Ген транспортеру серотоніну та способи прогнозування схильності до розвитку пов’язаної з алкоголем хвороби чи розладу, способи прогнозування реакції на лікування та способи лікування відповідних хвороб

УКРАЇНА (19) UA (11) 103893 (13) C2 (51) МПК (2013.01) G01N 33/48 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01) G01N 33/94 (2006.01) A61K 45/06 (2006.01) A61B 10/00 A61P 25/32 (2006.01) ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (21) (22) Номер заявки: (24) Дата, з якої є чинними права на винахід: (31) Номер попередньої 61/032,263, заявки відповідно до 61/059,301, Паризької конвенції: 61/146,440 (32) Дата подання 28.02.2008, попередньої заявки 06.06.2008, відповідно до 22.01.2009 Паризької конвенції: (33) Код державиучасниці Паризької конвенції, до якої подано попередню заявку: US, US, US (41) Публікація відомостей про заявку: 10.12.2010, Бюл.№ 23 (46) Публікація відомостей про видачу патенту: 10.12.2013, Бюл.№ 23 (86) Номер та дата PCT/US2009/035420, подання 27.02.2009 міжнародної заявки, поданої відповідно до Договору PCT (72) Винахідник(и): Джонсон Банколе А. (US) (73) Власник(и): ЮНІВЕРСІТІ ОФ ВІРДЖИНІЯ ПЕЙТЕНТ ФАУНДЕЙШН, 250 West Main Street, Suite 300 Charlottesville, VA 22902, United States of America (US) Представник: Гренчук Сергій Рудольфович, реєстр. №170 (74) Дата подання заявки: a 2010 11545 27.02.2009 10.12.2013 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: US 2007/0292880 A1, 20.12.2007 US 2006/0286594 A1, 21.12.2006 CHORBOV ET AL. / Relationship of 5-HTTLPR Genotypes and Depression Risk in the Presence of Trauma in a Female Twin Sample // AM. J MED GEN PART B (NEUROPSYCH GENET). - vol. 144B. – 2007. – Р.830-838 (реферат) US 2008/0004291 А1, 03.01.2008 KONISHI ET AL. / ADH1 B*1, ADH1C*2, DRD2 (-141C ins), and 5-HTTLPR are associated with alcoholism in Mexican American men living // ALCOHOL CLIN EXP RES. - vol.28, no.8. - 2004, LOS ANGELES. – Р.1145 1152 (реферат) KAYSEN ET AL.. / Domestic Violence and Alcohol Use: Trauma-related Symptoms and Motives for Drinking // ADDICT BEHAV. - vol.32, no.6. - 2007. - P.1272-1283 US 2007/0167423 A1, 19.07.2007 US 2004/0167164 A1, 26.08.2006 SZILAGYI ET AL. / Combined effect of promoter polymorphisms in the dopamine D4 receptor and the serotonin transporter genes in heroin dependence // NEUROPSYCHOPHARMACOL HUNG. - vol.7, no.1. – 2005. – Р.28-33 (реферат) MANNELLI PAOLO ET AL./ Polymorphism in the serotonin transporter gene and response to treatment in African American cocaine and alcohol-abusing individuals // ADDICTION BIOLOGY, ABINGDON CARFAX PUBLISHING, ABINGDON, GB. - vol.10, no.3. – 01.09.2005. – Р.261-268 (реферат) MARY-ANNE ENOCH ET AL. / Genetics of Alcoholism Using Intermediate Phenotypes // ALCOHOLISM: CLINICAL & EXPERIMENTAL RESEARCH. - vol.27, no.2. – 01.02.2003, Р.169-176 (реферат) YING LIU ET AL. / Association of habitual smoking and drinking with single nucleotide polymorphism (SNP) in 40 candidate genes: data from random populationbased Japanese samples // JOURNAL OF HUMAN GENETICS, SPRINGER-VERLAG, TO. - vol.50, no.2. – 01.02.2005. – Р.62-68 SAMOCHOWIEC J ET AL. / Family-based and casecontrol study of DRD2, DAT, 5HTT, COMT genes polymorphisms in alcohol dependence // NEUROSCIENCE LETTERS, LIMERICK, IE. - vol.410, no.1, 13.12.2006. – Р.1-5 WO 00/50639 A2, 31.08.2000 WO 2007/095580 A2, 23.08.2007 (54) ГЕН ТРАНСПОРТЕРУ СЕРОТОНІНУ ТА СПОСОБИ ПРОГНОЗУВАННЯ СХИЛЬНОСТІ ДО РОЗВИТКУ ПОВ'ЯЗАНОЇ З АЛКОГОЛЕМ ХВОРОБИ ЧИ РОЗЛАДУ, СПОСОБИ ПРОГНОЗУВАННЯ РЕАКЦІЇ НА ЛІКУВАННЯ ТА СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ ВІДПОВІДНИХ ХВОРОБ UA 103893 C2 (12) UA 103893 C2 (57) Реферат: Винахід стосується способів прогнозування схильності до розвитку пов'язаної з алкоголем хвороби чи розладу, способів прогнозування реакції на лікування та способів лікування відповідних хвороб та розладів. Способи базуються на відмінності в лікуванні і діагностиці в залежності чи цей суб'єкт має G-алель або є гомозиготним щодо Т-алеля поліморфізму єдиного нуклеотиду rs1042173 гена транспортеру серотоніну SLC6A4 та чи має ген транспортеру серотоніну SLC6A4 обстежуваного суб'єкта LL генотип зв'язаної з транспортером серотоніну поліморфної ділянки 5-HTTLPR. UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ Згідно § 119(е) Кодексу законів США, дана заявка претендує на пріоритет попередніх патентних заявок: №61/032,263, поданої 28 лютого 2008 р., №61/059,301, поданої 6 червня 2008 р., і №61/146,440, поданої 22 січня 2009 р. ЗАЯВА СТОСОВНО ДОСЛІДЖЕНЬ ЧИ РОЗРОБОК, СПОНСОРОВАНИХ ДЕРЖАВОЮ Даний винахід було зроблено за часткової підтримки Уряду Сполучених Штатів у формі грантів №№ U10 AA011776-10, 1 N01 AA001016-000, 7 R01 AA010522-12, 5 R01 AA012964-06, 5 K23 AA000329-06, 3 R01 DA012844 і 5 R01 DA013783 від Національних Інститутів здоров’я. Відповідно, Уряд Сполучених Штатів має певні права на цей винахід. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід стосується загалом царини діагностування сприйнятливості до хвороб і розладів, пов’язаних зі звиканням, і розладів контролю над імпульсами, зокрема хвороб і розладів, пов’язаних зі зловживанням алкоголем, а також до контролю і лікування таких хвороб і розладів. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Схильність до залежності від алкоголю є спадковою, з частотою від 0,52 до 0,64 (Kendler, 2001). Не дивлячись на таку високу частоту успадкування, тільки один маркерний алель (гени альдегід дегідрогенази, що метаболізують алкоголь) стабільно ідентифікувався як такий, що асоціюється з алкоголізмом (Kranzler et al., 2002). З різних нейромедіаторних систем, через які алкоголь опосередковує свою дію, було показано, що саме серотонінергічна система відіграє важливу роль в потязі до алкоголю і його споживанні (Johnson, 2004). Синаптична серотонінергічна нейропередача закінчується тоді, коли серотонін (5-НТ) транспортується назад в пресинаптичні нейрони транспортерами 5-НТ (Talvenheimo & Rudnick, 1980). Отже, основна частина функціональної спроможності серотонінергічної системи регулюється транспортером 5НТ. Тяжке епізодичне п’янство асоціюється з численними психіатричними і загально-медичними станами, які становлять суттєву проблему для системи охорони здоров’я (Cargiulo, 2007). Кілька досліджень повідомляли про залежність доза-реакція між ступенем тяжкого п’янства і ризиком пов’язаних з алкоголем захворюваності і смертності серед п’яниць (Makela & Mustonen, 2007; Gastfriend et al., 2007). Відповідно, зменшення тяжкого п’янства використовується в якості індикатору реакції на лікування в клінічних випробуваннях, спрямованих на лікування алкогольної залежності. З різних нейромедіаторних систем, через які алкоголь опосередковує свою дію, було показано, що саме серотонінергічна система відіграє важливу роль в потязі до алкоголю і його споживанні (Johnson, 2004). Синаптична серотонінергічна нейропередача закінчується тоді, коли серотонін (5-НТ) транспортується назад в пресинаптичні нейрони транспортерами 5-НТ (Talvenheimo & Rudnick, 1980), і ступінь повторного захоплення 5-НТ залежить від щільності транспортерів 5-НТ на пресинаптичній поверхні. Було показано, що селективні інгібітори повторного захоплення 5-НТ зменшують споживання алкоголю щурами (Gill & Amit, 1989). Однак у людей селективні інгібітори повторного захоплення серотоніну були ефективними у відношенні зменшення тяжкого п’янства тільки серед певних підтипів алкоголіків, а саме у алкоголіків типу А, але не у алкоголіків типу В (Dundon et al., 2004; Pettinati et al., 2000), які вважаються більш біологічно схильними до розвитку алкогольної залежності. Відповідно, є всі підстави припустити, що алельні варіації, які змінюють рівні експресії гену SLC6A4, будуть чинити суттєвий вплив на інтенсивність п’янства. Транспортер 5-НТ людини кодується єдиним геном (SLC6A4), локалізованим на хромосомі 17q11.1–q12 (Ramamoorthy et al., 1993). Ген SLC6A4 займає ~35 кб і має 14 ексонів. Білок, закодований цим геном, 5-НТТ, є трансмембранним білком, що містить 630 амінокислот (Heils et al., 1996). Рівень експресії гену SLC6A4 регулюється щонайменше трьома механізмами: регуляторними елементами транскрипції в промоторі (Ramamoorthy et al., 1993), диференційним сплайсингом (процес створення матричної РНК на основі різних ексонів) (Bradley & Blakely, 1997) і використанням різних сайтів 3’ поліаденілювання (Battersby et al., 1999). Більш того, було показано, що певні інші поліморфізми, які змінюють амінокислотну послідовність (Thr4Ala, Gly56Ala, Glu215Lys, Lys605Asn і Pro612Ser) транспортеру 5-НТ, впливають на функцію захоплення 5-НТ в клітинних культурах (Prasad et al., 2003). Хоча довгий (L) і короткий (S) поліморфізм зв’язаної з 5-НТТ поліморфної ділянки (5HTTLPR) гену SLC6A4 екстенсивно досліджувався в літературі, результати є суперечливими. Наприклад, в мета-аналізі 17 досліджень Feinn et al. (2005) показали, що алель S достовірно асоціюється з алкогольною залежністю у суб’єктів з наявними серотонінергічними відхиленнями, тоді як в кількох інших дослідженнях повідомлялось про зв’язок алкогольної залежності з алелем L (Kweon et al., 2005, Hu et al., 2005). З іншого боку, численні дослідження, включаючи 1 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 звіт нашої групи, виявляли диференційований зв’язок між пияцтвом як хронічною проблемою та щільністю і функцією транспортерів серотоніну у суб’єктів з залежністю від алкоголю, які несуть варіанти L і S гену SLC6A4 (Little et al., 1998; Javors et al., 2005; Johnson et al., 2008). Локалізований на ділянці контролю транскрипції цього гену, 5-HTTLPR містить 16 тандемних повторів багатої на G + C послідовності з від 20 до 23 bp (пар основ) між bp-1376 і bp-1027. Були виявлені дві поширені форми цієї ділянки контролю транскрипції: довгий 528-bp алель (L) з 16 повторами і короткий 484-bp алель (S) з делецією 44 bp від bp-1255 до bp-1212. Функцію серотоніну (5-НТ) вважали причетною до регуляції настрою, імпульсивності і вживання алкоголю, що включає коливання у віці початку пияцтва і початку розладів, пов’язаних зі зловживанням алкоголем. Вважається, що система 5-НТ, яка бере свій початок в серотонінергічних нейронах ядер шва в мозку і доходить до кори, гіпокампу та підкіркових ділянок головного мозку, впливає на поведінку пияцтва безпосередньо у індивідів з розладами, пов’язаними зі зловживанням алкоголем, модулюючи підсилюючі ефекти алкоголю, та/або опосередковано через процеси, що регулюють імпульсивність і емоційну реакцію. Дані, отримані в дослідженнях на тваринах, показали, що фармакологічне посилення активності 5-НТ пригнічує вживання алкоголю. Дослідження на людях показали, що низький обмін 5-НТ асоціюється з імпульсивністю, а також з поведінкою домагання алкоголю і алкоголізмом. Повідомлялось про знижений центральний обмін 5-НТ (наприклад, 5-гідрокси індол оцтова кислота в спинномозковій рідині) у дорослих з раннім початком залежності від алкоголю (ЕОА), у порівнянні з дорослими з пізнім початком залежності від алкоголю (LOA), і про те, що найнижчий центральний обмін 5-НТ спостерігається у дорослих ЕОА, коли обидва батьки є залежними від алкоголю. Взяті разом, ці дані підтримують ту гіпотезу, що наявність і функція 5НТ регулюють поведінку, пов’язану з пияцтвом, і характер перебігу алкоголізму. Наукова фрустрація була викликана невдалими спробами продемонструвати клінічну ефективність селективних інгібіторів повторного захоплення серотоніну (SSRI) в лікуванні алкоголізму. Дослідження на тваринах стабільно показують, що SSRI зменшують вживання алкоголю в різних моделях і у різних видів (для огляду дивись Johnson & Ait-Daoud 2000). SSRI посилюють центральну серотонінергічну функцію і, за рахунок тонічного пригнічення, зменшують вивільнення мезокортиколімбічного допаміну (DA). Активація DA опосередковує позитивні підкріплюючі ефекти алкоголю; відповідно, його зменшення повинне асоціюватись зі зниженою схильністю до зловживання алкоголем. Більш того, у людей існують вагомі свідчення того, що індивіди з найбільшою біологічною схильністю до алкоголізму, які типово мають ранній початок хвороби, сімейний анамнез чи те і інше, мають знижену серотонінергічну функцію (Buydens-Branchey et al. 1989; Fils-Aime et al. 1996; LeMarquand et al. 1994a; LeMarquand et al. 1994b; Swann et al 1999). Враховуючи цю обставину, можна було припустити, що алкоголіки отримають користь від лікування інгібіторами повторного захоплення серотоніну (SSRI) і що ті з них, хто має ранній початок хвороби та/або сімейний анамнез, отримають найбільшу користь, оскільки SSRI будуть ймовірно поліпшувати існуючу неврівноваженість в серотонінергічній функції. Не дивлячись на обнадійливі результати перших досліджень, в більш строгих, добре контрольованих, сучасних випробуваннях загалом не вдавалось підтвердити терапевтичну ефективність SSRI в лікуванні алкоголізму (Gorelick & Paredes 1992; Kranzler et al., 1996). У людей функціональний контроль серотонінергічної системи також очевидно регулюється генетичними відмінностями в експресії транспортеру серотоніну SERT (Meltzer & Arora 1988). SERT володіє єдиним відомим функціональним поліморфізмом, що регулює систему серотоніну (Heils et al. 1997; Heils et al. 1996; Lesch et al. 1997). В основному, поліморфізм ділянки регуляторного промотору SERT 5’ (5′-HTTLPR) на хромосомі 17р12 буває двох типів (Heils et al. 1997; Heils et al. 1996; Lesch et al. 1997). Довгий варіант (LL), порівняно з короткою (SS) чи гетерозиготною (SL) формою, асоціюється з втричі більшим захопленням 5-НТ з тромбоцитів (Greenberg et al. 1999) і в лімфобластах (Lesch et al. 1996). Відповідно, можна очікувати, що індивіди з LL варіантом 5′-HTTLPR мають підвищену кількість і функцію SERT і знижені рівні інтрасинаптичного 5-НТ. Останні наукові свідчення стабільно підтримують гіпотезу про домінування LL варіанту 5′HTTLPR серед ЕОА (Ishiguro et al. 1999; Schuckit et al. 1999). Turker et al. (1998) припустили, що висока переносимість етилового спирту може асоціюватись з формою SS/SL 5′-HTTLPR, але їх досить неформальні критерії і використання контролю з банку крові з невизначеним анамнезом щодо алкоголю не додають обґрунтованості їх висновкам. Більш того, в дослідженні Sander et al. (1998) не було встановлено достовірного зв’язку (р = 0,09) між генотипом SS/SL і алкоголіками з розладом розпаду особистості. Насамкінець, існують суперечливі дані стосовно зв’язку між формою SS/SL 5′-HTTLPR і алкоголізмом загалом (Edenberg et al. 1998; Hammoumi 2 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 et al. 1999; Jorm et al. 1998; Sander et al. 1997); однак ці дослідження не містять інформації щодо субтипування. Крім того, ці епідеміологічні дослідження з генотипування важко порівнювати внаслідок використання в них різних діагностичних критеріїв і різних розмірів досліджуваних популяцій серед етнічних груп для алельних форм. Можливо, найважливіше те, що жодне з цих досліджень не враховувало ймовірної взаємодії між цими підтипами і споживанням алкоголю, що є суттєвим. Тобто, навіть хоча ці алельні форми SERT самі по собі можуть не визначати схильності до алкоголізму, взаємодія між алельними формами і споживанням алкоголю може визначати реакцію на лікування, особливо на лікування з використанням селективного серотонінергічного препарату. Повідомлялось про знижену нейропередачу 5-НТ у суб’єктів з підвищеною схильністю до пияцтва і у алкоголіків, які демонструють антисоціальну поведінку (тобто, EOA) (LeMarquand et al. 1994a; LeMarquand et al. 1994b). Ці результати узгоджуються з: 1) демонстрацією підвищеного захоплення 5-НТ в пресинаптичні серотонінергічні нейрони головного мозку, в лімфоцити і в тромбоцити алкоголіків та їх нащадків (Boismare et al. 1987; Ernouf et al. 1993; Faraj et al. 1997) і 2) дослідженнями SPECT на приматах, яких піддавали ранньому стресу, обумовленому чинниками оточуючого середовища, які показали, що збільшене зв’язування транспортерів серотоніну асоціюється з підвищеною агресивністю і зниженою чутливістю до інтоксикації етиловим спиртом (Heinz et al. 1998). Відповідно, можна припустити, що такий гіпосеротонінергічний стан буде робити індивідів більш схильними до експериментування з алкоголем у ранньому віці. Хоча гострий прийом алкоголю може спочатку викликати певне тимчасове полегшення внаслідок підвищення рівнів 5-НТ в головному мозку, остаточним ефектом буде зниження функції серотоніну, завдяки чому встановлюється порочне коло (для огляду дивись LeMarquand et al. (LeMarquand et al. 1994a; LeMarquand et al. 1994b)). Хронічне надмірне пияцтво не призводить до стійких підвищень нейропередачі 5-НТ (Branchey et al. 1981; Ledig et al. 1982; Pohorecky et al. 1978). Зменшена щільність SERT в серотонінергічних нейронах ядер шва в мозку асоціюється з раннім початком алкоголізму у осіб, що здійснюють насильницькі злочини (Tiihonen et al. 1997), і при комбінації варіанту LL 5′-HTTLPR і хронічного пияцтва, як в посмертному головному мозку (Little et al. 1998), так і у живих індивідів (Heinz et al. 2000). Дослідження Heinz і його колег (Heinz et al. 2000) показало, що індивіди LL формою 5′-HTTLPR є більш схильними до хронічних, викликаних алкоголем знижень щільності SERT, але їх дослідження потребує підтвердження в адекватно контрольованому, проспективному дослідженні за участі однакової кількості індивідів з LL і SS/SL варіантами 5′-HTTLPR. Це підтвердило б диференціальну фенотипну експресію цих алельних форм. Хоча спочатку це може виглядіти парадоксальним (що індивіди з LL варіантом 5′-HTTLPR мають як знижену щільність SERT, так і знижену серотонінергічну функцію), примітно, що SERT в серотонінергічних нейронах ядер шва в мозку асоціюються з регуляцією швидкості збудження клітин. Вже тривалий час в цій галузі відчувається потреба в композиціях і способах для діагностування, лікування і моніторингу алкогольних розладів і схильності до алкогольних розладів. Даний винахід задовольняє цю потребу. