Застосування сполук, що відкривають калієві канали kcnq, для лікування дефіциту уваги/гіперактивності (adhd) або агресії

Реферат: Винахід належить до галузі медицини та стосується застосування сполуки, вибраної з групи, що складається з: 2-циклопентил-N-(2,6-диметил-4-морфолін-4-ілфеніл)ацетаміду; N-(2,6-диметил4-морфолін-4-ілфеніл)-3,3-диметилбутираміду; N-(4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5-іл)2-(4-фторфеніл)ацетаміду; (2,6-дифтор-4-морфолін-4-ілфеніл)аміду гексанової кислоти; 2циклопентил-N-(4,6-диметил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5-іл)ацетаміду; N-(2-бром-4-морфолін-4іл-6-трифторметилфеніл)пропіонаміду; N-(2,4-диметил-6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-3,3диметилбутираміду; 2-циклопентил-N-(2-метокси-6-метил-4-морфолін-4-ілфеніл)ацетаміду та їх фармацевтично прийнятних солей, для виробництва фармацевтичної композиції для лікування дефіциту уваги/гіперактивності (ADHD) або агресії. UA 97847 C2 (12) UA 97847 C2 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей винахід відноситься, серед іншого, до нового способу послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів або станів, при яких порушується дофамінергічна система, таких як один або більше розладів або станів, незалежно вибраних з групи, що складається з шизофренії та інших психотичних станів; розладів настрою; ADHD; агресії; порушень рухової активності і вживання і/або зловживання речовинами, який включає введення хазяїну, що потребує цього, ефективної кількості сполуки, здатної підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ. Крім того, цей винахід відноситься до застосування сполуки, що відкриває калієві канали KCNQ, для приготування фармацевтичної композиції для послаблення симптомів або лікування розладів, при яких порушується дофамінергічна система. Крім того, цей винахід відноситься до способу скринінгу сполуки, яка відкриває калієві канали KCNQ і яка здатна мати активність для послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система. Попередній рівень техніки Відомо, що дофамінергічна система порушується при шизофренії і психотичних станах (Meltzer and Stahl, Schizophrenia Bulletin, 1976, 2, 19-76), і сполуки, доступні в даний час для лікування шизофренії, всі модулюють дофамінергічну систему. Дані сполуки функціонують за допомогою інгібування сигнальних властивостей ряду рецепторів, що експресуються в мозку, особливо дофамінового рецептора D2. Проте, ряд інших рецепторів також бере участь в реалізації активності багатьох антипсихотичних лікарських засобів, включаючи серотонінергічні, норадренергічні, гістамінергічні і мускаринові рецептори (Scolnick, Schizophrenia Bulletin, 2004, 72, 75-77). Всі відомі антипсихотичні сполуки приводять до розвитку цілого ряду побічних ефектів на додаток до їх основної дії, що полягає в пригніченні симптомів шизофренії і інших психотичних станів. Природа побічних ефектів залежить від конкретних фармакологічних властивостей даної сполуки. Всі клінічно використовувані антипсихотичні засоби взаємодіють з дофаміновим рецептором D2 до деякої міри або іншими рецепторами (Seeman et al., Nature, 261, 717-719). Ті сполуки, які викликають високий ступінь блокування дофамінового рецептора D2, наприклад, галоперидол, також викликають екстрапірамідальні побічні ефекти і підвищення рівня пролактину. Також екстрапірамідальні побічні ефекти виявляються у пацієнтів, які піддаються лікуванню неповними агоністами дофамінового рецептора D2, такими як арипіпразол (Kasper et al., Int. J. Neuropsychopharmacol., 2003, 6, 325-337). Екстрапірамідальні побічні ефекти включають паркінсонізм, ригідність, акінезію, а після тривалого прийому може розвинутися віддалена дискінезія (Pierre, Drug Safety, 2005, 28, 191-208). Підвищення рівня пролактину може привести до розвитку ряду ендокринних порушень, таких як гінекомастія, галакторея, сексуальна дисфункція, безпліддя, олігоменорея і аменорея (Haddad and Wieck, Drugs, 2004, 64, 2291-2314). Відомі антипсихотичні препарати, зокрема, з найновішої групи атипових антипсихотичних засобів, такі як оланзапін, кветіапін і рисперидон, також пов'язують з розвитком резистентності до інсуліну, порушеннями в метаболізмі глюкози і ліпідів, діабетом і надмірною масою тіла (Melkersson and Dahl, Drugs, 2004, 64, 701-723). Крім того, відомі антипсихотичні препарати можуть викликати "повільність в мисленні", яка вносить свій внесок до когнітивних симптомів шизофренії. Також при прийомі деяких антипсихотичних засобів може з'явитися ангедонія, погіршення настрою, і це може привести до посилення негативних симптомів шизофренії (Heinz et al., Schizophrenia Research, 1998, 31, 1926). Крім того, відомі антипсихотичні засоби також можуть викликати ряд інших важких побічних ефектів, таких як гіпотензія і запаморочення, тахікардія, седація, агранулоцитози, лейкопенія, підвищена салівація, гепатотоксичність і погіршення зору (Stanniland and Taylor, Drug Safety, 2000, 22, 195-214). Також відомі антипсихотичні препарати неадекватно лікують симптоми шизофренії. Симптоми шизофренії розділяють на чотири великі категорії: позитивні, негативні, когнітивні і афективні симптоми, такі як депресивні симптоми. Позитивними симптомами є такі, які представляють "крайній варіант" нормальної поведінки, наприклад, такі як один або більше з: галюцинацій, марення, порушення мислення, викривлення або перебільшення в мові та спілкуванні, безладної мови, безладної поведінки або тривожного збудження. Негативними симптомами є такі, коли у пацієнтів спостерігають відсутність нормальної поведінки, такі як один або більше з: притуплений афект, афазія, асоціальність, ангедонія, аволіція (недостатня ініціативність), емоційне відчуження, труднощі в абстрактному мисленні, відсутність мимовільності, стереотипне мислення, відсутність логіки (алогія) і порушення, що стосуються уваги. Когнітивні симптоми відносяться до недостатності когнітивної функції при шизофренії, 1 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, такі як один або більше з: нестача тривалої уваги, нестача виконавської функції і пам'яті. Афективні симптоми шизофренії можуть включати депресивні симптоми, такі як депресивний настрій в цілому, симптоми ангедонії, порушення сну, психомоторне збудження або гальмування, сексуальна дисфункція, зниження маси тіла, труднощі в концентрації, маревні ідеї, нестача енергії, відчуття непридатності (соціальної непотрібності), періодичні думки про смерть і суїцидальне мислення. Депресивні симптоми при шизофренії асоційовані з низькою результативністю лікування