тетрапарезом, мозжечково-атактичним синдромом і тазовими розладами. Приклад 2 Препарт застосовували у 37 хворих сирингомієлією. Позитивний ефект відзначений у 28 хворих: зменшилася інтенсивність болей аж до їхнього зникнення на 10-14 день застосування препарату, відновлювалася чутливість на обличчі з появою корнеальних рефлексів, ліквідувалися розлади ковтання, а також відзначалося відновлення чутливості (болючої і температурної) на тулубі і кінцівках. Найкращий терапевтичний ефект відзначений у групі хворих, яким стефаглабрину сульфат вводили внутрим'язово по 2 мол 2 рази на день (курс 100-200 ампул). Поряд із застосуванням препарату всім хворим призначали масаж, лікувальну фізкультуру, іонізацію хребта з калію йодидом, вітаміни В1, В12. Слід зазначити, що через 2-3 тижні після початку лікування знижувалися границі чутливих порушень. Особливої уваги заслуговує відновлення порушених функцій у хворих з початковими явищами сирингобульбії. У ряду хворих спостерігалося зменшення інтенсивності (аж до зникнення) болей симпаталгічного характеру, що наступало на 10-12 день застосування препарату. Приклад 3 Позитивний терапевтичний ефект був відзначений при застосуванні стефаглабрину сульфата в 14 хворих з важким бічним аміотрофічним склерозом. У результаті лікування у 12 4 UA 97875 C2 5 хворих відзначено наростання сили в кінцівках, зменшення розладу бульбарних функцій ковтання і подиху. Так у одного хворого бічним аміотрофічним склерозом, що супроводжується афонією, дисфагією після ін'єкцій стефаглабрину сульфата по 2 мол 2 рази на день протягом 10 днів помітно покращилося ковтання. У іншого хворого відновився порушений подих, що не піддавалося лікуванню іншими препаратами. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 1. Фармацевтичний засіб для лікування демієлінізуючих захворювань нервової системи, який характеризується тим, що він містить стефаглабрину сульфат, який сприяє відновленню мієлінової оболонки нервового волокна. 2. Фармацевтичний засіб за п. 1, який відрізняється тим, що вміст стефаглабрину сульфату в ньому становить від 0,2 до 1,0 %. 3. Застосування стефаглабрину сульфату для одержання засобу, що сприяє відновленню мієлінової оболонки нервового волокна. 4. Спосіб лікування демієлінізуючих захворювань нервової системи, що включає симптоматичну терапію і електрофізіологічні процедури, який відрізняється тим, що пацієнтові додатково вводять 0,25 % розчин стефаглабрину сульфату парентерально. 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що стефаглабрину сульфат вводять у кількості 2-8 мл 2 рази на день. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5