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід пропонує кілька способів і аналізів для визначення того, чи даний суб’єкт має схильність до розвитку хвороби чи розладу, пов’язаних зі звиканням, чи буде він реагувати на конкретне лікування, а також композиції і способи для лікування суб’єкта, який потребує лікування. Наприклад, даний винахід охоплює композиції і способи та їх комбінації для визначення суб’єктів, схильних до підвищеної інтенсивності пияцтва, і прогнозування ефективності лікування. Даний винахід охоплює композиції і способи для лікування суб’єктів, які зловживають алкоголем, засновані на ідентифікації генетичних маркерів, що засвідчують схильність суб’єкта до тяжкого пияцтва чи його більшу сприйнятливість до алкоголізму і "проблемного" пияцтва, тобто пияцтва на ґрунті намагання уникнути ситуаційного стресу. Запропоновані аналізи центруються на серотоніновій системі, зокрема на гені транспортеру серотоніну SLC6A4, його експресії і різних поліморфізмах цього гену. В одному аспекті даного винаходу такий поліморфізм є поліморфізмом єдиного нуклеотиду (SNP). Даний винахід пропонує також використання комбінацій аналізів для подальшого прогнозування схильності до розвитку хвороби чи розладу, пов’язаних зі звиканням, і для планування ефективного лікування на основі результатів цих аналізів. В одному аспекті даного винаходу суб’єкту вводиться щонайменше один препарат, який регулює частину серотонінової системи. В іншому аспекті може використовуватись комбінаційна терапія шляхом введення додаткових препаратів. 3 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Нами було встановлено, що суб’єкти з G алелем SNP поліморфізму rs1042173 гену транспортеру серотоніну SLC6A4 асоціюються з суттєво нижчою інтенсивністю пияцтва порівняно з суб’єктами, гомозиготними щодо Т алелю. Так було для білих, але не для латиноамериканців. Додатково було встановлено, що клітини, трансфіковані G алелем SNP поліморфізму rs1042173 гену транспортеру серотоніну SLC6A4, мають суттєво вищі рівні як мРНК, так і білку транспортеру серотоніну, у порівнянні з клітинами, трансфікованими Т алелем. Навіть серед залежних від алкоголю носіїв G алелю для rs1042173, спостерігалась менша інтенсивність пияцтва, ніж у залежних від алкоголю суб’єктів, що були гомозиготними щодо Т алелю. Даний винахід також встановлює, що залежні від алкоголю суб’єкти з ТТ генотипом краще реагують на лікування ондансетроном, ніж подібні суб’єкти з TG/GG генотипом. Відповідно, даний винахід пропонує композиції і способи для прогнозування схильності до хвороби чи розладу, пов’язаних зі звиканням, і тяжкості такого розладу, а також композиції і способи для планування адекватного лікування і схеми лікування для таких суб’єктів. Даний винахід встановлює, що для суб’єктів, гомозиготних щодо Т, лікування можна модифікувати для збільшення експресії гену SLC6A4 чи його білку, або для підвищення рівнів їх активності, і що лікування додатково включає композиції і способи, використовувані для зниження рівнів чи активності серотоніну. Даний винахід встановлює, що молоді люди з LL генотипом функціонального поліморфізму щодо ділянки 5’-регуляторного промотору гену SERT (5-HTTLPR) мають підвищені рівні SERT, 3 визначені шляхом оцінки зв’язування Н-пароксетину, і мають суттєво більш ранній вік початку пияцтва. Відповідно, даний винахід охоплює спосіб виявлення суб’єктів зі схильністю до раннього початку пияцтва, а також способи для лікування таких суб’єктів, включаючи лікування, спрямоване на зменшення експресії SERT та його активності. Даний винахід також встановлює, що "взаємодія" лікування (ондансетроном) і генотипу (LS vs. LS/SS) є високо достовірною і що існує достовірний ефект віку початку пияцтва. Встановленим також є суттєво вищий ступінь зв’язування пароксетину (щільності SERT) у носіїв LL-генотипу проти S-носіїв (SS чи SL генотипи). Даний винахід встановлює також, що група LL має суттєво більш ранній вік початку пияцтва і більшу тривалість пияцтва. Ці обнадійливі дані слугують першим свідченням того, що алкоголіки з генотипом LL, порівняно з тими, хто має генотип LS/SS, зазнають суттєво більшого зменшення тяжкості пияцтва після лікуванням ондансетроном. В одному варіанті здійснення даний винахід передбачає лікування алкоголіків, а також суб’єктів з іншими хворобами і розладами залежності, щонайменше одним препаратом. В одному аспекті суб’єкт має генотип LL. В одному аспекті таким щонайменше одним препаратом є ондансетрон. В одному аспекті таке лікування зменшує DDD (встановлену добову дозу). Даний винахід охоплює також використання кількох препаратів і комбінацій препаратів для лікування описаних тут суб’єктів. Більш того, даний винахід передбачає використання комбінацій аналізів для кращого прогнозування чи діагностування схильності до розвитку хвороби чи розладу, пов’язаних зі звиканням, а також способи планування індивідуалізованого лікування на основі використання одного чи більше прогностичних аналізів. На основі результатів одного чи більше проведених аналізів можна спланувати лікування, специфічне саме для даного суб’єкта. Даний винахід охоплює підхід, який комбінує препарати для лікування чи попередження розладів, пов’язаних зі звиканням, таких як алкогольна залежність. Оскільки позитивні підкріплюючі ефекти більшості наркотиків також опосередковуються нейронами CMDA, цей винахід пропонує комбінаційну терапію такими препаратами, як топірамат, ондансетрон і налтрексон, в якості ефективного лікування розладів, пов’язаних зі звиканням, включаючи (але не обмежуючись ними) зловживання і залежність від алкоголю, їжі, кокаїну, метамфетаміну, марихуани, тютюну, а також інших видів залежної поведінки, включаючи, але не обмежуючись ними, азартні ігри і секс. На основі описаних тут відкриттів, зроблених нами, спеціалісту в цій галузі буде зрозумілим, що сполуки за цим винаходом, використовувані для комбінаційної фармакотерапії, можуть в певних випадках застосовуватись в будь-якій комбінації. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує композиції і способи для лікування чи попередження хвороби чи розладу, пов’язаних з алкоголем, які включають введення суб’єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше двох антиалкогольних препаратів чи сполук і, факультативно, інших терапевтичних препаратів. Переважно, щонайменше три антиалкогольні препарати чи сполуки використовуються в комбінаційній терапії. Даний винахід охоплює також додаткове застосування методик психосоціального ведення. В одному аспекті комбінаційна фармакотерапія є більш ефективною окремо, ніж в сполученні з методиками психосоціального ведення. В іншому аспекті комбінаційна фармакотерапія в сполученні з методиками 4 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 психосоціального ведення є більш ефективною, ніж комбінаційна фармакотерапія окремо. В одному аспекті даний винахід пропонує способи для лікування чи попередження пов’язаної з алкоголем хвороби чи розладу у суб’єкта, які включають введення ефективної кількості щонайменше двох сполук чи переважно трьох сполук або їх аналогів, гомологів, похідних, модифікацій і фармацевтично прийнятних солей, вибраних з групи, яка містить серотонінергічні препарати, антагоністи серотоніну, селективні інгібітори повторного захоплення серотоніну, антагоністи рецептора серотоніну, антагоністи опіоїдів, допамінергічні препарати, інгібітори вивільнення допаміну, антагоністи допаміну, антагоністи норепінефрину, агоністи GABA, інгібітори GABA, антагоністи рецептора GABA, антагоністи каналів GABA, агоністи глутамату, антагоністи глутамату, протисудомні препарати, препарати, що блокують NMDA, антагоністи кальцієвих каналів, інгібітори карбоангідрази, нейрокініни, малі молекули, пептиди, вітаміни, кофактори, анти-орексинові препарати, регулятори канабіоїдного рецептора-1 і антагоністи фактору вивільнення кортикостероїдів. В одному аспекті таким нейрокініном є NPY. Даний винахід охоплює також введення інших малих молекул і пептидів. В одному варіанті здійснення даного винаходу пов’язані з алкоголем хвороба чи розлад, що лікуються, включають, але не обмежуються ними, алкогольну залежність раннього початку, алкогольну залежність пізнього початку, викликаний алкоголем психотичний розлад з маячними ідеями, зловживання алкоголем, надмірне пияцтво, тяжке пияцтво, "проблемне" пияцтво, алкогольну інтоксикацію, алкогольну абстиненцію, делірій від алкогольної інтоксикації, викликану алкоголем стійку деменцію, викликаний алкоголем стійкий розлад пам’яті, залежність від алкоголю, викликаний алкоголем психотичний розлад з галюцинаціями, викликаний алкоголем афективний розлад, викликаний алкоголем чи асоційований з алкоголем біполярний розлад, викликаний алкоголем чи асоційований з алкоголем посттравматичний стресовий розлад, викликаний алкоголем тривожний розлад, викликану алкоголем статеву дисфункцію, викликаний алкоголем розлад сну, викликану алкоголем чи асоційовану з алкоголем ігроманію, викликаний алкоголем чи асоційований з алкоголем статевий розлад, невизначений тут розлад, пов’язаний з алкоголем, алкогольну інтоксикацію і алкогольну абстиненцію. В одному аспекті даного винаходу пов’язаною з алкоголем хворобою чи розладом є алкоголізм з раннім початком. В іншому аспекті пов’язаною з алкоголем хворобою чи розладом є алкоголізм з пізнім початком. В одному варіанті здійснення цей винахід пропонує композиції і способи для зменшення частоти вживання алкоголю у порівнянні з частотою вживання алкоголю до лікування. Спеціалісту в цій галузі має бути зрозумілим, що цю частоту можна порівнювати з попереднім вживанням алкоголю цим суб’єктом або з вживанням алкоголю контрольним суб’єктом, який не отримує лікування. В одному аспекті типом вживання алкоголю є тяжке пияцтво. В іншому аспекті воно є надмірним пияцтвом. В одному варіанті здійснення цей винахід пропонує композиції і способи для зменшення кількості вживаного суб’єктом алкоголю у порівнянні з кількістю алкоголю, вживаною до лікування чи у порівнянні з вживанням алкоголю контрольним суб’єктом, який не отримує лікування. Спеціалісту в цій галузі має бути зрозумілим, що в певних випадках суб’єкт, якого лікують, і пов’язаний зі звиканням розлад не обов’язково мають відношення до залежності. Такі суб’єкти включають, наприклад, тих, хто зловживає алкоголем, тяжко п’є, надмірно п’є, є проблемними пиятиками чи тими, хто вживає сильні наркотики. Даний винахід пропонує композиції і способи для лікування чи попередження цих видів поведінки у суб’єктів без залежності. В одному варіанті здійснення цей винахід пропонує композиції і способи для поліпшення фізичних чи психологічних наслідків, пов’язаних зі споживанням алкоголю, у порівнянні з контрольним суб’єктом, який не отримує такого лікування. В одному варіанті здійснення цей винахід пропонує композиції і способи для збільшення частоти утримування у порівнянні з контрольним суб’єктом, який не отримує такого лікування. В одному варіанті здійснення цей винахід пропонує композиції і способи для зниження середнього рівня споживання алкоголю суб’єктом, у порівнянні з рівнем споживання алкоголю до лікування або у порівнянні з рівнем споживання алкоголю контрольним суб’єктом, який не отримує такого лікування. В одному варіанті здійснення цей винахід пропонує композиції і способи для зниження рівня споживання алкоголю і збільшення частоти утримування, у порівнянні з рівнем споживання алкоголю до лікування або у порівнянні з рівнем споживання алкоголю контрольним суб’єктом, який не отримує такого лікування. В одному варіанті здійснення цей винахід пропонує композиції і способи для лікування суб’єкта зі схильністю до раннього початку алкоголізму. 5 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному варіанті здійснення цей винахід пропонує композиції і способи для лікування суб’єкта зі схильністю до пізнього початку алкоголізму. Спеціалісту в цій галузі має бути зрозумілим, що існують численні параметри чи характеристики споживання алкоголю, які можуть характеризувати суб’єкта з хворобою чи розладом, пов’язаними з алкоголем. Також має бути зрозумілим, що комбінаційна терапія може бути ефективною в лікуванні більше ніж одного параметру і що існують численні способи для оцінки ефективності лікування. Параметри, які аналізуються під час оцінки споживання алкоголю чи частоти вживання алкоголю, включають, не обмежуючись ними, дні тяжкого пияцтва, кількість днів тяжкого пияцтва, середню кількість днів пияцтва, кількість порцій напоїв в день, дні утримування, число індивідів, які тяжко не п’ють чи утримуються впродовж даного періоду часу, і потяг. Для оцінки ефективності лікування можуть використовуватись як суб’єктивні, так і об’єктивні показники. Наприклад, суб’єкт сам може вести щоденник згідно інструкцій за встановленою для цього методикою. Це може здійснюватись в різний час до, під час чи після лікування. Крім того, існують аналізи для оцінки споживання алкоголю. Ці аналізи включають визначення алкоголю в повітрі, що видихається, визначення рівнів CDT (вуглеводень-дефіцитний трансферин) і GGT (гамма-глутамілтрансфераза) в сироватці і вимірювання рівнів 5-HTOL в сечі. Даний винахід пропонує також допоміжне лікування для використовування в сполученні з комбінаційною фармакотерапією. Даний винахід пропонує також допоміжне лікування чи терапію, які передбачають участь суб’єкта в програмі психосоціальної реабілітації. Програми психосоціальної реабілітації є відомими в цій галузі і включають, не обмежуючись ними, Короткострокове лікування, спрямоване на посилення поведінкової піддатливості, Когнітивну терапію, спрямовану на набуття навичок поведінкового копіювання, Терапію, спрямовану на посилення мотивації, Дванадцяти-ступінчасту терапію покращання (анонімні алкоголіки), Комбіноване поведінкове втручання, Лікарське ведення, Психоаналіз, Психодинамічне лікування, а також такі програми, як Біопсихосоціальна, Звіт, Емпатія, Спонукуючі стимули, Порада, Пряма порада і Оцінка. Даний винахід охоплює також використання додаткової допоміжної терапії і лікування, включаючи гіпноз та акупунктуру. Даний винахід передбачає також надання порад суб’єктам у сполученні з комбінаційною фармакотерапією. Порада являє собою набір інструкцій стосовно потенційних наслідків надмірного пияцтва, календар чи інший метод моніторингу випивок, а також інструкцій чи пропозицій щодо того, як зменшити чи припинити пияцтво. Будь-який з цих підходів, використовуваний окремо чи в якійсь комбінації, незалежно від того є передбачуване ним втручання коротко- чи довгостроковим, може складати пораду. Ця порада може надаватись у такій формі, як письмова, електрона чи міжособистісна. В одному варіанті здійснення комбінаційна фармакотерапія є більш ефективною в лікуванні чи профілактиці, ніж просто введення плацебо і надання поради, відсутність введення препаратів і надання поради чи відсутність введення препаратів і надання поради. В одному аспекті комбінаційна фармакотерапія є більш ефективною в лікуванні чи профілактиці, ніж терапія, використовувана в комбінації з програмою психосоціальної реабілітації. В одному варіанті здійснення щонайменше одна зі сполук, що вводяться, вводиться щонайменше один раз в день. В одному аспекті вона вводиться щонайменше двічі в день. В одному варіанті здійснення вона вводиться щонайменше один раз на тиждень. В ще іншому варіанті здійснення вона вводиться щонайменше один раз на місяць. В ще одному варіанті здійснення щонайменше одна з таких сполук є антагоністом рецептора серотоніну. В одному аспекті цим рецептором серотоніну є рецептор серотоніну-3. В одному аспекті такою сполукою є ондансетрон. Різні аспекти і варіанти здійснення даного винаходу більш детально будуть описані далі. КОРОТКИЙ ОПИС МАЛЮНКІВ Фіг. 1. Побудовані з використанням програми Haploview графіки LD для п’яти SNP, випробуваних в цьому дослідженні, і алелів 5-HTTLPR гену SLC6A4. Об’єднана вибірка включала білих суб’єктів і латиноамериканців. Цифра в кожному боксі представляє величину D’ для кожної пари SNP. Фіг.2. Оцінка пияцтва у 165 білих алкоголіків чоловічої і жіночої статі. (А) Оцінка пияцтва як функція ТТ, ТG і GG генотипів rs1042173 (кількість суб’єктів в кожній з груп є наступною: 47 ТТ, 77 ТG і 41 GG). Середня кількість порцій на один день пияцтва (± СПС) для ТТ, ТG і GG суб’єктів становила 11,17 ± 0,98 vs. 8,05 ± 0,47 і 9,58 ± 0,67, відповідно (F=5,63; p=0,004). (B) Коливання кількості порцій на один день пияцтва як функція ТТ і G носіїв (кількість суб’єктів кожного генотипу є наступною: 47 ТТ, 118 G носіїв). Середня кількість порцій на один день 6 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пияцтва (± СПС) для Т гомозиготів і G носіїв становила: 11,17±0,98 vs. 8,58±0,39 відповідно (t=2,97; p= 0,003). Фіг. 3. Рівні експресії мРНК транспортеру серотоніну в культурах клітин HeLa, визначені за допомогою кількісної ПЛР в реальному часі. Показані тут дані являють собою середнє ± СПС чотирьох повторів длят мРНК 5-НТТ, експресованої Т і G алелями в трьох окремих експериментах (Exp.), проведених в різний час. GAPDH = гліцеральдегід-3-фосфат дегідрогеназа. (В) Середня різниця оптичних щільностей полос на імуноблотах для експресії білку транспортеру серотоніну (5-НТТ) в культурах клітин HeLa для специфічної у відношенні Т і G алелів експресії в трьох клітинних культурах (G: 1,23 + 0,07; T: 0,28 + 0,05; N=4). Фіг. 4. Графічна презентація зв’язування пароксетину тромбоцитами (Bmax) для генотипів носіїв LL і S (генотип 5-HTTLPR). По ординаті – зв’язування пароксетину тромбоцитами (Bmax), по абсцисі – генотип. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Скорочення, родові назви і акроніми 5-НТ – серотонін 5-НТ3 – підтип рецептора серотоніну, рецептор серотоніну-3 5-HTOL – 5-гідрокситриптофол 5-НТТ – транспортер серотоніну (також відомий як SERT, 5HTT, HTT і OCD1) 5-HTTLPR – поліморфна ділянка, зв’язана з транспортером серотоніну ADE – ефект алкогольної депривації ADI – діагностичне інтерв’ю з підлітками ASPD – антисоціальний розлад особистості AUD – розлад, пов’язаний зі вживанням алкоголю ВВСЕТ – Короткострокове лікування, спрямоване на посилення поведінкової піддатливості BED – компульсивне переїдання b.i.d. – двічі на день Bmax – максимальна питома щільність зв’язування пароксетину BRENDA – Біопсихосоціальна, Звіт, Емпатія, Спонукуючі стимули, Пряма порада і Оцінка СВІ – комбіноване поведінкове втручання СВТ – Когнітивна терапія, спрямована на набуття навичок поведінкового копіювання; також відома як когнітивна поведінкова терапія CDT – вуглеводень-дефіцитний трансферин ChIPS – інтерв’ю з дітьми для діагностики психіатричного синдрому CMDA – кортико-мезолімбічний допамін DA – допамін DDD – порцій/день пияцтва DSM – Діагностичний і статистичний довідник з ментальних розладів ЕОА – алкоголік з раннім початком G2651T – сайт в гаданому сигналі поліаденілювання для широко використовуваного сайту 3’-поліаденілювання гену SLC6A4; також має вихідний ідентифікаційний номер rs1042173 на веб-сайті Генетичного банку Національного центру інформації з біотехнології GABA – γ-аміно-масляна кислота GGT – γ-глутамілтрансфераза ICD – розлад контролю над імпульсами ІР – міжособистісний Kd – константа афінності Km – константа рівноваги L – довгий LOA – алкоголік з пізнім початком МЕТ – Терапія мотиваційного підсилення miRNA – мікро РНК ММ – Лікарське ведення NAc – прилягаюче ядро Naltrexone – антагоніст рецептора μ-опіоїду ncRNA – некодуюча РНК NMDA – N-метил-D-аспартат NOS – без додаткового уточнення Ondansetron (Zofran®) – антагоніст рецептора серотоніну Р – щури з потягом до алкоголю S – короткий 7 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 SERT – транспортер серотоніну (відомий також як 5-НТТ) SLC6A4 – людський ген транспортеру 5-НТ SNP – поліморфізм єдиного нуклеотиду SSRI – селективний інгібітор повторного захоплення серотоніну Topiramate (Topamax®) – протисудомний препарат TSF – Дванадцяти-ступінчаста терапія покращання (наприклад, Анонімні алкоголіки) Vmax – максимальна швидкість захоплення серотоніну VTA – вентральна покривна ділянка Дефініції В описі винаходу і при складанні формули винаходу наступна термінологія буде використовуватись у відповідності з наведеними далі дефініціями. Коли не вказується інше, всі технічні і наукові терміни, використовувані тут, мають ті самі значення, які є звично зрозумілими спеціалістам в галузі, до якої належить цей винахід. Хоча будь-які методи і матеріали, подібні чи еквівалентні з тими, що описані тут, можуть бути використані при застосуванні чи тестуванні даного винаходу, кращими методами і матеріалами є ті, що описані тут. Як вони використовуються тут, кожний з наступних термінів має значення, що асоціюється з ним в цьому розділі. Конкретні і кращі величини, наведені далі для радикалів, заміщень і діапазонів, призначені тільки для цілей ілюстрації; вони не виключають інших визначених величин чи інших величин у визначених межах для радикалів і заміщень. Як вони використовуються тут, невизначені артиклі стосуються одного чи більше ніж одного, тобто щонайменше одного, граматичного об’єкту виробу. Для прикладу, "елемент" означає один елемент і більше ніж один елемент. Термін "біля", як він тут використовується, означає приблизно, в районі, грубо чи близько. Коли термін "біля" використовується у сполученні з чисельним діапазоном, він модифікує цей діапазон, розсуваючи його межі в більший і менший бік від вказаних цифрових значень. Загалом, термін "біля" використовується тут для того, щоб модифікувати чисельне значення вище і нижче вказаної величини з відхиленням 20 %. "Розлади, пов’язані зі звиканням" включають, не обмежуючись ними, розлади переїдання, розлади, пов’язані з ожирінням, розлади контролю над імпульсами, розлади, пов’язані з алкоголем, розлади, пов’язані з нікотином, розлади, пов’язані з амфетаміном, розлади, пов’язані з метамфетаміном, розлади, пов’язані з марихуаною, розлади, пов’язані з кокаїном, розлади, пов’язані з азартними іграми, статеві розлади, розлади, пов’язані з використанням галюциногенів, розлади, пов’язані з наркотиками, що вдихаються, розлади, пов’язані зі зловживанням чи залежністю від бензодіазопіну, і розлади, пов’язані з опіоїдами. Спеціалісту в цій галузі має бути зрозумілим, що розлади, пов’язані зі звиканням, такі як ті, що викликаються алкоголем чи наркотиками, в дійсності не означають, що суб’єкт є залежним, якщо він конкретно не визначається як такий. Термін "додаткова, терапевтично активна сполука", в контексті даного винаходу, стосується використання чи введення якоїсь сполуки для додаткового терапевтичного застосування, іншого ніж той конкретний розлад, який лікується. Така сполука, наприклад, може бути такою, що використовується для лікування незв’язаної хвороби чи розладу або хвороби чи розладу, які можуть не реагувати на первинне лікування тієї пов’язаної зі звиканням хвороби чи розладу, що лікується. Хвороба і розлади, які лікуються цим додатковим, терапевтично активним препаратом, включають, наприклад, гіпертонію і діабет. Термін "аерозоль", як він тут використовується, стосується суспензії у повітрі. Зокрема, аерозоль стосується розбиття на часточки чи розпилення препарату за цим винаходом і його суспензії у повітрі. Термін "уражена клітина", як він тут використовується, стосується клітини суб’єкта, враженого хворобою чи розладом, яка має змінений фенотип у порівнянні з суб’єктом, не враженим хворобою, станом чи розладом. Клітини чи тканина є "враженими" хворобою чи розладом, якщо ці клітини чи тканина мають змінений фенотип по відношенню до таких самих клітин чи тканини у суб’єкта, не враженого хворобою, станом чи розладом. Термін "агоніст", як він тут використовується, це композиція з речовини, яка, коли вводиться ссавцеві, такому як людина, посилює чи розширює біологічну активність, що становить інтерес. Такий ефект може бути прямим чи непрямим. Термін "той, що зловживає алкоголем", як він тут використовується, стосується суб’єкта, який відповідає критерію IV DSM стосовно зловживання алкоголем (тобто, "повторюване вживання, не дивлячись на рецидивні несприятливі наслідки"), але не є залежним від алкоголю. 8 UA 103893 C2 5 10 Термін "розлади, пов’язані з алкоголем", як він тут використовується, стосується хвороб чи розладів, пов’язаних з вживанням алкоголю, і включає, не обмежуючись ними, викликаний алкоголем психотичний розлад, з маячними ідеями; зловживання алкоголем; надмірне пияцтво; тяжке пияцтво; проблемне пияцтво; алкогольну інтоксикацію; алкогольну абстиненцію; делірій від алкогольної інтоксикації; делірій від алкогольної абстиненції; викликану алкоголем стійку деменцію; викликаний алкоголем стійкий розлад пам’яті; залежність від алкоголю; викликаний алкоголем психотичний розлад, з галюцинаціями; викликаний алкоголем розлад настрою; викликаний алкоголем чи асоційований біполярний розлад; викликаний алкоголем чи асоційований посттравматичний стресовий розлад; викликаний алкоголем тривожний розлад; викликаний алкоголем статевий розлад; викликаний алкоголем розлад сну; та викликаний алкоголем розлад без подальшого уточнення (NOS). "Амінокислоти", як тут використовується, представляються своєю повною назвою, кодом з трьох літер, який відповідає цій назві, або кодом з однієї літери, який відповідає цій назві, як показано в наступній таблиці: 15 Повна назва Аспарагінова кислота Глютамінова кислота Лізин Аргінін Гістидин Тирозин Цистеїн Аспарагін Глютамін Серин Треонін Гліцин Аланін Валін Лейцин Ізолейцин Метіонін Пролін Фенілаланін Триптофан 20 25 30 Код з трьох літер Asp Glu Lys Arg His Tyr Cys Asn Gln Ser Thr Gly Ala Val Leu Ile Met Pro Phe Trp Код з однієї літери D E K R H Y C N Q S T G A V L I M P F W Вираз "амінокислота", як він тут використовується, включає як природні, так і синтетичні амінокислоти, і як D, так і L амінокислоти. "Стандартна амінокислота" означає будь-яку з 20 стандартних L-амінокислот, які звичайно знаходяться в пептидах природного походження. "Нестандартний амінокислотний залишок" означає будь-яку амінокислоту, крім стандартних амінокислот, незалежно від того, отримані вони синтетичним шляхом чи походять з природного джерела. Вираз "синтетична амінокислота", як він тут використовується, охоплює також хімічно модифіковані амінокислоти, включаючи, але не обмежуючись цим, до солей, похідних амінокислот (таких як аміди) і заміщень. Амінокислоти, що містяться в пептидах за цим винаходом, і особливо на карбокси- чи аміно-кінці, можуть модифікуватись шляхом метилування, амідування, ацетилування чи заміщення іншими хімічними групами, які можуть змінювати півперіод циркуляції відповідних пептидів без негативного впливу на їх активність. Крім того, в пептидах за цим винаходом може бути присутнім чи відсутнім дисульфідний зв’язок. Термін "амінокислота" використовується взаємозамінно з терміном "амінокислотний залишок" і може стосуватись як вільної амінокислоти, так і амінокислотного залишку пептиду. З контексту, в якому цей термін використовується, буде зрозумілим стосується він вільної амінокислоти чи залишку пептиду. Амінокислоти мають наступну загальну структуру: 9 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Амінокислоти можна поділити на сім груп на основі бокового ланцюга R: (1) аліфатичні бокові ланцюги; (2) бокові ланцюги, що містять гідроксильну групу (ОН); (3) бокові ланцюги, що містять атоми сірки; (4) бокові ланцюги, що містять кислотну чи амідну групу; (5) бокові ланцюги, що містять основну групу; (6) бокові ланцюги, що містять ароматичне кільце; і (7) пролін, імінокислота, в якій боковий ланцюг зрощений з аміногрупою. Термін "консервативне амінокислотне заміщення", як він тут використовується, визначається як обмін в межах однієї з наступних п’яти груп: І. Малі аліфатичні, неполярні чи злегка полярні залишки: Ala, Ser, Thr, Pro, Gly; ІІ. Полярні, негативно заряджені залишки та їх аміди: Asp, Asn, Glu, Gln; ІІІ. Полярні, позитивно заряджені залишки: His, Arg, Lys; IV. Великі аліфатичні неполярні залишки: Met Leu, Ile, Val, Cys V. Великі ароматичні залишки: Phe, Tyr, Trp Номенклатура, використовувана для того, щоб описати пептидні сполуки за цим винаходом, відповідає звичайній практиці, коли аміногрупа проставляється зліва, а група карбокси справа від кожного амінокислотного залишку. У формулах, що представляють вибрані конкретні варіанти здійснення даного винаходу, слід розуміти, що аміно- і карбокси-термінальні групи, хоча вони конкретно не показані, знаходяться у формі, яку вони приймають при фізіологічних значеннях рН, якщо не вказується інше. Термін "основна" чи "позитивно заряджена" амінокислота, як він тут використовується, стосується амінокислот, в яких групи R мають чистий позитивний заряд при рН 7,0 і які включають, не обмежуючись ними, стандартні амінокислоти лізин, аргінін і гістидин. Термін "аналог" хімічної сполуки, як він тут використовується, є сполукою, яка, наприклад, нагадує іншу за своєю структурою, але не обов’язково є ізомером (наприклад, 5-фторурацил є аналогом тиміну). "Антагоніст" є композицією речовини, яка при введенні ссавцеві, такому як людина, пригнічує чи затримує біологічну активність, що приписується рівню чи наявності ендогенної сполуки у ссавця. Такий ефект може бути прямим чи непрямим. Термін "антиалкогольний препарат", як він тут використовується, стосується будь-якого активного препарату, рецептури чи способу, які демонструють активність у відношенні лікування чи профілактики одного чи більше симптомів хронічного алкоголізму, зловживання алкоголем, алкогольної інтоксикації та/або алкогольної абстиненції, включаючи препарати, рецептури і способи, які суттєво зменшують, обмежують чи попереджають вживання алкоголю суб’єктами. Термін "пригнічення апетиту", як він тут використовується, означає редукцію, зменшення або, у випадках надмірного споживання їжі, виправлення апетиту. Таке пригнічення зменшує бажання чи потяг до їжі. Пригнічення апетиту може мати своїм результатом втрату ваги чи контроль за вагою тіла, що є бажаним. Термін "середнє пиття", як він тут використовується, стосується середньої кількості порцій алкоголю, випитих впродовж тижня. Термін "середнє пиття" використовується тут взаємозамінно з терміном "середній рівень пиття". "Біомаркер" є специфічною біохімічною сполукою в організмі, яка має конкретну молекулярну характеристику, що дозволяє використовувати її для оцінки прогресування хвороби чи ефективності лікування, або для простежування якогось процесу, що становить інтерес. Термін "сполука", як він тут використовується, стосується будь-якого типу речовини чи препарату, які звичайно вважаються лікарськими препаратами або кандидатами на використання в якості лікарських препаратів, а також їх комбінацій чи сумішей. "Контрольний" суб’єкт – це суб’єкт, який має такі самі характеристики, що й обстежуваний суб’єкт, наприклад подібний тип залежності і т.п. Контрольний суб’єкт, наприклад, може обстежуватись в той самий чи майже в той самий час, що й суб’єкт, що лікується, і результати обстеження контрольного суб’єкта можуть реєструватись для порівняння з результатами обстеження суб’єкта, що лікується. "Обстежуваний" суб’єкт є суб’єктом, який лікується. Термін "похідне" сполуки, як він тут використовується, стосується хімічної сполуки, яку можна отримати з іншої сполуки схожої структури за один чи більше етапів, як при заміщенні Н на алкільну, ацильну групу чи аміногрупу. 