і їх відносно високим розповсюдженням на рівні 25-60 % (Montgomery and van Zweiten-Boot, Eur. Neuropsychopharmacol., 2007, 17, 70-77). Шизофренію можна розділити, ґрунтуючись на клінічній картині. Для параноїдного підтипу шизофренії характерна наявність вираженого марення або звукових галюцинацій при відносному збереженні когнітивної функції і емоційної реакції, тоді як безладна мова і поведінка, сплощення або невідповідна емоційна реакція є основними ознаками дезорганізованого підтипу шизофренії. Основним симптомом кататонічного підтипу шизофренії є виражене психомоторне порушення, яке може включати як нерухливість, так і надмірну рухову активність. Нарешті, резидуальний підтип шизофренії характеризується відсутністю виражених позитивних симптомів. Відомі антипсихотичні препарати в основному надають допомогу відносно позитивних симптомів шизофренії і обмежено діють на первинні негативні, когнітивні або депресивні симптоми (Mishara and Goldberg, Biological Psychiatry, 2004, 55, 1013-1022; Conley et al., Schizophrenia Res., 2007, 90, 186-197). Крім того, для прояву клінічного ефекту антипсихотичних засобів потрібно декілька тижнів лікування. У нещодавно проведеному порівняльному дослідженні (дослідження CATIE) було показано, що приблизно 30-40 % пацієнтів припинили лікування (перейшли на інший лікарський препарат) в результаті відсутності ефективності (Lieberman et al., New England Journal of Medicine, 2005, 353, 1209-1223). Окрім шизофренії, відомі антипсихотичні препарати при всіх вказаних негативних характеристиках і недоліках також застосовуються для лікування інших психотичних розладів, таких як шизофреніформний розлад, шизоафективний розлад, маревний розлад і короткочасний психотичний розлад. Психотичні симптоми також можуть бути викликані речовинами (такими як стимулятори центральної нервової системи) або можуть з'явитися при інших загальних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера, деменція або біполярний розлад (Tamminga and Davis, Schizophrenia Bull., опубліковано on-line 11 червня 2007 р.). Також досить часто психоз виявляється при хворобі Паркінсона; приблизно у 20-30 % пацієнтів, страждаючих хворобою Паркінсона, мають місце психотичні симптоми (Chou et al., Expert Opin. Pharmacother., 2007, 8, 935-943). Психотичні симптоми при даному захворюванні можуть бути викликані звичайними лікарськими речовинами (такими як L-DOPA), але також можуть бути наслідками патофізіології, що лежить в основі хвороби Паркінсона. Точно встановлено, що психотичні симптоми можуть виявлятися в депресії, що називається психотичною депресією. Психотична депресія не є рідкісною, і на підставі результатів епідеміологічних досліджень можна припустити, що приблизно у 15 % пацієнтів з діагнозом загальної депресії є історії епізодів з психотичними симптомами (Wijkstra et al., Cochrane Database Sys. Rev., 2005, 19, 1-43). Як правило, психотичну депресію лікують антидепресантами або антипсихотичними речовинами самими по собі або в комбінації. Аналогічно вищеописаним сучасним антипсихотичним препаратам, для тих антидепресивних лікарських засобів, що є в даний час, характерний цілий ряд побічних ефектів, включаючи нудоту, діарею, запаморочення, безсоння, тремор, знижений апетит, погіршення зору, сексуальні дисфункції, знижений статевий потяг тощо. Розлади настрою включають розлади, які мають порушення настрою як основний симптом. Таким чином, депресивні розлади, такі як великий депресивний розлад, дистимічний розлад, депресивний розлад, не класифікований інакше, мала депресія і короткочасні рецидивні депресивні розлади настрою, а також біполярні спектральні розлади, такі як біполярний розлад I, біполярний розлад II і циклотимічний розлад, класифікують як розлади настрою. Великий депресивний розлад є хронічним рецидивним захворюванням з високим розповсюдженням в загальній популяції. Характерним симптомом захворювання є депресивний настрій. Додатково для клінічної картини характерні симптоми ангедонії, порушення сну, психомоторне збудження або гальмування, сексуальна дисфункція, зниження маси тіла, труднощі в концентрації і маревні ідеї. Проте, найбільш серйозним ускладненням депресивного епізоду є суїцидальне мислення, що приводить до спроб суїциду (DSM IV, American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994). Окрім великого депресивного розладу, інші розлади характеризуються депресивним настроєм, такі як дистимічний розлад, депресивний розлад, не класифікований інакше, мала депресія і рецидивний короткочасний депресивний розлад (DSM IV, American Psychiatric 2 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Association, Washington D.C., 1994). Диференціальний діагноз дистимічного розладу від великого депресивного розладу заснований на тяжкості, хронічному перебігу і стійкості. Дистимічний розлад характеризується хронічним перебігом, менш важкими депресивними симптомами, які можуть виявлятися протягом багатьох років. Група депресивних розладів, не класифікованих інакше, включає розлади з депресивними ознаками, такі як малий депресивний розлад і рецидивний короткочасний депресивний розлад, які не відповідають критеріям для інших депресивних розладів, таких як великий депресивний розлад або дистимічний розлад. Основною ознакою малої депресії є один або більше періодів прояву депресивних симптомів, які ідентичні симптомам, що виявляються при великому депресивному розладі, за тривалістю, але які включають слабкіші симптоми і менші порушення. Короткочасна рецидивна депресія характеризується рецидивними короткочасними епізодами прояву депресивних симптомів, які ідентичні симптомам, що виявляються при великому депресивному розладі, за частотою і тяжкістю, але з коротшою тривалістю. Отже, метою лікування депресії є ефективне ослаблення симптомів, безпека і гарна переносність лікування і ранній початок прояву терапевтичного ефекту. Біполярні спектральні розлади, що раніше відносилися до маніакально-депресивного розладу, є такими розладами настрою, при яких депресивні симптоми поєднуються щонайменше з одним маніакальним, гіпоманіакальним або змішаним епізодом. Маніакальний епізод характеризується певним періодом наявності аномально і стійко збудженого, експансивного або дратівливого настрою. Змішаний епізод характеризується періодом, що триває щонайменше один тиждень, з обома показниками маніакального або великого депресивного епізоду. Практично аналогічно маніакальному епізоду гіпоманіакальний епізод характеризується певним періодом, під час якого є аномально і стійко збуджений, експансивний або дратівливий настрій. Проте, в протилежність маніакальному епізоду, гіпоманіакальний епізод не є в достатній мірі важким для того, щоб викликати помітне погіршення соціальної або професійної діяльності або привести до необхідної госпіталізації, і при ньому відсутні психотичні симптоми. Симптоми біполярного депресивного епізоду не відрізняються від симптомів, характерних для великого депресивного епізоду. Це також є причиною того, чому пацієнтам з біполярним розладом спочатку ставлять діагноз великого депресивного розладу. Як вже вказувалося вище, частота прояву маніакальних, змішаних або гіпоманіакальних епізодів, які беруться до уваги при постановці діагнозу біполярного розладу, відрізняється від цього показника при діагнозі великого депресивного розладу. Біполярні спектральні розлади можна розділити на біполярний розлад I, біполярний розлад II, циклотимічний розлад і біполярний розлад, який не класифікований інакше. Біполярний розлад I характеризується проявом одного або більше маніакальних або змішаних епізодів, і у суб'єктів є також один або більше епізодів великого депресивного розладу. Для біполярного розладу II характерний прояв одного або більше епізодів великого депресивного розладу, що супроводжуються щонайменше одним гіпоманіакальним епізодом. В результаті прогресуючого перебігу біполярного розладу I і II у пацієнтів за відсутності лікування існує підвищений ризик рецидиву симптомів з кожним новим епізодом, а також зростаючий ризик збільшення тривалості і тяжкості подальших епізодів. З цієї причини пацієнтів з біполярним розладом I або II зрештою можна класифікувати як пацієнтів з швидким циклуванням, у яких є, по меншій мірі, приблизно чотири епізоди за рік. Циклотимічний розлад входить в підгрупу біполярних спектральних розладів, при яких порушення настрою характеризуються хронічними змінними розладами настрою, що включають численні періоди гіпоманії і періоди прояву депресивних симптомів. Біполярний розлад, не класифікований інакше, відноситься до групи розладів з біполярними ознаками, які не відповідають критеріям для будь-якого певного біполярного розладу, згаданого вище. Біполярні спектральні розлади є загрозливими життю станами, оскільки у пацієнтів з діагнозом біполярного розладу встановлена кількість спроб до суїциду в 15 разів вище в порівнянні із загальною популяцією (Harris and Barraclough, 1997, British Journal of Psychiatry, 170: 205-228). В даний час лікування біполярних спектральних розладів засноване на підтримці пацієнтів з біполярним розладом на стабілізаторах настрою (в основному препаратах літію або антиепілептиках) з додаванням антиманіакальних речовин (препаратів літію і антипсихотичних засобів) або антидепресантів (трициклічних антидепресантів або селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну), коли пацієнти знову переносять, відповідно, маніакальний або депресивний епізод (Liebermann and Goodwin, Curr. Psychiatry Rep., 2004, 6: 459-65). Таким чином, є необхідність в розробці нових лікарських засобів для терапії біполярних спектральних розладів в цілях ефективного лікування всіх трьох ключових елементів при даних розладах з використанням тільки одного лікарського засобу: такі нові засоби повинні послаблювати маніакальні симптоми з швидким початком дії (антиманіакальна активність), послаблювати 3 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 симптоми депресії з швидким початком дії (антидепресивна активність), попереджати рецидиви манії, а також розвиток депресивних симптомів (активність, що стабілізує настрій). Синдром дефіциту уваги/гіперактивності (ADHD) за клінічними проявами відноситься до відносно поширеного синдрому, оскільки за даними епідеміологічних досліджень було висловлено припущення, що частота прояву ADHD серед загальної популяції знаходиться в межах 2-10 %. ADHD починається в дитинстві і, як правило, необов'язково послаблюється у дорослих (Szatmari, Child Adolesc. Psychiat. Clin. North Am., 1982, 1, 361-371). Клінічно ADHD характеризується відсутністю уваги (наприклад, нездатністю до концентрації уваги, труднощами в збереженні уваги, труднощами у виконанні організаційних завдань і діяльності і легким відверненням при дії зовнішніх подразників), гіперактивністю (наприклад, труднощами в збереженні сидячого положення, надмірній руховій активності в невідповідних ситуаціях, і/або пацієнти поводяться "як заведені"), і імпульсивністю (тобто труднощами в очікуванні черги, відповідях на питання до їх закінчення і частому перериванні або включенні в бесіду; American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), 1994). Результати дослідження близнят з ADHD показали, що приблизно 80 % етіології ADHD відноситься до генетичних чинників (Gjone et al., J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiаt., 1996, 35, 588-596). Незважаючи на наявність сильного генетичного компоненту в розвитку захворювання, патофізіологія ADHD в даний час ще не відома. Психостимулятори, зокрема метилфенідат і декстроамфетамін, були і продовжують залишатися лікарськими засобами вибору при лікуванні пацієнтів з ADHD (Faraone and Biederman, In: Neurobiology of Mental Illness, eds: Charney, Nestler and Bunney, Oxford University Press, 1999, 60, 788-801). Незважаючи на те, що психостимулятори є ефективними, є ряд проблем, пов'язаних з їх застосуванням в лікуванні пацієнтів з ADHD. Наприклад, деякі пацієнти зовсім не "відповідають" на лікування або "відповідають" тільки частково на терапію даними засобами. Крім того, у пацієнтів, страждаючих на ADHD, після тривалого лікування психостимуляторами відносно часто спостерігають побічні ефекти, такі як безсоння, знижений апетит, дратівливість, тики і депресивні синдроми. Отже, є велика, іще незадоволена потреба в ефективних препаратах з кращою переносністю для лікування даного стану. Вживання і/або зловживання речовинами, такими як нікотин, депресантами ЦНС, такими як алкоголь, опіоїдами (синтетичними наркотичними препаратами), такими як героїн і морфін, психостимуляторами, такими як амфетамін і кокаїн, і канабіс (препаратами конопель), є важким навантаженням на суспільство в цілому і стає причиною великих особистих страждань. Точні біологічні механізми, що лежать в основі залежності від речовин і зловживання речовинами, невідомі, але на підставі деяких доказів можна припустити, що мезокортиколімбічна дофамінова система грає основну роль в даному контексті. Наприклад, декілька, якщо не всі, речовини з адиктивними властивостями приводять до підвищення кількості дофаміну в лімбічних ділянках мозку, таких як прилегле ядро (Di Chiara and