10 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "діагностувати", як він тут використовується, стосується визначення ризику чи схильності до хвороби чи розладу, пов’язаних зі звиканням. При будь-якому способі діагностики існують хибно позитивні і хибно негативні результати. Жодний зі способів діагностики не забезпечує 100 % точності. "Хвороба" є станом здоров’я суб’єкта, коли суб’єкт не може підтримувати гомеостаз і коли, якщо інтенсивність хвороби не зменшується, здоров’я суб’єкта продовжує погіршуватись. З іншого боку, "розлад" у суб’єкта є станом здоров’я, коли суб’єкт є здатним підтримувати гомеостаз, але стан його здоров’я є менш сприятливим, ніж за відсутності такого розладу. Однак ці дефініції "хвороби" і "розладу", наведені вище, не замінюють собою визначення, що є у загальному користуванні стосовно конкретних хвороб чи розладів, пов’язаних зі звиканням. Хвороба, стан чи розлад "полегшуються", коли зменшується тяжкість симптому цієї хвороби чи розладу або частота, з якою такий симптом відчувається пацієнтом, або коли зменшуються і те, і інше. Термін "ефективна кількість", як він тут використовується, означає кількість, достатню для забезпечення бажаного ефекту, такого як полегшення симптомів хвороби чи розладу. В контексті введення двох чи більше сполук, кількість кожної зі сполук, при введенні в комбінації з іншою сполукою (сполуками), може відрізнятись від тієї кількості, коли ця сполука вводиться окремо. Термін "більш ефективний" означає, що бажаний ефект проявляється більшою мірою одним лікуванням порівняно з іншим лікуванням, з яким він порівнюється. Термін "еліксир", як він тут використовується, стосується загалом прозорої, підсолодженої рідини, що містить алкоголь, звичайно водно-спиртової рідини, яка включає ароматизатори, а деколи і активні лікарські препарати. "Етнічні і расові категорії" в цьому описі визначаються у відповідності до рекомендацій Національного інституту здоров’я (США) (1997 ОМВ Директива 15). Етнічні категорії: Іспаномовний чи латиноамериканець: Особа кубинської, мексиканської, пуерто-ріканської, південно- чи центральноамериканської або іншої іспаномовної культури чи походження, незалежно від раси. Термін "іспанське походження" може також використовуватись на додачу до "іспаномовного чи латиноамериканського". Не іспаномовний чи латиноамериканський. Расові категорії: Американський індіанець чи корінний житель Аляски: Особа, що походить від будь-якого з оригінальних народів Північної, Центральної чи південної Америки і підтримує племінні зв’язки чи общинну приналежність. Азіат: Особа, що походить від будь-якого з оригінальних народів Далекого Сходу, Південносхідної Азії чи Індійського субконтиненту, включаючи, наприклад, Камбоджу, Китай, Індію, Японію, Корею, Малайзію, Пакистан, Філіппінські Острови, Таїланд і В’єтнам. (Примітка: Індивіди з Філіппінських Островів були зареєстровані як жителі тихоокеанських островів в попередніх випадках збирання даних.) Чорний чи афроамериканець: Особа, що походить від будь-якої з чорних расових груп Африки. Такі терміни, як "гаїтянин" чи "негр" можуть використовуватись додатково до "чорного чи афроамериканця". Корінний гаваєць чи житель інших тихоокеанських островів: Особа, що походить від будьякого з оригінальних народів Гавайїв, Гуама, Самоа чи інших островів Тихого Океану. Білий: Особа, що походить від будь-якого з оригінальних народів Європи, Середнього Сходу чи Північної Африки. Термін "той, хто вживає алкоголь надмірно", як він тут використовується, стосується чоловіків, які випивають більше ніж 21 одиницю алкоголю за тиждень, і жінок, які споживають більше ніж 14 одиниць алкоголю за тиждень. Одна стандартна порція становить 15 мл абсолютного спирту, що еквівалентно 300 мл пива, 120 мл вина чи 30 мл лікеру вищої міцності. Ці індивіди не є залежними від алкоголю, але можуть відповідати чи не відповідати критерію IV DSM стосовно зловживання алкоголем. Як він використовується тут, термін "функціональна" молекула означає молекулу в такій формі, в якій вона демонструє ту властивість чи активність, якою вона характеризується. Функціональний фермент, наприклад, є таким, який демонструє ту характерну каталітичну активність, якою цей фермент характеризується. Термін "той, хто сильно п’є", як він тут використовується, стосується чоловіків, які випивають більше ніж 14 одиниць алкоголю за тиждень, і жінок, які споживають більше ніж 7 одиниць алкоголю за тиждень. Одна стандартна порція становить 15 мл абсолютного спирту, що еквівалентно 300 мл пива, 120 мл вина чи 30 мл лікеру вищої міцності. Ці індивіди не є 11 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 залежними від алкоголю, але можуть відповідати чи не відповідати критерію IV DSM стосовно зловживання алкоголем. Термін "тяжке пияцтво", як він використовується по відношенню до залежної від алкоголю популяції з Прикладу 1, стосується пиття щонайменше 21 стандартної порції/тиждень для жінок і щонайменше 30 порцій/тиждень для чоловіків впродовж тих 90 днів, які передували включенню в дослідження. Ця популяція описана тут більш докладно. "День запою", як цей термін тут використовується, стосується споживання чоловіком чи жінкою більше ніж приблизно п’яти чи чотирьох порцій за день, відповідно. Термін "зловживання лікарським препаратом", як цей термін тут використовується, стосується зловживання будь-яким лікарським препаратом, включаючи, але не обмежуючись ними, кокаїн, метамфетамін, інші стимулятори, фенциклідин, інші галюциногени, марихуана, седативи, транквілізатори, снодійні, опіати, через певні інтервали чи в кількостях, що перевищують норму. Інтервали вживання можуть бути такими, як один раз на місяць, щонайменше один раз на тиждень і щонайменше один раз на день. "Зловживання лікарським препаратом" визначається тоді, коли тестування є "позитивним" щодо вживання цього препарату принаймні 2 рази за будь-який даний тиждень з щонайменше дводенним інтервалом між тестуваннями. Як він тут використовується, термін "інгалятор" стосується приладів як для назального, так для легеневого введення лікарського препарату, наприклад у вигляді розчину, порошку і т.п. Наприклад, термін "інгалятор" охоплює прилад, який використовує газ-витискувач, такий як застосовується для введення антигістаміну при гострих нападах астми, і пластикові пляшечки з аерозолем, що використовуються для введення препаратів проти набряку. Термін "пригнічувати", як він тут використовується, стосується здатності сполуки чи будьякого препарату зменшувати чи перешкоджати описаній функції, рівню, активності, синтезу, вивільненню, зв’язуванню і т.п., виходячи з контексту, в якому використовується термін "пригнічувати". Переважно, пригнічення досягає щонайменше 10 %, краще щонайменше 25 %, ще краще щонайменше 50 %, а найкраще, коли функція пригнічується щонайменше на 75 %. Термін "пригнічувати" використовується взаємозамінно з термінами "зменшувати" і "блокувати". Термін "пригнічувати комплекс", як він тут використовується, стосується пригнічення утворення комплексу чи взаємодії двох чи більше білків, а також пригнічення функції чи активності даного комплексу. Цей термін охоплює також руйнування утвореного комплексу. Однак цей термін не має того значення, що кожна і всяка з цих функцій повинна пригнічуватись одночасно. Термін "пригнічувати білок", як він тут використовується, стосується будь-якого методу чи методики, які пригнічують синтез, рівень, активність чи функцію білку, а також методів пригнічення індукції чи стимулювання синтезу, рівнів, активності чи функції білку, що становить інтерес. Цей термін стосується також будь-якого метаболічного чи регуляторного шляху, який може регулювати синтез, рівні, активність чи функцію білку, що становить інтерес. Цей термін включає зв’язування з іншими молекулами і утворення комплексів. Відповідно, термін "інгібітор білку" стосується будь-якого препарату чи сполуки, застосування яких приводить до пригнічення функції білку чи функції шляху метаболізму білку. Однак цей термін не має того значення, що кожна і всяка з цих функцій повинна пригнічуватись одночасно. Як тут використовується, "інструктивний матеріал" включає публікацію, запис, схему, чи будь-які інші форми виразу, які можуть бути використані для повідомлення про корисність сполуки за цим винаходом. Така інструкція входить до набору, призначеного для полегшення хвороб і розладів, про які тут йдеться. Факультативно, чи альтернативно, інструктивний матеріал може описувати один чи більше способів полегшення хвороб і розладів у суб’єкта. Інструктивний матеріал набору за цим винаходом може бути, наприклад, прикріпленим до контейнеру, який містить ідентифіковану сполуку за цим винаходом, або супроводжує контейнер, який містить ідентифіковану сполуку. Альтернативно, інструктивний матеріал може поставлятись окремо від контейнеру з тим наміром, щоб даний інструктивний матеріал і дана сполука використовувались реципієнтом сумісно. "Інтенсивність пияцтва" стосується кількості порцій алкоголю і може вимірюватись такими показниками, як кількість порцій/день, кількість порцій/день пияцтва і т.п. Відповідно, більша інтенсивність пияцтва означає більше порцій/день, порцій/день пияцтва і т.п. Термін "ліганд", як він тут використовується, означає сполуку, яка специфічно зв’язується з цільовою сполукою чи молекулою. Ліганд "специфічно зв’язується" чи "є специфічно реактивним" зі сполукою, коли цей ліганд приймає участь в реакції зв’язування, що є визначальною для присутності даної сполуки у зразку гетерогенних сполук. "Рецептор" є сполукою чи молекулою, які специфічно зв’язуються з лігандом. 12 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "зв’язок", як він тут використовується, стосується з’єднання між двома групами. Це з’єднання може бути ковалентним чи не ковалентним, включаючи, без обмеження, іонні зв’язки, водневий зв’язок і гідрофобні/гідрофільні взаємодії. Термін "лінкер", як він тут використовується, стосується молекули, яка з’єднує дві інші молекули ковалентно чи не ковалентно, наприклад через іонні чи водневі зв’язки або за рахунок ван-дер-ваальсових взаємодій. Термін "оцінка рівня експресії" чи "визначення рівня експресії", як він тут використовується, стосується будь-якого визначення чи аналізу, які можуть бути використані для кореляції результатів такого аналізу з рівнем експресії гену чи білку, що становить інтерес. Такі аналізи включають визначення рівня мРНК, рівнів білку і т.п. і можуть являти собою нозерн і вестерн блотинги, аналіз зв’язування, імуноблоти і т.п. Рівень експресії може включати швидкість експресії і може визначатись як реальна кількість наявних мРНК чи білку. Термін "назальне введення" і всі його граматичні форми стосується введення щонайменше однієї сполуки за цим винаходом через слизову оболонку носа в кровоток для системної доставки щонайменше однієї сполуки за цим винаходом. Переваги назального введення для доставки полягають в тому, що воно не вимагає ін’єкції з використанням шприца і голки, уникає некрозу, який може супроводжувати внутрішньом’язове введення лікарських препаратів, і до того ж введення препарату через слизову оболонку суб’єкт може здійснювати самостійно. Як він тут використовується, термін "нуклеїнова кислота" охоплює РНК, а також одно- і двониткову ДНК і кДНК. Більш того, терміни "нуклеїнова кислота", "ДНК", "РНК" і подібні терміни включають також аналоги нуклеїнової кислоти, тобто аналоги, які мають не фосфодиефірний, а інший каркас. Наприклад, так звані "пептидні нуклеїнові кислоти", які є відомими в цій галузі і мають в каркасі пептидні зв’язки замість фосфодиефірних зв’язків, вважаються такими, що входять в об’єм даного винаходу. Під "нуклеїновою кислотою" розуміють також будь-яку нуклеїнову кислоту, що складається з деоксирибонуклеозидів чи рибонуклеозидів і містить фосфодиефірні зв’язки чи модифіковані зв’язки, такі як фосфотриефірні, фосфорамідатні, силоксанові, карбонатні, карбоксиметилефірні, ацетамідатні, карбаматні, тіоефірні, місткові фосфорамідатні, місткові метилен фосфонатні, фосфоротіонатні, метилфосфонатні, фосфородитіонатні, місткові фосфоротіонатні чи сульфонові зв’язки і комбінації таких зв’язків. Термін "нуклеїнова кислота" також специфічно включає нуклеїнові кислоти, складені з інших основ, ніж п’ять основ біологічного походження (аденін, гуанін, тимін, цитозин і урацил). Для опису нуклеотидних послідовностей тут використовується звичайна форма запису: лівий кінець однониткової нуклеотидної послідовності є 5’-кінцем; лівий напрямок двониткової нуклеотидної послідовності вважається 5’-напрямком. Напрямок додавання нуклеотидів до транскриптів РНК, що утворюється, від 5’ до 3’ вважають напрямком транскрипції. Нитку ДНК, яка має таку саму послідовність, що й мРНК, називають "кодуючою ниткою"; послідовності на нитці ДНК, які розміщуються від 5’ до контрольної точки на ДНК, називаються "такими, що лежать вище"; послідовності на нитці ДНК, які розміщуються від 3’ до контрольної точки на ДНК, називаються "такими, що лежать нижче". Коли не вказується інше, "нуклеотидна послідовність, кодуюча амінокислотну послідовність" включає всі нуклеотидні послідовності, які є дегенеративними версіями одна одної і які кодують ту саму амінокислотну послідовність. Нуклеотидні послідовності, що кодують білки і РНК, можуть включати інтрони. "Ожиріння" звичайно означає стан, який характеризується збільшеною вагою тіла через надлишковий жир. Препарати, які використовуються для лікування ожиріння, загалом поділяють на три групи: (1) ті, що зменшують споживання їжі, такі як препарати, що впливають на моноамінові рецептори, наприклад норадренергічні рецептори, серотонінові рецептори, допамінові рецептори і гістамінові рецептори; (2) ті, що посилюють метаболізм; і (3) ті, що збільшують термогенез чи зменшують абсорбцію жирів, пригнічуючи ліпазу підшлункової залози (Bray, 2000, Nutrition, 16:953-960 та Leonhardt et al., 1999, Eur. J. Nutr., 38:1-13). Ожиріння 2 визначалось через індекс маси тіла (ІМТ). ІМТ вираховують як вага тіла (кг)/[зріст (м)] , у відповідності до рекомендацій Центрів США для контролю і профілактики хвороб і Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ). Фізичний статус: Використання та інтерпретація антропометрії, Женева, Швейцарія: Всесвітня організація охорони здоров’я 1995. Серія технічних звітів ВООЗ) для дорослих, старших за 20 років. ІМТ попадає в одну з цих категорій: його значення, менше 18,5 характеризує недостатню вагу тіла; від 18,5 до 24,9 вважають нормальною вагою тіла; 25,0-29,9 – це надлишкова вага тіла; а 30,0 і більше характеризує ожиріння. Термін "олігонуклеотид" типово стосується коротких полінуклеотидів, загалом таких, що містять не більше ніж приблизно 50 нуклеотидів. Має бути зрозумілим, що, коли нуклеотидна 13 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 послідовність представлена послідовністю ДНК (тобто, A, T, G, C), вона включає також послідовність РНК (тобто, A, U, G, C), в якій "U" заміщує "Т". Термін "пептид" типово стосується коротких поліпептидів. "Поліпептид" стосується полімеру, складеного з амінокислотних залишків, споріднених природних структурних варіантів і синтетичних їх аналогів, які не трапляються у природі, з’єднаних через пептидні зв’язки. Синтетичні поліпептиди можуть бути синтезовані, наприклад, за допомогою автоматизованого синтезатору поліпептидів. Термін "білок" типово стосується довгих поліпептидів. "Рекомбінантний поліпептид" – це такий, який утворюється після експресії рекомбінантного полінуклеотиду. Пептид охоплює послідовність з двох чи більше амінокислот, де ці амінокислоти є природними чи синтетичними (які не трапляються у природі). Пептидоміметики включають пептиди, що мають одну чи більше з наступних модифікацій: 1. Пептиди, в яких один чи більше пептидилових --C(O)NR-- зв’язків заміщені непептидиловим зв’язком, таким як --СН2-карбаматний зв’язок (--CH2OC(O)NR--), фосфонатний зв’язок, -CH2-сульфонамідний (-CH 2--S(O)2NR--) зв’язок, сечовинний (--NHC(O)NH--) зв’язок, -CH2 -вторинний аміновий зв’язок, або алкілованим пептиділовим зв’язком (--C(O)NR--), де R є C1-C4 алкілом; 2. Пептиди, в яких N-кінець є зведеним до групи --NRR1, до групи --NRC(O)R, до групи -NRC(O)OR, до групи --NRS(O)2R, до групи --NHC(O)NHR, де R і R1 є воднем чи C1-C4 алкілом за тієї умови, що R і R1 обидва не є воднем; 3. Пептиди, в яких С-кінець є зведеним до --C(O)R2, де R2 вибирається з групи, що складається з C1-C4 алкокси, і --NR3R4, де R3 і R4 незалежно вибираються з групи, що складається з водню і C1-C4 алкілу. Термін "застосування", як він тут використовується, стосується введення лікарського препарату чи сполуки суб’єкту. Як він тут використовується, термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який зі стандартних фармацевтичних носіїв, таких як забуферений фосфатом сольовий розчин, вода, емульсії, такі як олія/вода чи вода/олія, і різні типи зволожуючих засобів. Цей термін охоплює також будь-який з агентів, схвалених регуляторним органом Федерального уряду США чи наведених у Фармакопеї США для використання у тварин, включаючи людей. Як він тут використовується, термін "фізіологічно прийнятний" складний ефір чи сіль означають складний ефір чи сіль як форму активного інгредієнту, що є сумісною з іншими інгредієнтами фармацевтичної композиції, і які не є шкідливими для суб’єкта, якому дана композиція має вводитись. "Схильність" до хвороби чи розладу, пов’язаних зі звиканням, стосується ситуацій, коли суб’єкт має підвищені шанси зловживання речовиною, такою як алкоголь чи наркотик, або розвитку звикання до алкоголю чи наркотику чи інших хвороб чи розладів, пов’язаних зі звиканням. Термін "попереджувати", як він тут використовується, означає зупинити щось, щоб воно не трапилось, або наперед прийняти міри, щоб щось можливе чи ймовірне не трапилось. В контексті медицини "попередження" чи "профілактика" загалом стосується