Bassareo, Curr. Opin. Pharmacol., 2007, 7, 69-76). Незважаючи на соціальне навантаження і особисті страждання, пов'язані із зловживанням/звиканням, ефективні фармакотерапевтичні стратегії відсутні (Hiedbreder, Eur. J. Pharmacol., 2005, 526, 101-112). Отже, є велика незадоволена потреба в більш успішних фармакологічних видах лікування звикання і/або зловживання нікотином, алкоголем, опіатами, стимуляторами центральної нервової системи і канабіс (препаратами конопель). Традиційно агресія визначається, як відкрита поведінка, яка направлена на спричинення шкоди. Агресія є важливою проблемою з відносно високою частотою розповсюдження. Наприклад, результати досліджень за системою лікування психічних захворювань свідчать про те, що частота складає 9,3 випадку на рік (Geodhard et al., J. Clin. Psychiatry, 2006, 67, 10131024). Агресія є симптомом, який може бути присутнім при деяких інших клінічних захворюваннях, таких як розлади імпульсного контролю (інтермітуючий вибуховий розлад), шизофренія, біполярні спектральні розлади, хвороба Альцгеймера, деменція, хвороба Паркінсона тощо. Звичайне лікування агресії включає застосування седативних лікарських засобів, таких як бензодіазепіни, антипсихотичні препарати, бета-адренергічні блокатори, протисудомні препарати і антидепресанти (Geodhard et al., J. Clin. Psychiatry, 2006, 67, 10131024). Незважаючи на використання декількох можливостей лікування, відсутня єдина думка стосовно оптимальної схеми лікування агресії. В основному існують слабкі докази наявності ефективності проти агресії у використовуваних в даний час медикаментів (Geodhard et al., J. Clin. Psychiatry, 2006, 67, 1013-1024), і деякі з даних лікарських засобів мають седативну дію, і виявилось, що вони не надають незалежної селективної дії відносно агресії. Таким чином, чітко є потреба в новому препараті для лікування агресії з кращою переносністю. Аналогічно, хвороба Паркінсона, синдром Туретта, а також хвороба Хантінгтона відносяться до групи розладів рухової активності. Синдром Туретта є спадковим неврологічним 4 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворюванням з початком в дитинстві, що характеризується наявністю множинних фізичних (рухових) тиків і щонайменше одного голосового (звукового) тику. Синдром Туретта визначається як член ряду тикових розладів, який включає тимчасові і хронічні тики. Фармакологічне лікування синдрому Туретта показане у важких випадках, коли симптоми заважають денній діяльності. Терапія відомими антипсихотичними речовинами розглядається як стандартне фармакологічне лікування синдрому Туретта (Sandor, J. Psychosomatic Res., 2003, 55, 41-48). Проте, як вже описано раніше, дані лікарські засоби пов'язані з різними побічними ефектами, що спричиняють турботи, такими як екстрапірамідальні рухові побічні ефекти і обмінні порушення. Гіпотензивні препарати, такі як клонідин і гуанфацин, також застосовують для лікування тиків, але результати досліджень показали наявність різної ефективності такої терапії (Sandor, J. Psychosomatic Res., 2003, 55, 41-48). Враховуючі данні недоліки сучасних речовин для лікування синдрому Туретта, потрібні нові фармакологічні засоби з кращою переносністю і ефективністю. З урахуванням обмежень для відомих антипсихотичних речовин, описаних вище, є велика потреба в розробці нових сполук з кращим результатом лікування розладів, при яких порушується дофамінергічна система, таких як один або більше розладів, незалежно вибраних з групи, що складається з шизофренії і інших психотичних розладів; розладів настрою; ADHD; агресії; порушень рухової активності та вживання і/або зловживання речовинами. Недоліки відомих антипсихотичних засобів можна проілюструвати результатами недавно проведеного дослідження, які показують, що майже 75 % пацієнтів з шизофренією перервали лікування антипсихотичними засобами менше ніж через 18 місяців (Lieberman et al., N. Engl. J. Med., 2005, 353, 1209-1223). Більшість пацієнтів в даному дослідженні перервали лікування в результаті відсутності ефективності або в результаті непереносності завдяки прояву побічних ефектів. Добре відомо, що побічні ефекти мають серйозний негативний вплив на згоду продовжувати лікування. Наприклад, екстрапірамідальні побічні ефекти, викликані блокадою центральних дофамінових рецепторів D2, відмічені як основний фактор ризику відмови від лікування у пацієнтів, страждаючих шизофренією (Robinson et al., Schizophrenia Res., 2002, 57, 209-219). У свою чергу, відсутність згоди на лікування грає головну роль в результативності терапії в цілому у пацієнта. Наприклад, результати досліджень серед пацієнтів з шизофренією показали, що незгода лікуватися грає важливу роль в підвищенні ризику психотичних рецидивів і повторної госпіталізації (Kane, J. Clin. Psychiat., 2006, 67, Suppl. 5, 9-14). Таким чином, є велика потреба в розробці нових сполук для лікування розладів, при яких порушується дофамінергічна система, таких як один або більше розладів, незалежно вибраних з групи, що складається з шизофренії і інших психотичних розладів; розладів настрою; ADHD; агресії; порушень рухової активності та вживання і/або зловживання речовинами, з покращеним профілем відносно переносності та/або побічних ефектів і, як наслідок, з більшою згодою на лікування і результативністю терапії. Таким чином, існує велика потреба в сполуках, у яких відсутні побічні ефекти, пов'язані з антагонізмом до D2, і які є ефективними в лікуванні розладів, при яких порушується дофамінергічна система, таких як один або більше розладів, незалежно вибраних з групи, що складається з шизофренії і інших психотичних розладів; розладів настрою; ADHD; агресії; порушень рухової активності та вживання і/або зловживання речовинами, але мають зменшену схильність викликати вищевказані побічні ефекти відомих антипсихотичних лікарських засобів або позбавлені побічних ефектів. Додатково існує велика потреба в сполуках з швидким початком дії, які є ефективними в лікуванні розладів, при яких порушується дофамінергічна система, таких як один або більше розладів, незалежно вибраних з групи, що складається з шизофренії і інших психотичних розладів; розладів настрою; ADHD; агресії; порушень рухової активності та вживання і/або зловживання речовинами. Крім того, існує велика потреба в сполуках, які виявляють більш високу ефективність при лікуванні розладів, при яких порушується дофамінергічна система, таких як один або більше розладів, незалежно вибраних з групи, що складається з шизофренії і інших психотичних розладів; розладів настрою; ADHD; агресії; порушень рухової активності та вживання і/або зловживання речовинами, і можуть лікувати більший відсоток пацієнтів, ніж зараз існуючі антипсихотичні препарати. В даний час вперше несподівано було встановлено, що сполуки, які активують канали KCNQ, здатні модулювати дофамінергічну систему в умовах in vivo і виявляти ефективність на зазвичай використовуваних тваринних моделях станів, розладів і/або захворювань, при яких порушується дофамінергічна система, таких як один або більше станів, розладів і/або захворювань, незалежно вибраних з групи, що складається з шизофренії і інших психотичних 5 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розладів; розладів настрою; ADHD; агресії; порушень рухової активності та вживання і/або зловживання речовинами. Іонними каналами є клітинні білки, які регулюють потік іонів, включаючи калій, кальцій, хлорид і натрій в клітини або з них. Такі канали є в усіх клітинах тварин і людей, і вони впливають на різні процеси, включаючи нейрональну трансмісію, м'язове скорочення і клітинну секрецію. У людини є більше 70 генів, що кодують підтипи калієвих каналів (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience, 2000, 1, 21-30) з високою різноманітністю відносно структури і функції. Калієві канали в нейронах, які виявлені в мозку, в основному відповідальні за підтримку негативного потенціалу спокою мембрани, а також для контролюючої реполяризації мембрани після потенціалу дії. Однією підгрупою генів калієвих каналів є сімейство KCNQ. Було показано, що мутації чотирьох з п'яти генів KCNQ лежать в основі розвитку захворювань, включаючи серцеві аритмії, глухоту і епілепсію (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience, 2000, 1, 21-30). KCNQ1 (KvLQT1) проходить збірку разом з продуктом гена KCNE1 (малий білок K(+)-каналу) в серці з утворенням випрямляючого K(+)-струму, що уповільнює частоту серцевих скорочень. Мутації даного каналу можуть викликати одну форму спадкового синдрому подовженого інтервалу QT типу 1 (LQT1), а також вони асоціюються з формою глухоти (Robbins, Pharmacol. Ther., 2001, 90, 1-19). Гени KCNQ2 і KCNQ3 були відкриті в 1998 році, і виявилось, що вони є мутантими при спадковій формі епілепсії, відомій як доброякісні спадкові судоми новонароджених (Rogawski Trends in Neurosciences, 2000, 23, 393-398). Білки, що кодуються генами KCNQ2 і KCNQ3, знаходяться в пірамідальних нейронах кори і гіпокампа людини, ділянках мозку, пов'язаних з генерацією і розповсюдженням судом (Cooper et al., Proceedings National Academy of Science USA, 2000, 97, 4914-4919). KCNQ2 і KCNQ3 є двома субодиницями калієвих каналів, які утворюють "М-струми" при експресії в умовах in vitro. Також було показано, що KCNQ5 робить свій внесок до М-струму в культивованих нейронах гіпокампа (Shah et al., Journal of Physiology, 2002, 544, 29-37). Було показано, що калієві канали KCNQ4 мають властивості, подібні до М-струму, при експресії в клітинних лініях (Søgaard et al., American Journal of Physiology and Cellular Physiology, 2001, 280, C859-C866). М-струм є неінактивуючим калієвим струмом, що виявляється в нейронах багатьох типів. У кожному клітинному типі він є домінуючим в регуляції збудливості мембрани, будучи єдиним сповільненим струмом в ініціації потенціалу дії (Marrion Annual Review Physiology, 1997, 59, 483-504). Модуляція М-струму має суттєвий вплив на збудливість нейронів, наприклад, активація струму буде призводити до зниження збудливості нейронів. Речовини, що відкривають канали KCNQ або активатори М-струму, будуть знижувати активність нейронів і, таким чином, можуть бути придатними в лікуванні судом і інших захворювань і розладів, що характеризуються надмірною активністю нейронів, такий як гіперзбудливість нейронів, включаючи конвульсивні розлади, епілепсію, невропатичний біль, тривогу, ADHD, манію, мігрень і шизофренію. Вважають, що ген KCNQ4 кодує молекулярний корелят калієвих каналів, виявлений в зовнішніх волосяних сенсорних клітинах завитка внутрішнього вуха і волосяних сенсорних клітинах типу I вестибулярного апарату, мутації яких можуть привести до форми спадкової глухоти. KCNQ2 і KCNQ4 також експресуються в чорній речовині і вентральній тегментальній ділянці (Kharkovets et al., 2000, Proceedings National Academy of Science USA, 97, 4333-4338), які містять клітинні включення двох з основних дофамінергічних систем, відповідно, в нігростриатальній (що відноситься до еферентного зв'язку чорної речовини зі смугастим тілом) і мезолімбічній системах мозку. Існує функціональний зв'язок між дофаміновими рецепторами D2 і калієвими каналами KCNQ4 при експресуванні в ооцитах або в клітинах SH-SY5Y (Ljungstrom et al., European Journal of Physiology, 2003, 446, 684-694), на підставі чого можна припустити, що подібний зв'язок має місце в умовах in vivo, коли рецептор D2 і канали KCNQ4 експресуються в одних і тих же клітинах. Ретигабін (D-23129; етиловий естер N-(2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)феніл)-карбамінової кислоти) і його аналоги розкриті в європейському патенті № 554543. Ретигабін є протисудомним препаратом з широким спектром і сильними антиконвульсивними властивостями в умовах in vitro і in vivo. Він ефективний після перорального і внутрішньочеревинного введення у щурів і мишей в цілому ряді тестів щодо оцінки протисудомної дії (Rostock et al., Epilepsy Research, 1996, 23, 211-223). У нещодавно проведених клінічних випробуваннях було показано, що ретигабін ефективний в зниженні частоти розвитку судом у пацієнтів з епілепсією (Bialer et al., 6 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Epilepsy Research, 2002, 51, 31-71). Було показано, що ретигабін активує K(+)-струм в нейронах, і фармакологія даного індукованого струму узгоджується з опублікованими даними щодо фармакології М-каналу. Також було показано, що ретигабін зв'язується з каналами KCNQ (Wuttke et al., Molecular Pharmacology, 2005, 67, 1009-1017). На підставі цих даних можна припустити, що активація каналів KCNQ відповідальна, щонайменше частково, за протисудомну активність даного засобу (Wickenden et al., Molecular Pharmacology, 2000, 58, 591-600) і що інші засоби, що функціонують за таким же механізмом, можуть застосовуватися аналогічно. Було показано, що ретигабін пригнічує збудження дофамінергічних нейронів у вентральній тегментальній ділянці в умовах ex vivo (Hansen et al., Society for Neuroscience Abstracts, 2005, 153.11). Проте невідомо, наскільки даний ефект ретигабіну транслюється в інгібування дофамінергічних нейронів у вентральній тегментальній ділянці в умовах in vivo або наскільки даний ефект