дії, до якої вдаються, щоб зменшити шанси дістати якусь хворобу чи стан. Термін "проблемний п’яниця", як він тут використовується, охоплює індивідів, які надмірно випивають і які повідомляють, що споживання ними алкоголю спричинює до проблем. Такі проблеми включають, наприклад, водіння автомобіля в стані інтоксикації, проблеми на роботі, викликані надмірним споживанням алкоголю, і проблеми спілкування, викликані надмірним споживанням алкоголю суб’єктом. Як він тут використовується, термін "захисна група" по відношенню до кінцевої аміногрупи стосується термінальної аміногрупи пептиду, що є сполученою з будь-якою з різноманітних аміно-термінальних захисних груп, традиційно використовуваних в синтезі пептидів. Такі захисні групи включають, наприклад, ацилові захисні групи, такі як формил, ацетил, бензоїл, трифторацетил, сукциніл і метоксисукциніл; ароматичні уретанові захисні групи, такі як бензилоксикарбоніл; і аліфатичні уретанові захисні групи, наприклад tert-бутоксикарбоніл чи адамантилоксикарбоніл. Дивись Gross & Mienhofer, eds., The Peptides, vol. 3, pp. 3-88 (Academic Press, New York, 1981) у відношенні придатних захисних груп. Як він тут використовується, термін "захисна група" по відношенню до кінцевої карбоксигрупи стосується термінальної карбоксильної групи пептиду, що є сполученою з будь-якою з різноманітних карбоксил-термінальних захисних груп. Такі захисні групи включають, наприклад, 14 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 tert-бутил, бензил чи інші прийнятні групи, зв’язані з термінальною карбоксильною групою через складний ефір чи ефірний зв’язок. Термін "програма психосоціальної реабілітації", як він тут використовується, стосується використання різних видів методик консультування і вміння справлятись з собою, застосовуваних для доповнення комбінаційної фармакотерапії хвороб і розладів, пов’язаних з алкоголем і звиканням. Як він тут використовується, термін "очищений" і подібні терміни стосуються збагачення молекули чи сполуки у відношенні інших компонентів, які звичайно асоціюються з цією молекулою чи сполукою в природному середовищі. Термін "очищений" не обов’язково вказує на досягнення під час процесу повної чистоти конкретної молекули. Термін "високо очищена сполука", як він тут використовується, стосується сполуки, що є чистою більше, ніж на 90 %. "Зменшувати" – дивись "пригнічувати". Термін "зменшення пияцтва", як він тут використовується, стосується зменшення пиття за однією чи більше мір пияцтва, таких як сильне пияцтво, кількість порцій алкоголю/день, кількість порцій алкоголю/день запою і т.п. Термін "регулювати" стосується стимулювання чи пригнічення функції чи активності, що становить інтерес. Термін "зразок", як він тут використовується, стосується біологічного зразка, отриманого від суб’єкта, включаючи, але не обмежуючись ними, зразки нормальної тканини, зразки патологічно зміненої тканини, біопсії, крові, слини, фекалій, семені, сліз і сечі. Зразком може бути також будь-яке інше джерело матеріалу, отриманого від суб’єкта, яке містить клітини, тканини чи рідину, що становлять інтерес, як інтерпретується в контексті формули винаходу і типу аналізу, який має бути проведений з використанням цього зразка. "Мала інтерферуюча РНК (siRNA)" означає, між іншим, ізольовану молекулу двониткової РНК, що містить як смислову, так і антисмислову нитку. siRNA стосується також одиночного транскрипту, який має як смислову, так і комплементарну антисмислову послідовності від цільового гену, наприклад "шпильки". siRNA також включає будь-яку форму двониткової РНК (протеолітично розщеплені продукти більшої двониткової РНК, частково очищеної РНК, суттєво чистої РНК, синтетичної РНК, рекомбінантно отриманої РНК), а також зміненої РНК, яка відрізняється від РНК природного походження додаванням, делецією, заміщенням та/або зміною одного чи більше нуклеотидів. Термін "специфічно зв’язує", як він тут використовується, означає молекулу, яка розпізнає і зв’язує якусь специфічну молекулу, але суттєво не розпізнає і не зв’язує інші молекули в зразку, або означає зв’язування між двома чи більше молекулами, як в частині клітинного регуляторного процесу, де вказані молекули суттєво не розпізнають і не зв’язують інші молекули в зразку. Термін "стандарт", як він тут використовується, стосується чогось такого, що використовується для порівняння. Наприклад, це може бути відомий стандартний препарат чи сполука, яка вводиться чи додається і використовується для порівняння результатів, коли додається тестова сполука, або це може бути стандартний параметр чи функція, які визначаються для отримання контрольного значення для оцінки впливу препарату чи сполуки на цей параметр чи функцію. Стандарт може стосуватись також "внутрішнього стандарту", такого як препарат чи сполука, які додаються у відомій кількості до зразка і використовуються для оцінки таких речей, як очистка чи вихід речовини, коли зразок обробляється або піддається очистці чи екстракції перед визначенням маркеру, що становить інтерес. Внутрішні стандарти часто являють собою очищений маркер, що становить інтерес, який було помічено, наприклад радіоактивним ізотопом, що дозволяє відрізнити його від ендогенного маркеру. Термін "одна стандартна порція", як він тут використовується, означає 15 мл абсолютного спирту, що еквівалентно 300 мл пива, 120 мл вина чи 30 мл лікеру повної міцності. "Суб’єктом" діагностики чи лікування є ссавець, включаючи людину. Термін "суб’єкт зі схильністю до раннього початку алкоголізму", як він тут використовується, стосується суб’єкта, який має схильність чи характеризується схильністю до раннього початку алкоголізму. Термін "симптом", як він тут використовується, стосується будь-якого патологічного явища чи відхилення від норми у відношенні структури, функції чи відчуття, якого зазнає пацієнт і яке може свідчити про хворобу. З іншого боку, ознака є об’єктивним свідченням наявності хвороби. Наприклад, носова кровотеча є ознакою. Вона є очевидною для пацієнта, лікаря, медсестри та інших спостерігачів. Як він тут використовується, термін "лікування" може включати профілактику конкретної хвороби, розладу чи стану або полегшення симптомів, які асоціюються з конкретною хворобою, 15 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розладом чи станом, та/або попередження чи усунення вказаних симптомів. "Профілактичне" лікування є лікуванням, яке проводять у пацієнта, який не демонструє ознак хвороби чи демонструє тільки ранні ознаки хвороби, з метою зменшення ризику розвитку патології, що асоціюється з цією хворобою. "Терапевтичне" лікування є лікуванням, яке проводять у пацієнта, який демонструє ознаки патології, з метою зменшення чи усунення цих ознак. "Терапевтично ефективна кількість" сполуки є така кількість сполуки, якої достатньо для забезпечення корисного ефекту для пацієнта, якому дана сполука вводиться. Хімічні дефініції Як він тут використовується, термін "галоген" чи "гало" включає бромо, хлоро, фторо і йодо. Термін "галоалкіл", як він тут використовується, стосується алкільного радикалу, який несе щонайменше одне галогенове заміщення, наприклад хлорметил, фторетил чи трифторметил і т.п. Термін "C1-Cn алкіл", де n є ціле число, як він тут використовується, стосується розгалуженої чи лінійної алкільної групи, що має від одного до вказаної кількості атомів вуглецю. Типово, C 1C6 алкільні групи включають, не обмежуючись ними, метил, етил, n-пропил, ізопропил, бутил, ізобутил, sec-бутил, tert-бутил, пентил, гексил і т.п. Термін "C2-Cn алкеніл", де n є ціле число, як він тут використовується, стосується олефінової ненасиченої розгалуженої чи лінійної алкільної групи, що має від двох до вказаної кількості атомів вуглецю і щонайменше один подвійний зв’язок. Приклади таких груп включають, не обмежуючись ними, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1,3-бутадієніл, 1-бутеніл, гексеніл, пентеніл і т.п. Термін "C2-Cn алкініл", де n є ціле число, як він тут використовується, стосується ненасиченої розгалуженої чи лінійної алкільної групи, що має від двох до вказаної кількості атомів вуглецю і щонайменше один потрійний зв’язок. Приклади таких груп включають, не обмежуючись ними, 1-пропиніл, 2-пропиніл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл і т.п. Термін "C3-Cn циклоалкіл", де n = 8, стосується циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу і циклооктилу. Термін "факультативно заміщений", як він тут використовується, стосується заміщень числом від нуля до чотирьох, де кожне з цих заміщень вибирається незалежно. Кожне з цих незалежно вибраних заміщень може бути однаковим чи відрізнятись від інших заміщень. Як він тут використовується, термін "арил" стосується факультативно заміщеної моно- чи біциклічної карбоциклічної кільцевої системи, що має від одного до двох ароматичних кілець, включаючи, не обмежуючись ними, феніл, бензил, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, інденіл і т.п. "Факультативно заміщений арил" включає арильні сполуки, що мають від нуля до чотирьох заміщень, а "заміщений арил" включає арильні сполуки, що мають одне чи більше заміщень. Термін (C5-C8 алкіл)арил стосується будь-якої арильної групи, яка приєднується до материнської частини через алкільну групу. Термін "гетероциклічна група" стосується факультативно заміщеної моно- чи біциклічної карбоциклічної кільцевої системи, що має від одного до трьох гетероатомів, де ці гетероатоми вибираються з групи, яка містить кисень, сірку і азот. Як він тут використовується, термін "гетероарил" стосується факультативно заміщеної моно- чи біциклічної карбоциклічної кільцевої системи, що має від одного до двох ароматичних кілець, які містять від одного до трьох гетероатомів і включає, не обмежуючись ними, фурил, тієніл, пирідил і т.п. Термін "біциклічне" стосується ненасиченого чи насиченого, стабільного, 7-12-членного, місткового чи зрощеного, біциклічного вуглецевого кільця. Таке біциклічне кільце може бути приєднаним до будь-якого атому вуглецю, який забезпечує стабільну структуру. Цей термін включає, не обмежуючись ними, нафтил, дициклогексил, дициклогексеніл і т.п. Сполуки за цим винаходом містять один чи більше асиметричних центрів в молекулі. У відповідності до даного винаходу, структуру з не вказаною стереохімією слід розуміти як таку, що охоплює всі можливі оптичні ізомери, а також їх рацемічні суміші. Сполуки за цим винаходом можуть існувати в таутомерних формах, і даний винахід включає як суміші, так і окремі індивідуальні таутомери. Наприклад, слід розуміти, що наступна структура: представляє собою суміш структур: 16 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості сполук за цим винаходом і які не є біологічно чи з інших міркувань небажаними. В багатьох випадках сполуки за цим винаходом здатні утворювати солі приєднання кислоти та/або основи завдяки присутності аміногрупи та/або карбоксильної групи, або груп, подібних до них. Варіанти здійснення Кількість білкових молекул транспортеру серотоніну в клітинах визначається кількістю зрілих (вторинних) молекул мРНК транспортеру серотоніну, експресованих в цих клітинах. Рівні експресії мРНК контролюються ділянками 5′-HTTLPR і 3′-UTR гену SLC6A4 через два різних механізми. Ділянка 5′-HTTLPR контролює швидкість транскрипції гену SLC6A4 (Heils et al., (1996) J. Neurochem. 66:2621–2624), тоді як rs1042173 SNP в 3′-UTR гену SLC6A4 впливає на рівні зрілих мРНК через пост-транскрипційні механізми (Battersby et al., (1999), J. Neurochem. 72:1384-1388; Beaudoing et al., (2000), Genome Res 10:1001-1010; Chen et al., (2006), Nat. Genet. 38:1452-145). Встановлено, що ділянка 5′-HTTLPR містить кілька сайтів зв’язування для молекул різних факторів транскрипції, необхідних для регуляції початку транскрипції (Hu et al., (2005), Alcohol Clin. Exp. Res. 29:8–16). Відповідно, на кількість започаткованих (первинних) копій мРНК, транскрибованих геном SLC6A4, і наступних копій зрілої мРНК впливають поліморфізми 5′HTTLPR. Повідомлялось, що алельні відмінності rs1042173 регулюються зв’язуванням мікро РНК (miRNA) на сайті/біля сайту rs1042173 (наприклад, зв’язуванням miR-15a і miR-16), розкладанням первинних молекул мРНК і диференціальним поліаденілуванням, що має своїм результатом змінені рівні зрілої мРНК. Отже, комбіновані ефекти поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 можуть модулювати індивідуальні ефекти один одного у відношенні визначення загальної наявності зрілої мРНК для трансляції в білкові молекули транспортеру серотоніну. Не бажаючи зв’язуватись з якоюсь конкретикою, ми тут припустили, що, враховуючи ці фактори, комбінований генетичний ефект поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 може мати своїм результатом відмінності в серотонінергічній функції і регуляції. Оскільки вживання алкоголю впливає на серотонінергічну функцію, така взаємодія ген-ген (5′-HTTLPR і rs1042173) може призводити до серотонінергічної дизрегуляції, яка провокує, посилює чи далі підтримує поведінку пияцтва і алкоголізм. Такі стани серотонінергічної дизрегуляції чи зміни функції можуть бути стабілізовані чи поліпшені при надмірному пияцтві чи в популяціях алкоголіків при використанні композицій і способів за цим винаходом, які передбачають, наприклад, введення серотонінергічних препаратів, включаючи антагоніст серотоніну-3 (5-НТ-3) ондансетрон. В одному варіанті здійснення антагоністи рецептора 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) можуть поліпшувати результат лікування питущих людей з певними поліморфізмами 5′-HTTLPR та/або rs1042173, окремо чи в комбінації. Оскільки припускається, що наркотики діють через подібні механізми, то даний винахід охоплює використання антагоністів 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) для поліпшення чи стабілізації таких серотонінергічних станів і забезпечення терапевтичного ефекту, який покращує клінічний вихід для таких розладів і хвороб. Пов’язані зі звиканням хвороби і розлади, які охоплюються запропонованими в цьому винаході композиціями і способами, включають, але не обмежуються ними, хвороби і розлади, пов’язані з алкоголем, хвороби і розлади, пов’язані з ожирінням, переїдання, розлади контролю над імпульсами, розлади, пов’язані з нікотином, розлади, пов’язані з амфетаміном, розлади, пов’язані з метамфетаміном, розлади, пов’язані з марихуаною, розлади, пов’язані з кокаїном, розлади, пов’язані з вживанням галюциногенів, розлади, пов’язані з летучими речовинами наркотичної дії, зловживання бензодіазепіном чи розлади, пов’язані з залежністю, розлади, пов’язані з опіоїдами, пристрасть до азартних, комп’ютерних чи електронних ігр. Оскільки серотонінова система має тонкі зв’язки і модулюється в головному мозку іншими нейромедіаторами, зокрема допаміном, GABA, глутаматом, опіоїдами і канабіоїдом, даний винахід охоплює використання препаратів і лікарських засобів, які впливають на структуру і функцію цих інших нейромедіаторів, коли вони комбінуються з будь-яким серотонінергічним препаратом (включаючи ондансетрон). В одному аспекті така комбінація є ефективною для індивідів з поліморфізмами в 5′-HTTLPR і rs1042173, описаними тут чи де інде, в серотонінергічній системі. В іншому своєму аспекті даний винахід пропонує композиції, сполуки і способи, які асоціюються з такими ко-модулюючими нейромедіаторами (наприклад, допаміном, GABA, глутаматом, опіоїдами і канабіоїдом), включаючи, але не обмежуючись ними, топірамат, 17 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 баклофен, габапентин, налтрексон, налмефен і рімонабант, в комбінації з будь-яким серотонінергічним препаратом (включаючи, але не обмежуючись ними, ондансетрон, селективні блокатори повторного захоплення серотоніну та інші агоністи чи антагоністи інших рецепторів серотоніну чи частин), і здатні викликати терапевтичний ефект в напрямку покращання клінічних виходів для індивідів, які вживають, зловживають, неправильно вживають алкоголь чи є залежними від алкоголю. Оскільки наркотики діють через подібні механізми, то даний винахід пропонує також комбінації таких ко-модулюючих препаратів з будь-яким іншим серотонінергічним препаратом для використання в лікуванні індивідів зі зловживанням, неправильним вживанням, залежністю від будь-якої речовини або поведінки формування звички, які мають поліморфізми в 5′-HTTLPR і rs1042173 чи ще десь в серотонінергічній системі чи в системі ко-модулюючого нейромедіатора (а саме, допаміну, GABA, глутамату, опіоїдів і канабіоїду) – окремо чи в комбінації. Даний винахід охоплює композиції і способи для лікування чи попередження, коли поліморфізми 5′-HTTLPR асоціюються з уразливістю або можуть підтримувати, провокувати чи управляти споживанням алкоголю. Поліморфізми 5′-HTTLPR чи зв’язані miRNA, мРНК, експресія і рівні білку чи стани функції або інші біохімічні