пов'язаний з подібною антипсихотичною поведінкою у тварин. Окрім афінності до калієвих каналів KCNQ, ретигабін також надає модулюючу дію на рецептори GABAA. З модулюючим впливом на рецептори GABAA пов'язані побічні ефекти, такі як седація (Rudolph and Möhler, Curr. Opin. Pharmacol., 2006, 6, 18-23), порушення когнітивної функції, найбільш характерна антероградна амнезія (Stewart, J. Clin. Psychiatry, 2005, 66, supl. 2, 9-13) і порушення рухової активності (Verster et al., Sleep Med. Rev., 2004, 8, 309-325). Крім того, препарати з модулюючою дією на рецептори GABAA пов'язані із зловживанням речовинами (Griffiths and Weerts, Psychopharmacology, 1997, 134, 1-37) і симптомами відміни при перериванні їх прийому (Woods et al., Pharmacol. Rev., 1992, 44, 151-347). Отже, дуже бажаним є забезпечення сполуками, які можна використовувати в способі послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, таких як один або більше розладів, незалежно вибраних з групи, що складається з шизофренії і інших психотичних розладів; розладів настрою; ADHD; агресії; порушень рухової активності та вживання і/або зловживання речовинами; і які є сполуками, що відкривають канали KCNQ, у яких відсутні побічні ефекти, пов'язані з антагонізмом до рецепторів D2, і у яких додатково відсутні побічні ефекти, пов'язані з рецепторами GABA А. Тепер несподівано було встановлено, що, окрім афінності до калієвих каналів KCNQ і рецепторів GABAA, ретигабін також має афінність до норадренергічних α1А-рецепторів. З модулюючим ефектом на норадренергічні α1А-рецептори пов'язані побічні ефекти, такі як ортостатична гіпотензія і седація (Casey, J. Clin. Psychiat., 1997, 10, supl. 58, 55-62). Отже, дуже бажаним є забезпечення сполуками, які можна використовувати в способі послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, таких як один або більше розладів, незалежно вибраних з групи, що складається з шизофренії і інших психотичних розладів; розладів настрою; ADHD; агресії; порушень рухової активності та вживання і/або зловживання речовинами; і які є сполуками, що відкривають канали KCNQ, у яких відсутні побічні ефекти, пов'язані з антагонізмом до рецепторів D2, і у яких додатково відсутні побічні ефекти, пов'язані з норадренергічними α1 Арецепторами. Визначення Термін "калієвий канал KCNQ" відноситься до гомотетрамерних або гетеротетрамерних комплексів калієвих каналів, які складаються з субодиниць одного або більше типів, вибраних з групи KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4 і KCNQ5. Здатність сполуки до швидкого початку прояву терапевтичної ефективності визначається, як здатність сполуки виявляти швидкий початок клінічної терапевтичної ефективності, тобто більш швидкий початок дії в порівнянні з використовуваними в клініці сполуками в даній області показань, і він підтверджується електрофізіологічними визначеннями спонтанної швидкості збудження дофамінових клітин у вентральній тегментальній ділянці в умовах in vivo, що показують гострі інігбуючі ефекти сполуки (в порівнянні з інгібуючими ефектами тільки після тривалого введення). Термін "модулювати" або "модуляція" відносно каналу або рецептора відноситься до антагоністичної або агоністичної дії на вказаний канал або рецептор. Термін "хазяїн" відноситься до будь-якого ссавця. Хазяїн, такий як людина, яка піддається лікуванню сполукою за винаходом, може бути будь-яким суб'єктом людської популяції, чоловіком або жінкою, яких можна розділити на дітей, дорослих або людей похилого віку. Будьяка з даних груп пацієнтів відноситься до варіанту здійснення цього винаходу. У тому сенсі, в якому термін "лікування" використовується в даному документі відносно розладу або стану, він також включає профілактику, пригнічення, ослаблення і попередження 7 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рецидиву і/або повторення хвороби, якщо такий випадок може мати місце. У тому сенсі, в якому термін "лікувати" використовується в даному документі відносно розладу або стану, він також включає профілактику, пригнічення, ослаблення і попередження рецидиву і/або повторення хвороби, якщо такий випадок може мати місце. Термін "лікування в гострій фазі захворювання" відноситься до введення або повторного введення сполуки за винаходом для ослаблення (щонайменше тимчасового полегшення) загострення психозу. Термін "тривале лікування" відноситься до підтримуючого лікування або лікування протягом всього життя. У тому сенсі, в якому термін "розлад" використовується в даному документі, він включає також стан або захворювання, якщо такий випадок може мати місце. У тому сенсі, в якому термін "стан" використовується в даному документі у зв'язку з медичним і/або клінічним станом, він також включає захворювання або розлад, якщо такий випадок може мати місце. Термін "ефективна кількість" відноситься до кількості/дози сполуки або фармацевтичної композиції, яка є достатньою для забезпечення ефективної реакції (тобто біологічної або лікувальної відповіді тканини, системи, організму тварини або людини, якої намагаються досягнути дослідник, ветеринарний лікар, лікар або інший клініцист) при введенні суб'єктові. "Ефективна кількість" буде варіюватися залежно від захворювання, серед іншого, від його тяжкості, віку, маси, фізичного стану і реактивності суб'єкта, який піддається лікуванню. Відсутність побічних ефектів, пов'язаних з антагонізмом до рецепторів D2, визначається як уникнення побічних ефектів, пов'язаних з рецепторами D2, завдяки відсутності прямої участі рецепторів D2 в механізмі дії вказаних вище сполук. Відсутність побічних ефектів, пов'язаних з рецепторами GABAA, визначається як уникнення побічних ефектів, пов'язаних з рецепторами GABAA, завдяки відсутності прямої участі рецепторів GABAA в механізмі дії вказаних вище сполук. Відсутність побічних ефектів, пов'язаних з норадренергічними α1A-рецепторами, визначається як уникнення побічних ефектів, пов'язаних з рецепторами α1 A, завдяки відсутності прямої участі рецепторів α1A в механізмі дії вказаних вище сполук. Термін "антипсихотична активність" стосовно сполуки відноситься до активності сполуки як антипсихотичного препарату для послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, таких як один або більше розладів, незалежно вибраних з групи, що складається з шизофренії та інших психотичних розладів; розладів настрою; ADHD; агресії; порушень рухової активності та вживання і/або зловживання речовинами. "Порушення рухової активності" відноситься до одного або більше розладів, які характеризуються наявністю аномальних рухів тіла, що мають неврологічну природу. Також дані аномальні рухи можуть включати наявність рухів, які не є довільними. Термін "відома антипсихотична сполука" або "відомий антипсихотичний засіб(засоби)" відноситься до сполук (головним чином, до сполук, інших ніж сполуки формули 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10, як це використовується в контексті цього винаходу), про які відомо, що вони мають антипсихотичну дію, тобто вони здатні, або мають активність, пригнічувати психотичні симптоми. Такі сполуки включають, наприклад, азенапін, блонансерин, ілоперидон, паліперидон, луразидон, окаперидон, талнетант, еплівансерин, фарампатор, сабкомелін, вабікасерин, ACP 103, ACP 104, AL 108, SLV 310, ACR 16, YKP 1358, GW 773812, RGH 188, SLV 314, SLV 313, TGOF02N, Y-931, BL 1020, AVE 1625, GSK-773812, ABT 089, CX 516, DAR 0100, хлорпромазин, левомепромазин, промазин, ацепромазин, трифлупромазин, ціамемазин, хлорпроетазин, диксиразин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, тіопропазат, трифлуоперазин, ацетофеназин, тіопроперазин, бутаперазин, перазин, периціазин, тіоридазин, мезоридазин, піпотіазин, галоперидол, трифлуперидол, мелперон, моперон, піпамперон, бромперидол, бенперидол, дроперидол, флуанізон, оксипертин, моліндон, зипразидон, флупентиксол, клопентиксол, хлорпротиксен, тіотиксен, зуклопентиксол, флуспірилен, пімозид, пенфлуридол, локсапін, клозапін, оланзапін, кветіапін, сульпірид, сультоприд, тіаприд, ремоксиприд, амісульприд, вераліприд, левосульпірид, протипендил, рисперидон, клотіапін, мозапрамін, зотепін і арипіпразол. Інші відомі антипсихотичні засоби включають сертиндол. Здатність лікувати шизофренію визначається, як здатність лікувати або пригнічувати один або більше симптомів шизофренії. Здатність лікувати психотичні стани, інші ніж шизофренія, визначається як здатність лікувати або пригнічувати симптом(и) одного або більше психотичних станів, інших ніж шизофренія. 8 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Здатність лікувати розлади настрою визначається, як здатність лікувати або пригнічувати симптом(и) одного або більше розладів настрою. Здатність лікувати біполярні спектральні розлади визначається, як здатність лікувати або пригнічувати симптом(и) одного або більше біполярних спектральних розладів. Здатність лікувати ADHD визначається, як здатність лікувати або пригнічувати один або більше симптомів ADHD. Здатність лікувати порушення рухової активності визначається як здатність лікувати або пригнічувати симптом(и) одного або більше порушень рухової активності. Здатність лікувати вживання і/або зловживання речовинами визначається як здатність лікувати або пригнічувати симптом(и) вживання і/або зловживання речовинами, а також попереджати і/або знижувати прийом речовини(речовин) при вживанні та/або зловживанні, а також попереджати рецидив вживання і/або зловживання речовинами. Винахід відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, таких як шизофренія та інші психотичні розлади; розлади настрою; ADHD; агресія; порушення рухової активності та вживання і/або зловживання речовинами; способу, який включає введення хазяїну, що потребує цього, ефективної кількості сполуки, здатної підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ. Такий фармакологічний профіль сполук, використовуваних в контексті винаходу, є принципово новим в порівнянні з відомими антипсихотичними речовинами, і можна очікувати, що у них будуть в основному відсутні побічні ефекти, що викликаються цими останніми типами лікарських засобів. Крім того, фармакологічний профіль сполук, таких як сполуки формули 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, є принципово новим в порівнянні з іншими сполуками, про які відомо, що вони здатні підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ. Таким чином, виявилось, що у сполук, таких як сполуки формули 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, відсутня або є тільки незначна афінність до GABAAрецептора і норадренергічних α1A-рецепторів. В результаті цього дані сполуки є більш селективними в порівнянні із сполуками, про які відомо, що вони здатні підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, такі як ретигабін, і, отже, імовірно, у них в основному відсутні потенційні побічні ефекти, пов'язані з афінністю до GABAA-рецептора і норадренергічних α1Aрецепторів, викликані такими лікарськими засобами. Сполуки, які активують канали KCNQ, можуть мати швидкий початок дії. Крім того, інший і новий механізм дії може забезпечити істотно більш високу ефективність в послабленні симптомів або лікуванні одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, таких як один або більше розладів, незалежно вибраних з групи, що складається з шизофренії та інших психотичних розладів; розладів настрою; ADHD; агресії; порушень рухової активності та вживання і/або зловживання речовинами; і вони можуть лікувати більший відсоток пацієнтів в порівнянні з відомими в даний час антипсихотиками. Додатково може підвищитися згода пацієнтів на лікування. Отже, вони матимуть значні переваги в послабленні симптомів або лікуванні одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, таких як один або більше розладів, незалежно вибраних з групи, що складається з шизофренії та інших психотичних розладів; розладів настрою; ADHD; агресії; порушень рухової активності та вживання і/або зловживання речовинами. Сполуки формул 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 та 8 мають більшу ефективність і/або більш високу силу в порівнянні з ретигабіном і, отже, будуть виявляти терапевтичну ефективність, яка буде вищою в порівнянні з ретигабіном. Введення сполуки, здатної підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, разом з одним або більше антипсихотичними препаратами буде забезпечувати подвійну терапевтичну дію, оскільки в даному випадку об'єднуються два незалежні механізми дії, які обидва направлені на одну і ту ж наступну (даун-стрим) мішень, а саме на позаклітинні концентрації дофаміну (DA). Таким чином, очікується наявність синергічного ефекту, що приводить до більш ефективного послаблення симптомів захворювань. Крім того, вважається, що буде забезпечуватися швидкий початок дії, оскільки сполуки, які підвищують потік іонів через калієві канали KCNQ, приводять до більш швидкої нормалізації дофамінової активності в порівнянні із звичайними антипсихотичними речовинами при введенні тільки їх. Також вважається, що буде забезпечуватися більш широке симптоматичне полегшення, оскільки сполука, здатна підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, здатна