продукти чи хімічні асоціації можуть самі слугувати біомаркером у відношенні споживання алкоголю. Такий біомаркер (тобто, дослідження крові) може використовуватись як засіб чи тест для визначення того, чи споживався алкоголь індивідом і в якій кількості. Поліморфізми 5′-HTTLPR чи зв’язані miRNA, мРНК, експресія і рівні білку чи стани функції або інші біохімічні продукти чи хімічні асоціації можуть самі слугувати біомаркером у відношенні споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю. Такий біомаркер (тобто, дослідження крові) може використовуватись як засіб чи тест для оцінки чи підтвердження діагнозу вживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю. Даний винахід охоплює композиції і способи для лікування чи попередження, коли поліморфізми rs1042173 асоціюються з уразливістю або можуть підтримувати, провокувати чи управляти споживанням алкоголю. Поліморфізми rs1042173, чи зв’язані експресія і рівні білку чи стани функції miRNA, мРНК або інших біохімічних продуктів, чи хімічні асоціації можуть самі слугувати біомаркером у відношенні споживання алкоголю. Такий біомаркер (тобто, дослідження крові) може використовуватись як засіб чи тест для визначення того, чи споживався алкоголь індивідом і в якій кількості. Поліморфізми rs1042173, або зв’язані експресія і рівні білку чи стани функції miRNA, мРНК, або інших біохімічних продуктів, або хімічні асоціації можуть самі слугувати біомаркером у відношенні споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю. Такий біомаркер (тобто, дослідження крові) може використовуватись як засіб чи тест для оцінки чи підтвердження діагнозу споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю. Даний винахід охоплює композиції і способи для лікування чи попередження, коли поліморфізми 5′-HTTLPR і rs1042173 асоціюються з уразливістю або можуть підтримувати, провокувати чи управляти споживанням алкоголю. Комбінація поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 чи зв’язані експресія і рівні білку чи стани функції miRNA, мРНК або інші біохімічні продукти чи хімічні асоціації можуть самі слугувати біомаркером у відношенні споживання алкоголю. Такий біомаркер може використовуватись як засіб чи тест для визначення того, чи споживався алкоголь індивідом і в якій кількості. Комбінація поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 чи зв’язані експресія і рівні білку чи стани функції miRNA, мРНК або інші біохімічні продукти чи хімічні асоціації можуть самі слугувати біомаркером у відношенні споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю. Такий біомаркер (тобто, дослідження крові) може використовуватись як засіб чи тест для оцінки чи підтвердження діагнозу споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю. Даний винахід також стосується використання будь-якого антагоніста 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) в будь-якій дозі чи лікарській формі у індивідів з поліморфізмами 5′-HTTLPR, який може полегшити, поліпшити, вилікувати чи допомогти у видужанні від споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю або від споживання наркотиків, зловживання наркотиками чи залежності від наркотиків. Даний винахід охоплює забезпечення будь-яким агентом чи препаратом, здатним чинити вплив на серотонінову систему, в будь-якій дозі чи лікарській формі, прямо чи опосередковано у індивідів з поліморфізмами 5′-HTTLPR, який може полегшити, поліпшити, вилікувати чи допомогти у видужанні від споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю. Даний винахід охоплює забезпечення будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон), в будь-якій дозі чи лікарській формі, для індивідів з поліморфізмами rs1042173, 18 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 який може полегшити, поліпшити, вилікувати чи допомогти у видужанні від споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю або від споживання наркотиків, зловживання наркотиками чи залежності від наркотиків. Даний винахід охоплює забезпечення будь-яким агентом чи препаратом, здатним чинити вплив на серотонінову систему, в будь-якій дозі чи лікарській формі, прямо чи опосередковано у індивідів з поліморфізмами rs1042173, який може полегшити, поліпшити, вилікувати чи допомогти у видужанні від споживання наркотику, зловживання наркотиком чи залежності від наркотику або поведінки формування будь-якої звички. Даний винахід охоплює забезпечення будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон), в будь-якій дозі чи лікарській формі, для індивідів з комбінованими поліморфізмами rs1042173 і 5′-HTTLPR, який може полегшити, поліпшити, вилікувати чи допомогти у видужанні від споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю. Даний винахід охоплює забезпечення будь-яким агентом чи препаратом, здатним чинити вплив на серотонінові систему, в будь-якій дозі чи лікарській формі, прямо чи опосередковано у індивідів з поліморфізмами rs1042173 і 5′-HTTLPR, які можуть полегшити, поліпшити, вилікувати чи допомогти у видужанні від споживання наркотику, зловживання наркотиком чи залежності від наркотику або поведінки формування звички. Даний винахід охоплює забезпечення будь-яким агентом, чи препаратом, чи хімічною сполукою, які мають вплив, в будь-якій дозі чи лікарській формі, прямо чи опосередковано, щоб модулювати, регулювати чи змінювати структурні, функціональні, молекулярні чи біохімічні ефекти поліморфізмів rs1042173 і 5′-HTTLPR, окремо чи в комбінації, який може полегшити, поліпшити, вилікувати чи допомогти у видужанні від споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю. Даний винахід охоплює забезпечення будь-яким агентом, чи препаратом, чи хімічною сполукою, які мають вплив, в будь-якій дозі чи лікарській формі, прямо чи опосередковано, щоб модулювати, регулювати чи змінювати структурні, функціональні, молекулярні чи біохімічні ефекти поліморфізмів rs1042173 і 5′-HTTLPR, окремо чи в комбінації, який може полегшити, поліпшити, вилікувати чи допомогти у видужанні від споживання наркотику, зловживання наркотиком чи залежності від наркотику або поведінки формування звички. Поліморфізми 5′-HTTLPR і rs1042173, окремо чи в комбінації, або комбіновані з іншими поліморфізмами в межах серотонінової системи, або зв’язані з ними miRNA, mRNA, ncRNA, експресія і рівні білку чи стани функції або інші біохімічні продукти чи хімічні асоціації можуть самі слугувати біомаркером у відношенні споживання алкоголю. В одному аспекті цього винаходу використання 5′-HTTLPR і rs1042173 в якості біомаркерів може забезпечити засіб чи тест для визначення того, чи споживався алкоголь індивідом і в якій кількості. Поліморфізми 5′-HTTLPR і rs1042173, окремо чи в комбінації, або комбіновані з іншими поліморфізмами в межах серотонінової системи, або зв’язані з ними miRNA, mRNA, ncRNA, експресія і рівні білку чи стани функції або інші біохімічні продукти чи хімічні асоціації можуть самі слугувати біомаркером у відношенні споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю. В одному аспекті цього винаходу використання 5′-HTTLPR і rs1042173 в якості біомаркерів може забезпечити засіб чи тест для визначення, оцінки чи підтвердження діагнозу споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю. Поліморфізми 5′-HTTLPR і rs1042173, окремо чи в комбінації, або комбіновані з іншими поліморфізмами в межах серотонінової системи, або зв’язані з ними miRNA, mRNA, ncRNA, експресія і рівні білку чи стани функції або інші біохімічні продукти чи хімічні асоціації можуть самі слугувати біомаркером у відношенні споживання наркотику чи поведінки формування звички. В одному аспекті цього винаходу використання 5′-HTTLPR і rs1042173 в якості біомаркерів може забезпечити засіб чи тест для визначення того, чи споживав індивід наркотик і в якій кількості або чи демонстрував індивід поведінку формування звички. Поліморфізми 5′-HTTLPR і rs1042173, окремо чи в комбінації, або комбіновані з іншими поліморфізмами в межах серотонінової системи, або зв’язані з ними miRNA, mRNA, ncRNA, експресія і рівні білку чи стани функції або інші біохімічні продукти чи хімічні асоціації можуть самі слугувати біомаркером у відношенні споживання наркотику, зловживання наркотиком чи залежності від наркотику або поведінки формування звички. В одному аспекті цього винаходу використання 5′-HTTLPR і rs1042173 в якості біомаркерів може забезпечити засіб чи тест для визначення того, чи споживав індивід наркотик і в якій кількості або чи демонстрував індивід поведінку формування звички. В одному аспекті цього винаходу забезпечення будь-яким агентом, чи препаратом, чи хімічною сполукою, в будь-якій дозі чи лікарській формі, прямо чи опосередковано, щоб 19 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 модулювати, регулювати чи змінювати структурні, функціональні, молекулярні чи біохімічні ефекти будь-якого поліморфізму, окремо чи в комбінації, з метою полегшити, поліпшити, вилікувати чи допомогти у видужанні від споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю, або споживання наркотику, зловживання наркотиком чи залежності від наркотику, або поведінки формування звички. В іншому аспекті цього винаходу забезпечення будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон), в будь-якій дозі чи лікарській формі, прямо чи опосередковано, з метою модулювати, регулювати чи змінити структурні, функціональні, молекулярні чи біохімічні ефекти будь-якого поліморфізму, окремо чи в комбінації, в межах серотонінової системи може полегшити, поліпшити, вилікувати чи допомогти у видужанні від споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю, або споживання наркотику, зловживання наркотиком чи залежності від наркотику. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів в межах серотонінової системи чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, ncRNA, експресії і рівнів білку чи станів функції або інших біохімічних продуктів чи хімічних асоціацій, які можуть слугувати біомаркером у відношенні споживання алкоголю. Такий біомаркер (включаючи дослідження крові) може використовуватись як засіб чи тест для визначення того, чи споживав індивід наркотик і в якій кількості. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів в межах серотонінової системи чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, ncRNA, експресії і рівнів білку чи станів функції або інших біохімічних продуктів чи хімічних асоціацій, які можуть слугувати біомаркером для визначення, оцінки чи підтвердження діагнозу споживання алкоголю, неправильного вживання алкоголю, зловживання алкоголем чи залежності від алкоголю. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів в межах серотонінової системи чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, ncRNA, експресії і рівнів білку чи станів функції або інших біохімічних продуктів чи хімічних асоціацій, які можуть слугувати біомаркером для визначення споживання будь-якого наркотику або будь-якої речовини, здатної формувати зловживання чи залежність. Такий біомаркер (включаючи дослідження крові) може використовуватись як засіб чи тест для визначення того, чи споживав індивід і в якій кількості будь-який наркотик (включаючи наркотики, що викликають звикання), а також чи демонстрував індивід поведінку формування звички. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів в межах серотонінової системи чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, ncRNA, експресії і рівнів білку чи станів функції або інших біохімічних продуктів чи хімічних асоціацій, які можуть слугувати біомаркером для визначення, оцінки чи підтвердження діагнозу споживання наркотику, зловживання наркотиком чи залежності від наркотику або поведінки формування будь-якої звички. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів в межах серотонінової системи чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, ncRNA, експресії і рівнів білку чи станів функції або інших біохімічних продуктів чи хімічних асоціацій з метою ідентифікації індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю або будь-якого іншого наркотику, або демонструють поведінку формування звички, що може слугувати основою для планування лікування. Такий тест (включаючи дослідження крові) може використовуватись для визначення індивідів, які будуть реагувати на якесь лікування (тобто, фармакологічне, поведінкове, генетичне, біохімічне чи будь-які інші комбінації). Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів в межах серотонінової системи чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, ncRNA, експресії і рівнів білку чи станів функції або інших біохімічних продуктів чи хімічних асоціацій з метою ідентифікації індивідів, які споживають наркотик, зловживають наркотиком чи є залежними від будь-якого наркотику або демонструють поведінку формування звички, що може слугувати основою для ідентифікації несприятливих явищ чи побічних ефектів або для оптимізації лікування (фармакологічного, поведінкового, генетичного, біохімічного чи будь-якої іншої комбінації) з використанням будь-якої дози, лікарської форми чи схеми лікування. Можна очікувати, що такий тест дозволить виявляти індивідів, які не будуть реагувати на лікування, або індивідів, які будуть потребувати додаткових заходів для оптимізації успішності будь-якого лікування (тобто, фармакологічного, поведінкового, генетичного, біохімічного чи будь-якої іншої комбінації). 20 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів в межах серотонінової системи чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, ncRNA, експресії і рівнів білку чи станів функції або інших біохімічних продуктів чи хімічних асоціацій з метою ідентифікації індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю або будь-якого іншого наркотику, або демонструють поведінку формування звички (включаючи, але не обмежуючись ними, ожиріння, звикання до азартних, комп’ютерних чи електронних ігр), що може слугувати основою для ідентифікації несприятливих явищ чи побічних ефектів або для оптимізації лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) в будь-якій дозі чи лікарській формі. Можна очікувати, що такий тест дозволить виявляти індивідів, які будуть реагувати на лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон). Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, експресії і рівнів білку чи станів функції або інших біохімічних продуктів чи хімічних асоціацій, окремо чи в будь-якій комбінації, з метою ідентифікації індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю або будь-якого іншого наркотику, або демонструють поведінку формування звички, що може слугувати основою для ідентифікації несприятливих явищ чи побічних ефектів або для оптимізації лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) в будь-якій дозі чи лікарській формі. Можна очікувати, що такий тест (включаючи дослідження крові) дозволить виявляти індивідів, які не будуть реагувати на лікування антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) або індивідів, які будуть потребувати додаткових заходів для оптимізації успішності лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон). Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, експресії і рівнів білку чи станів функції або інших біохімічних продуктів чи хімічних асоціацій, окремо чи в будь-якій комбінації, з метою ідентифікації індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю або будь-якого іншого наркотику, або демонструють поведінку формування звички (включаючи, але не обмежуючись ними, ожиріння, звикання до азартних, комп’ютерних чи електронних ігр), що може слугувати основою для ідентифікації індивідів, які будуть реагувати на лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) в будьякій дозі чи лікарській формі. Можна очікувати, що такий тест (включаючи дослідження крові) дозволить виявляти індивідів, які будуть реагувати на лікування антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон). Такі хворі індивіди можуть бути ідентифіковані за допомогою генетичного скринінгу, після чого може бути використаним ондансетрон. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, експресії і рівнів білку чи станів функції або інших біохімічних продуктів чи хімічних асоціацій, окремо чи в будь-якій комбінації, з метою ідентифікації індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю, що може слугувати основою для ідентифікації індивідів, які будуть реагувати на лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) в будь-якій дозі чи лікарській формі. Можна очікувати, що такий тест (включаючи дослідження крові) дозволить виявляти індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю і які будуть реагувати на лікування антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон). Такі хворі індивіди можуть бути ідентифіковані за допомогою генетичного скринінгу, після чого може бути використаним ондансетрон. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів в межах серотонінової системи чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, експресії і рівнів білку чи станів функції або інших біохімічних продуктів чи хімічних асоціацій, окремо чи в будь-якій комбінації, з метою ідентифікації індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю або будь-якого іншого наркотику, або демонструють поведінку формування звички (включаючи, але не обмежуючись ними, ожиріння, звикання до азартних, комп’ютерних чи електронних ігр), що може слугувати основою для ідентифікації індивідів, які будуть реагувати на лікування будь-яким серотонінергічним агентом, сполукою чи препаратом, в будь-якій дозі чи лікарській формі. Можна очікувати, що такий тест (включаючи дослідження крові) дозволить виявляти індивідів, які будуть реагувати на лікування пов’язаної зі звиканням поведінки будь-яким серотонінергічним агентом, сполукою чи препаратом. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, експресії і рівнів білку чи станів функції або інших біохімічних продуктів чи хімічних асоціацій, окремо чи в будь-якій 21 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 комбінації, з метою ідентифікації індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю або будь-якого іншого наркотику, або демонструють поведінку формування звички (включаючи, але не обмежуючись ними, ожиріння, звикання до азартних, комп’ютерних чи електронних ігр), що може слугувати основою для ідентифікації індивідів, які є чутливими до несприятливих явищ чи побічних ефектів, або для оптимізації лікування будьяким серотонінергічним агентом, сполукою чи препаратом, в будь-якій дозі чи лікарській формі. Можна очікувати, що такий тест (включаючи дослідження крові) дозволить виявляти індивідів, які будуть реагувати на лікування будь-яким серотонінергічним агентом, сполукою чи препаратом, або індивідів, які потребують додаткових заходів для оптимізації успішності лікування будь-яким серотонінергічним агентом, сполукою чи препаратом. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 або будь-яких інших поліморфізмів в ко-модулюючих нейромедіаторних системах (а саме, допаміну, GABA, глутамату, опіоїдів і канабіоїдів) чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, ncRNA, чи експресії і рівнів білку, чи станів функції або інших біохімічних продуктів, чи хімічних асоціацій, окремо чи в будь-якій комбінації, з метою ідентифікації індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю, що може слугувати основою для ідентифікації індивідів, які будуть реагувати на лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) в комбінації з іншим препаратом, який впливає на ці ко-модулюючі системи (включаючи, але не обмежуючись ними, топірамат, баклофен, габапентин, налтрексон, налмефен і рімонабант) в будь-якій дозі чи лікарській формі. Можна очікувати, що такий тест (включаючи дослідження крові) дозволить виявляти індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю і які будуть реагувати на лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) плюс будь-який з цих ко-модулюючих агентів чи препаратів. Індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю і які мають ці поліморфізми, ідентифіковані за допомогою генетичного скринінгу, можна потім лікувати ондансетроном плюс ко-модулюючий агент чи препарат з тим прогнозом, що ці комбінації будуть ефективними. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 або будь-яких інших поліморфізмів в ко-модулюючих нейромедіаторних системах (а саме, допаміну, GABA, глутамату, опіоїдів і канабіоїдів) чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, ncRNA, чи експресії і рівнів білку, чи станів функції або інших біохімічних продуктів, чи хімічних асоціацій, окремо чи в будь-якій комбінації, з метою ідентифікації індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю, що може слугувати основою для ідентифікації індивідів, які будуть чутливими до несприятливих явищ чи які не будуть реагувати на лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) в комбінації з іншим препаратом, який впливає на ці ко-модулюючі системи (включаючи, але не обмежуючись ними, топірамат, баклофен, габапентин, налтрексон, налмефен і рімонабант) в будь-якій дозі чи лікарській формі. Можна очікувати, що такий тест (включаючи дослідження крові) дозволить виявляти індивідів, які не будуть реагувати на лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) плюс будь-який з цих комодулюючих агентів чи препаратів або які будуть потребувати додаткових заходів, щоб оптимізувати лікування цими сполуками. Індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю або демонструють поведінку формування будь-якої звички і які мають ці поліморфізми, ідентифіковані за допомогою генетичного скринінгу, можна або відсіяти від кандидатів на таке комбіноване лікування, або забезпечити додатковими заходами для оптимізації їх лікування. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 або будь-яких інших поліморфізмів в ко-модулюючих нейромедіаторних системах (а саме, допаміну, GABA, глутамату, опіоїдів і канабіоїдів), чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, ncRNA, чи експресії і рівнів білку, чи станів функції або інших біохімічних продуктів, чи хімічних асоціацій, окремо чи в будь-якій комбінації, з метою отримання біомаркеру (включаючи дослідження крові) для визначення, з’ясування чи оцінки рівня споживання чи діагнозу споживання алкоголю, зловживання алкоголем чи є залежності від алкоголю. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 або будь-яких інших поліморфізмів в ко-модулюючих нейромедіаторних системах (а саме, допаміну, GABA, глутамату, опіоїдів і канабіоїдів) чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, ncRNA, чи експресії і рівнів білку, чи станів функції або інших біохімічних продуктів, чи хімічних асоціацій, окремо чи в будь-якій комбінації, з метою отримання 22 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 біомаркеру (включаючи дослідження крові) для визначення, з’ясування чи оцінки рівня споживання чи діагнозу вживання наркотику, зловживання наркотиком чи є залежності від наркотику або поведінки формування звички. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 або будь-яких інших поліморфізмів в ко-модулюючих нейромедіаторних системах (а саме, допаміну, GABA, глутамату, опіоїдів і канабіоїдів) чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, ncRNA, чи експресії і рівнів білку, чи станів функції або інших біохімічних продуктів, чи хімічних асоціацій, окремо чи в будь-якій комбінації, з метою ідентифікації індивідів, які вживають наркотик, зловживають наркотиком чи є залежними від наркотику або демонструють поведінку формування звички, що може слугувати основою для ідентифікації індивідів, які будуть реагувати на лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) в комбінації з іншим препаратом, який впливає на ці ко-модулюючі системи (включаючи, але не обмежуючись ними, топірамат, баклофен, габапентин, налтрексон, налмефен і рімонабант) в будь-якій дозі чи лікарській формі. Можна очікувати, що такий тест (включаючи дослідження крові) дозволить виявляти індивідів, які вживають наркотик, зловживають наркотиком чи є залежними від наркотику або демонструють поведінку формування звички і які будуть реагувати на лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) плюс будь-який з цих ко-модулюючих агентів чи препаратів. Індивідів, які вживають наркотик, зловживають наркотиком чи є залежними від наркотику або демонструють поведінку формування будь-якої звички і які мають ці поліморфізми, ідентифіковані за допомогою генетичного скринінгу, можна лікувати ондансетроном плюс комодулюючий агент чи препарат з тим прогнозом, що ці комбінації будуть ефективними. Даний винахід охоплює також спосіб використання генетичного скринінгу для ідентифікації поліморфізмів 5′-HTTLPR і rs1042173 або будь-яких інших поліморфізмів в ко-модулюючих нейромедіаторних системах (а саме, допаміну, GABA, глутамату, опіоїдів і канабіоїдів) чи зв’язаних з ними miRNA, mRNA, ncRNA, чи експресії і рівнів білку, чи станів функції або інших біохімічних продуктів, чи хімічних асоціацій, окремо чи в будь-якій комбінації, з метою ідентифікації індивідів, які вживають наркотик, зловживають наркотиком чи є залежними від наркотику або демонструють поведінку формування звички, що може слугувати основою для ідентифікації індивідів, які будуть чутливими до несприятливих явищ чи побічних ефектів і які не будуть реагувати на лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) в комбінації з іншим препаратом, який впливає на ці ко-модулюючі системи (включаючи, але не обмежуючись ними, топірамат, баклофен, габапентин, налтрексон, налмефен і рімонабант) в будь-якій дозі чи лікарській формі. Можна очікувати, що такий тест (включаючи дослідження крові) дозволить виявляти індивідів, які вживають наркотик, зловживають наркотиком чи є залежними від наркотику або мають розлад, пов’язаний з формуванням будь-якої звички, і які не будуть реагувати на лікування будь-яким антагоністом 5-НТ-3 (включаючи ондансетрон) плюс будь-який з цих ко-модулюючих агентів чи препаратів або які будуть потребувати додаткових заходів, щоб оптимізувати лікування. Індивідів, які споживають алкоголь, зловживають алкоголем чи є залежними від алкоголю або демонструють поведінку формування будь-якої звички і які мають ці поліморфізми, ідентифіковані за допомогою генетичного скринінгу, можна буде або відсіяти від кандидатів на таке комбіноване лікування, або забезпечити додатковими заходами для оптимізації їх лікування. Даний винахід охоплює використання ондансетрону, а також інших препаратів. В одному аспекті цього винаходу використовуються комбінації препаратів. Даний винахід охоплює використання комбінацій препаратів чи сполук для лікування хвороб і розладів, пов’язаних зі звиканням чи нав’язливим станом, зокрема хвороб і розладів, пов’язаних з алкоголем. Даний винахід охоплює також використання допоміжних видів терапії, таких як схеми психосоціального ведення, гіпноз і акупунктура. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує композиції і способи для лікування хвороб і розладів, пов’язаних з алкоголем, з використанням фармацевтичних композицій, які містять ефективні кількості ондансетрону, топірамату та/або налтрексону. Доза активної сполуки (сполук), що вводиться, буде залежати від стану, який лікується, конкретної сполуки та інших клінічних факторів, таких як вік, стать, вага тіла і стан здоров’я суб’єкта, якого лікують, шляху введення сполуки (сполук) і типу композиції, що вводиться (таблетка, капсула, розчин, суспензія, порошок, аерозоль, еліксир, льодяник, ін’єкція, накладка, мазь, крем і т.п.). Має бути зрозумілим, що даний винахід має застосування як для людей, так і у ветеринарії. Наприклад, в одному варіанті здійснення, зв’язаному з оральним введенням людям, доза між приблизно 0,1 і 300 мг/кг/день, або між приблизно 0,5 і 50 мг/кг/день, або між приблизно 1 і 23 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 10 мг/кг/день є загалом достатньою, але буде коливатись в залежності від таких речей, як розлад, що лікується, тривалість лікування, вік, стать, вага тіла і стан здоров’я суб’єкта і т.п. Препарати можуть вводитись в композиціях, які містять всі використовувані препарати, або препарати можуть вводитись окремо. В певних випадках можна очікувати, що знадобляться чи будуть корисними кілька доз/разів введення. Даний винахід також передбачає різну тривалість лікування. Топірамат описується тут як препарат, який використовується в комбінаційній фармакотерапії. В одному варіанті здійснення топірамат забезпечується в дозі від приблизно 15 мг/день до приблизно 2500 мг/день. В одному аспекті цього винаходу топірамат вводиться в дозі від приблизно 25 мг/день до приблизно 1000 мг/день. В іншому аспекті цього винаходу топірамат вводиться в дозі від приблизно 50 мг/день до приблизно 500 мг/день. В одному аспекті цього винаходу топірамат вводиться в дозі біля 400 мг/день. В одному аспекті цього винаходу топірамат вводиться в дозі 400 мг/день. В ще одному аспекті цього винаходу топірамат вводиться в дозі біля 300 мг/день. В ще іншому аспекті цього винаходу топірамат вводиться в дозі біля 275 мг/день. В одному аспекті цього винаходу топірамат вводиться в дозі біля 1 мг/день. В одному аспекті вводиться приблизно до 300 мг/день. В одному варіанті здійснення топірамат забезпечується в дозі приблизно 1 мг/день. В одному варіанті здійснення топірамат забезпечується в дозі приблизно 10 мг/день. В одному варіанті здійснення топірамат забезпечується в дозі приблизно 100 мг/день. В одному варіанті здійснення топірамат вводиться в дозі від приблизно 0,1 мг/кг/день до приблизно 100 мг/кг/день. Топірамат (C12H21NO8S; назва IUPAC: 2,3:4,5-Bis-O-(1-метилетиліден)-бета-Dфруктопиранози сульфамат; номер в Реєстрі CAS 97240-79-4) має наступну структуру: . Важливим аспектом психотропних препаратів є те, що вони викликають збільшення ваги тіла. Таке збільшення може спричинювати до низки метаболічних проблем, включаючи аномальні рівні цукру, жиру і метаболізм вуглеводнів. Оскільки топірамат може викликати втрату ваги і поліпшувати ендокринну функцію, тут припускається, що топірамат може використовуватись для зменшення нарощування ваги тіла, викликаного іншими психотропними препаратами, з якими він комбінується, а також алкоголем та будь-якими іншими наркотиками при зловживанні ними. Важливим побічним ефектом топірамату є порушення когнітивної функції. В загальній популяції це повідомляється 2,4 % індивідів, які приймають топірамат (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development. Investigator's Brochure: Topiramate (RWJ-17021-000), 10th ed.; December 2005). В царині зловживання наркотиками частота когнітивних порушень становить біля 18,7 % (Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL et al. Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomized controlled trial. Lancet 2003, 361:1677-1685). Асоційовані з топіраматом когнітивні ефекти пов’язані з його антиглутамінергічними властивостями. Відповідно, не очевидно, що ондансетрон, антагоніст рецептора серотоніну-3, буде пом’якшувати ці скаргина когнітивні порушення. Ондансетрон, очевидно, проявляє холінергічні ефекти, можливо через взаємодії з системою GABA, що може покращувати асоційовані з топіраматом когнітивні порушення. Отже, можна очікувати, що частота когнітивних порушень при використанні цієї потрійної комбінації буде меншою, ніж при використанні одного топірамату. Ондансетрон описується тут як препарат, який використовується окремо або як частина комбінованої фармакотерапії. Ондансетрон є антагоністом рецептора 5-НТ3 і має функціонально протилежні ефекти з інгібіторами повторного захоплення серотоніну (SSRI), блокуючи агонізм серотоніну на рецепторі 5-НТ3. Доза і схема лікування для введення ондансетрону, коли він використовується як одна зі сполук в комбінаційній терапії, можуть варіювати в залежності від іншого препарату чи препаратів, з якими він вводиться, або в залежності від інших критеріїв, таких як вік, стать, стан здоров’я і вага тіла суб’єкта. Відповідно, даний винахід передбачає використання ондансетрону в різних дозах, таких як приблизно 0,01 24 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 мкг/кг, приблизно 0,1 мкг/кг, приблизно 1,0 мкг/кг, приблизно 5,0 мкг/кг, приблизно 10,0 мкг/кг, приблизно 0,1 мг/кг, приблизно 1,0 мг/кг, приблизно 5,0 мг/кг і приблизно 10,0 мг/кг. В іншому варіанті здійснення ондансетрон вводиться в дозі від приблизно 0,01 мкг/кг до приблизно 100 мкг/кг за один раз. В одному аспекті цього винаходу онданстерон вводиться в дозі від приблизно 0,1 мкг/кг до приблизно 10,0 мкг/кг за один раз. В ще іншому аспекті цього винаходу онданстерон вводиться в дозі від приблизно 1,0 мкг/кг до приблизно 5,0 мкг/кг за один раз. В ще іншому аспекті цього винаходу онданстерон вводиться в дозі приблизно 4,0 мкг/кг за один раз. В ще іншому аспекті цього винаходу онданстерон вводиться в дозі приблизно 3,0 мкг/кг за один раз. В іншому аспекті цього винаходу онданстерон вводиться в дозі приблизно 4,0 мкг/кг двічі на день (біля 0,25-0,6 мг двічі на день для ваги тіла від 50 до 150 кг). Ондансетрон (C18H19N3O; номер в Реєстрі CAS 99614-02-5; назва IUPAC: 9-метил-3-[(2метил-1H-імідазол-1-іл)метил]-1,2,3,9-тетрагідрокарбазол-4-он) має наступну структуру: Даний винахід пропонує також використання інших препаратів, таких як налтрексон, як частини комбінаційної фармакотерапії, описаної тут. В одному варіанті здійснення налтрексон вводиться в дозі приблизно 10 мг/день. В одному аспекті цього винаходу налтрексон вводиться в дозі приблизно 50 мг/день. В одному аспекті цього винаходу налтрексон вводиться в дозі приблизно 100 мг/день. В одному аспекті цього винаходу налтрексон вводиться в дозі від приблизно 1 мг до приблизно 300 мг за один раз. В іншому аспекті цього винаходу налтрексон вводиться в дозі від приблизно 10 мг до приблизно 50 мг за один раз. В ще іншому аспекті цього винаходу налтрексон вводиться в дозі приблизно 25 мг за один раз. В одному варіанті здійснення налтрексон вводиться щонайменше один раз на місяць. В одному варіанті здійснення налтрексон вводиться щонайменше один раз на тиждень. В іншому варіанті здійснення налтрексон вводиться щонайменше один раз на день. В одному аспекті цього винаходу налтрексон вводиться двічі на день. Налтрексон (C20H23NO4; 17-(циклопропилметил)-4,5a-епокси-3,14-дигідрокси морфінан-6-ону гідрохлорид; номер в Реєстрі CAS 16590-41-3) має наступну структуру: Налтрексон також має суттєві побічні ефекти – нудоту і блювання, які погіршують дотримання схеми його прийому. Дійсно, приблизно 15 % індивідів у випробуваннях, присвячених лікуванню зловживанням алкоголем, нездатні переносити дозу налтрексона 50 мг/день. Це привело до розробки препаратів типу депо, які вивільнюють налтрексон повільно, щоб зменшити частоту нудоти і блювання. Тим не менше, такі препарати депо вочевидь мають подібну частоту комплаєнсу з препаратом для орального введення. Суттєво, що ондансетрон зменшує нудоту і блювання, уповільнюючи перистальтику кишечнику. Відповідно, комбінація, що додає ондансетрон до налтрексону, буде зменшувати нудоту і блювання, які викликаються налтрексоном. Це становить важливу терапевтичну перевагу, оскільки багато більше людей будуть здатними переносити таке лікування з кращим дотриманням його схеми. При цьому, для поліпшення реакції на лікування можуть бути застосовані підвищені дози налтрексону – дози, що перевищують типову його дозу 50 мг/день. 25 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному варіанті здійснення пов’язана з алкоголем хвороба чи розлад, що лікується, включає, не обмежуючись ними, алкогольну залежність раннього початку, алкогольну залежність пізнього початку, викликаний алкоголемпсихотичний розлад з маячними ідеями, зловживання алкоголем, надмірне пияцтво, тяжке пияцтво, "проблемне" пияцтво, алкогольну інтоксикацію, алкогольну абстиненцію, делірій від алкогольної інтоксикації, делірій від алкогольної абстиненції, викликану алкоголем стійку деменцію, викликаний алкоголем стійкий розлад пам’яті, залежність від алкоголю, викликаний алкоголем психотичний розлад з галюцинаціями, викликаний алкоголем афективний розлад, викликаний алкоголем чи асоційований з алкоголем біполярний розлад, викликаний алкоголем чи асоційований з алкоголем посттравматичний стресовий розлад, викликаний алкоголем тривожний розлад, викликану алкоголем статеву дисфункцію, викликаний алкоголем розлад сну, викликану алкоголем чи асоційовану з алкоголем ігроманію, викликаний алкоголем чи асоційований з алкоголем статевий розлад, невизначений тут розлад, пов’язаний з алкоголем, алкогольну інтоксикацію і алкогольну абстиненцію. В одному аспекті даного винаходу такою пов’язаною з алкоголем хворобою чи розладом є алкоголізм з раннім початком. В іншому аспекті пов’язаною з алкоголем хворобою чи розладом є алкоголізм з пізнім початком. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує композиції і способи для зменшення частоти вживання алкоголю у порівнянні з частотою вживання алкоголю до лікування. Спеціалісту в цій галузі має бути зрозумілим, що цю частоту можна порівняти з попереднім вживанням алкоголю або з вживанням алкоголю контрольним суб’єктом, що не отримує лікування. В одному аспекту цього винаходу типом вживання алкоголю є тяжке пияцтво. В іншому аспекті воно є надмірним пияцтвом. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує композиції і способи для зменшення кількості алкоголю, вживаної суб’єктом, у порівнянні з кількістю алкоголю, вживаною до лікування, або у порівнянні з вживанням алкоголю контрольним суб’єктом, що не отримує лікування. Спеціалісту в цій галузі має бути зрозумілим, що в певних випадках суб’єкт, якого лікують від пов’язаного зі звиканням розладу, не обов’язково є залежним від алкоголю. Такі суб’єкти включають, наприклад, тих, хто зловживає алкоголем, тяжко п’є, надмірно п’є, є проблемним пиятикою чи користувачем тяжких наркотиків. Даний винахід пропонує композиції і способи для лікування цих видів поведінки у суб’єктів, які не є залежними. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує композиції і способи для поліпшення фізичних і психологічних наслідків, які асоціюються з вживанням алкоголю, у порівнянні з контрольним суб’єктом, який не приймає лікування. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує композиції і способи для підвищення рівня абстиненції у суб’єкта у порівнянні з контрольним суб’єктом, який не приймає лікування. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує композиції і способи для зниження середнього рівня споживання алкоголю у суб’єкта у порівнянні з рівнем споживання алкоголю до лікування чи у порівнянні з рівнем споживання алкоголю контрольним суб’єктом, який не приймає лікування. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує композиції і способи для зменшення споживання алкоголю і для посилення абстиненції у порівнянні з споживанням алкоголю суб’єктом до лікування чи у порівнянні з контрольним суб’єктом, який не приймає лікування. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує композиції і способи для лікування суб’єкта зі схильністю до раннього початку алкоголізму. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує композиції і способи для лікування суб’єкта зі схильністю до пізнього початку алкоголізму. Спеціалісту в цій галузі має бути зрозумілим, що існують численні параметри чи характеристики споживання алкоголю, які можуть характеризувати суб’єкта, враженого пов’язаним з алкоголем розладом чи хворобою. Також має бути зрозумілим, що комбінаційна терапія може бути ефективною в лікуванні більш ніж одного параметру і що існують кілька способів для оцінки ефективності лікування. Параметри, які аналізуються під час оцінки споживання алкоголю чи частоти вживання алкоголю, включають, не обмежуючись ними, дні тяжкого пияцтва, кількість днів тяжкого пияцтва, дні середнього пияцтва, кількість порцій алкоголю в день, дні абстиненції, кількість індивідів, які тяжко не п’ють або утримуються впродовж даного періоду часу, і потяг. Для оцінки ефективності лікування можуть застосовуватись як суб’єктивні, так і об’єктивні показники. Наприклад, суб’єкт може сам вести записи у відповідності до рекомендацій і встановленої для таких записів методики. Ці методики можуть здійснюватись в різний час до, під час і після лікування. Крім того, існують аналізи для оцінки споживання алкоголю. Ці аналізи включають визначення алкоголю у повітрі, що 26 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 видихається, вимірювання рівнів гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) і позбавленого вуглеводнів трансферину (ПВТ) в сироватці, а також визначення рівнів 5-НТОL в сечі. В певних варіантах здійснення перша сполука і друга сполука вводяться майже одночасно. В інших варіантах здійснення перша сполука вводиться перед другою сполукою. В ще інших варіантах здійснення перша сполука вводиться після другої сполуки. Коли вводяться три сполуки чи більше, спеціалісту в цій галузі має бути зрозумілим, що ці три чи більше сполуки можуть вводитись одночасно або в різному порядку. В певних варіантах здійснення, описаних тут, індивіду дають фармацевтичну композицію, яка містить комбінацію двох чи більше сполук, для лікування чи попередження пов’язаної зі звиканням хвороби чи розладу або хвороби чи розладу, пов’язаних з втратою контролю над імпульсами. В певних з цих варіантів здійснення кожна сполука є окремою хімічною одиницею. Однак в інших варіантах здійснення щонайменше дві сполуки можуть бути з’єднаними хімічним зв’язком, таким як ковалентний зв’язок, так що ці щонайменше дві різні сполуки утворюють окремі частини однієї молекули. В одному аспекті цього винаходу цей хімічний зв’язок вибирається таким, що після введення в організм він руйнується, наприклад під дією ферменту, кислотного гідролізу, основного гідролізу і т.п., після чого утворюються дві окремі сполуки. Дані попередніх досліджень взаємозв’язку структура-активність можуть бути використані як орієнтир для визначення того, які сполуки використовувати, і якою є оптимальна позиція чи позиції на молекулах для такого приєднання зв’язку, щоб активність і селективність сполук залишались високими. Такий зв’язок чи лінкер вибирається з-поміж тих, які продемонстрували здатність з’єднувати біоактивні молекули разом. Тут описуються показові сполуки, які можуть з’єднуватись між собою в різних комбінаціях з утворенням гетеробівалентних терапевтичних молекул. Приклади лінкерів з наукової літератури включають метиленові (CH 2)n лінкери (Hussey et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125:3692-3693; Tamiz et al., J. Med. Chem., 2001, 44:1615-1622), оліго етиленокси O(-CH2CH2O-)n одиниці, які використовуються для приєднання налтрексаміну до інших опіоїдів, гліцинові олігомери формули –NH-(COCH2NH)nCOCH2CH2CO--(NHCH2CO)nNH--, які використовуються для з’єднання антагоністів і агоністів опіоїдів ((a) Portoghese et al., Life Sci., 1982, 31:1283-1286. (b) Portoghese et al., J. Med. Chem., 1986, 29:1855-1861), гідрофільні діаміни, які використовуються для з’єднання опіоїдних пептидів (Stepinski et al., Internat. J. of Peptide & Protein Res., 1991, 38:588-92), жорсткі містки двониткової ДНК (Paar et al., J. Immunol., 2002, 169:856-864) і здатний до біологічного розкладання лінкер з полі(L-молочної кислоти) (Klok et al., Macromolecules, 2002, 35:746-759). Приєднання такого зв’язку до сполуки може мати своїм результатом сполуку зі сприятливою для зв’язування орієнтацією. Лінкер може приймати форму проліків і його можна налагодити на оптимальну кінетику вивільнення зв’язаних препаратів. Лінкер може бути конформаційно гнучким по всій своїй довжині або ще один сегмент зв’язку може бути сконструйованим так, щоб бути конформаційно обмеженим (Portoghese et al., J. Med. Chem., 1986, 29:1650-1653). Що стосується пов’язаних з алкоголем розладів, включаючи, але не обмежуючись ними, зловживання алкоголем і залежність від алкоголю, то щонайменше дві сполуки, вибрані з групи, які містить топірамат, ондансетрон і налтрексон, а також їх аналоги, похідні і модифікації і фармацевтично прийнятні солі, можуть бути використані для зменшення споживання етилового спирту, асоційованого з такими розладами, пов’язаними з алкоголем. В одному аспекті цього винаходу використовуються топірамат і ондансетрон. Відповідно, даний винахід пропонує спосіб для лікування чи попередження пов’язаних з алкоголем розладів на основі споживання етилового спирту, який передбачає введення суб’єкту, що потребує такого лікування чи попередження ефективної кількості щонайменше двох сполук, вибраних з групи, які містить топірамат, ондансетрон і налтрексон, а також їх аналоги, похідні і модифікації чи їх фармацевтично прийнятні солі. В подальшому аспекті цього винаходу комбінаційна фармакотерапія використовується в сполученні з модифікацією поведінки чи поведінковою терапією. Додаткові типи сполук можуть вводитись для лікування інших пов’язаних зі звиканням хвороб і розладів або для лікування інших хвороб і розладів. Ці додаткові типи сполук включають, не обмежуючись ними, адренергічні препарати, адренокортикоїдні стероїди, адренокортикоїдні супресивні засоби, антагоністи альдостерону, амінокислоти, аналептики, анальгетики, аноректичні сполуки, препарати для зниження апетиту, анксіолітики, антидепресанти, антигіпертензивні препарати, протизапальні препарати, протинудотні препарати, антинейтропенічні препарати, препарати проти нав’язливого стану, препарати проти паркінсонізму, антипсихотичні препарати, регулятори рівня глюкози у крові, інгібітори карбоангідрази, кардіотоніки, серцево-судинні препарати, холеретичні речовини, холінергічні 27 UA 103893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 препарати, холінергічні агоністи, деактиватори холінестерази, ад’юванти когнітивності, підсилювачі когнітивності, гормони, ад’юванти пам’яті, підсилювачі ментальної функції, регулятори настрою, нейролептики, нейропротектори, психотропні препарати, релаксанти, седативні/снодійні препарати, стимулятори, тиреоїдині гормони, тиреоїдині інгібітори, тиреоміметики, препарати для лікування церебральної ішемії, вазоконстриктори і вазодилататори. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує способи і композиції, придатні для зниження активності мезокортиколімбічного допаміну. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує способи і композиції, придатні для регуляції активності мезокортиколімбічного допаміну. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує способи і композиції, придатні для пригнічення функції глутамату. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує способи і композиції, придатні для сприяння активності γ-аміно-масляної кислоти. В одному варіанті здійснення даний винахід пропонує способи і композиції, придатні для регуляції активності γ-аміно-масляної кислоти. Даний винахід пропонує кілька способів для доставки сполук за цим винаходом. Ці сполуки можуть забезпечуватись, наприклад, як фармацевтичні композиції в різних формах, включаючи, але не обмежуючись ними, таблетки, капсули, пігулки, льодяники, сиропи, мазі, креми, еліксири, супозиторії, суспензії, порошки, ін’єкції (включаючи препарати типу депо) і рідини. Даний винахід охоплює також біологічно активні аналоги, гомологи, похідні і модифікації сполук за цим винаходом. Методи для приготування таких сполук є відомими в цій галузі. В одному аспекті цього винаходу цими сполуками є топірамат, налтрексон і ондансетрон. Композиції і способи, описані тут для лікування чи попередження пов’язаних з алкоголем хвороб і розладів, можуть бути використані також для лікування чи попередження інших хвороб і розладів, пов’язаних зі звиканням, і розладів контролю над імпульсами. В одному аспекті цього винаходу такі композиції і способи чинять непряму дію на нейрони CMDA. Такі ефекти можуть викликатись, наприклад, шляхом регуляції серотонінергічних рецепторів, рецепторів глутамату чи γ-аміно-масляної кислоти. В одному аспекті цього винаходу пов’язані зі звиканням хвороби і розлади включають розлади харчової поведінки, розлади контролю над імпульсами, розлади, пов’язані з нікотином, розлади, пов’язані з метамфетаміном, розлади, пов’язані з амфетаміном, розлади, пов’язані з марихуаною, розлади, пов’язані з кокаїном, розлади, пов’язані з використанням галюциногенів, розлади, пов’язані з летучими речовинами наркотичної дії, зловживання бензодіазепіном чи розлади, пов’язані з залежністю, а також розлади, пов’язані з опіоїдами. Далі наведено перелік типів препаратів і конкретних препаратів за категоріями, які охоплюються даним винаходом. Адренергічні препарати: Адреналон; Амідефрину мезилат; Апраклонідину гідрохлорид; Брімонідину тартрат; Дапіпразолу гідрохлорид; Детеренолу гідрохлорид; Діпівефрин; допаміну гідрохлорид; ефедрину сульфат; епінефрин; епінефрину бітартрат; Епінефрилу борат; Еспроквіну гідрохлорид; Етафедрину гідрохлорид; гідроксиамфетаміну гідробромід; Левонордефрин; Мефентерміну сульфат; Метарамінолу бітартрат; Метізоліну гідрохлорид; Нафазоліну гідрохлорид; норепінефрину бітартрат; оксідопамін; Оксиметазоліну гідрохлорид; фенілефрину гідрохлорид; фенілпропаноламіну гідрохлорид; Фенілпропаноламін Полістірекс; Преналтерону гідрохлорид; Пропилгекседрин; псевдоефедрину гідрохлорид; тетрагідразоліну гідрохлорид; Трамазоліну гідрохлорид; Ксилометазоліну гідрохлорид. Адренокортикальні стероїдні препарати: Ципроцинонід; дезоксикортикостерону ацетат; дезоксикортикостерону півалат; Дексаметазону ацетат; Флудрокортизону ацетат; Флумоксонід; гідрокортизону гемісукцинат; метилпреднізолону гемісукцинат; Нафлокорт; Процінонід; Тімобезону ацетат; Тіпредан. Адренокортикальні супресивні препарати: Аміноглютетімід; Трилостан. Препарати, що стримують вживання алкоголю: Дисульфірам. Антагоністи альдостерону: Канреноат калію; Канренон; Диціренон; Мексреноат калію; Прореноат калію; Спіронолактон. Амінокислоти: Аланін; аспарагінова кислота; цистеїну гідрохлорид; цистін; гістидин; ізолейцин; лейцин; лізин; лізину ацетат; лізину гідрохлорид; метіонін; фенілаланін; пролін; серин; треонін; триптофан; тирозин; валін. Аналептики: Модафініл. Анальгетики: Ацетамінофен; Алфентанілу гідрохлорид; амінобензоат калію; амінобензоат натрію; Анідоксим; Анілерідин; Анілерідину гідрохлорид; Анілопаму гідрохлорид; Аніролак; 28