лікувати, наприклад, симптоми, про які відомо, що на них не впливають або надають незначну дію відомі антипсихотики, наприклад такі, як негативні симптоми шизофренії. У пацієнтів, страждаючих шизофренією, є високий ступінь супутнього зловживання речовинами. Оскільки вважається, що сполуки, здатні підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, будуть придатними для лікування зловживання речовинами, то така патологічна 9 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 залежність попереджатиметься або істотно знижуватиметься частота її прояву. Вказані вище побічні ефекти, пов'язані з антагоністичною дією відносно D2, спостережувані при використанні відомих антипсихотичних речовин, є сильною і безпосередньою причиною низької згоди на застосування даних лікарських речовин, і, таким чином, вважається, що буде забезпечуватися підвищена згода на лікування введенням сполуки, здатної підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, разом з одним або більше відомими антипсихотичними препаратами, оскільки, як вважається, доза останніх буде зниженою при комбінованій схемі лікування. Винахід відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, де вказаний спосіб включає введення хазяїну, що потребує цього, ефективної кількості сполуки, здатної підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ. Шизофренія та інші психотичні розлади; розлади настрою; ADHD; агресія; порушення рухової активності та вживання і/або зловживання речовинами є прикладами такого розладу(розладів), при яких порушується дофамінергічна система. Здатність сполуки лікувати психотичні розлади, де одна така сполука здатна контролювати збуджену психотичну поведінку, полегшувати гострі психотичні стани, послаблювати психотичні симптоми і надавати заспокійливу дію, підтверджується результатами поведінкових тестів в умовах in vivo, що відображають подібну до антипсихотичної поведінку, таких як інгібування індукованої стимулятором гіперактивності (приклад 1, розділ В), пригнічення сенсибілізованої реакції у відповідь (гіперактивності) на амфетамін (приклад 1, розділ D) і пригнічення умовного рефлексу уникнення (приклад 1, розділ C). Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або до лікування шизофренії та одного або більше інших психотичних станів. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування шизофренії, такої як шизофренія з одним або більше позитивним, негативним, когнітивним і афективним симптомами. Варіант здійснення відноситься до такого способу, в якому вказаний розлад представляє шизофренію з афективними симптомами і з одним або більше позитивним, негативним і когнітивним симптомами. Варіант здійснення відноситься до такого способу, в якому вказаний розлад представляє шизофренію з афективними симптомами, такими як депресивні симптоми. Афективні симптоми шизофренії можуть представляти депресивні симптоми, такі як один або більше з: депресивного настрою в цілому, симптомів ангедонії, порушень сну, психомоторного збудження або гальмування, сексуальної дисфункції, зниження маси тіла, труднощів в концентрації, маревних ідей, нестачі енергії, відчуття непридатності (соціальної непотрібності), періодичних думок про смерть і суїцидального мислення. Позитивні симптоми шизофренії включають тип психотичних ознак, таких як одна або більше, не обмежуючись цим, марення, порушення мислення, викривлення або перебільшення в мові і спілкуванні, безладна мова, неорганізована поведінка, кататонічна поведінка, збудження і галюцинації, як правило, слухові. Негативні симптоми шизофренії, як правило, характеризуються одним або більше, не обмежуючись цим, з притупленого афекту, афазії, асоціальності, ангедонії (відсутності задоволення), аволіції (обмеження в ініціації цілеспрямованої поведінки), емоційного відчуження, труднощів в абстрактному мисленні, відсутності мимовільності, стереотипного мислення, алогії (відсутності логіки - обмежень в швидкості і продуктивності мислення і мови) і порушеннь, що стосуються уваги. Для когнітивних симптомів шизофренії характерне порушення функції багатьох когнітивних областей, включаючи увагу, пам'ять і виконавську функцію. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування шизофренії, такої як шизофренія кататонічного підтипу, параноїдного підтипу, дезорганізованого підтипу і резидуального підтипу. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування шизофренії кататонічного підтипу. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування шизофренії параноїдного підтипу. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування шизофренії дезорганізованого підтипу. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування шизофренії резидуального 10 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 підтипу. Здатність сполуки лікувати позитивні симптоми шизофренії підтверджується результатами поведінкових тестів в умовах in vivo, що відображають подібну до антипсихотичної поведінку, таких як інгібування індукованої стимулятором гіперактивності (приклад 1, розділ В), пригнічення сенсибілізованої реакції у відповідь (гіперактивності) на амфетамін (приклад 1, розділ D) і пригнічення умовного рефлексу уникнення (приклад 1, розділ C). Здатність сполуки лікувати негативні симптоми шизофренії підтверджується позитивними ефектами в тесті примусового плавання, або в тесті тривалого помірного стресу, або в тесті соціальної взаємодії (приклад 3). Позитивні ефекти в тесті тривалого помірного стресу, в тесті примусового плавання (приклад 3) або в тесті соціальної взаємодії (приклад 4) слід розглядати як такі, що вказують на здатність сполуки до лікування негативних симптомів шизофренії. Позитивні ефекти в тесті тривалого помірного стресу, в тесті примусового плавання (приклад 3) або в тесті соціальної взаємодії (приклад 4) слід розглядати як такі, що вказують на здатність сполуки до лікування афективних симптомів шизофренії. Позитивні ефекти на моделі реакцій вибору з 5 альтернатив, на моделі водного лабіринту Моріса, на моделі перемикання уваги (приклад 8) слід розглядати як такі, що вказують на здатність сполуки до лікування когнітивних симптомів шизофренії. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше психотичних розладів, інших ніж шизофренія, таких як психоз при хворобі Паркінсона, психотична депресія та інші психотичні розлади, а також психотичні симптоми, що індукуються однією або більше сполуками, і психотичні симптоми, які розвинулися в результаті загальних патологічних станів. Варіант здійснення відноситься до такого способу, де вказаний психотичний розлад, інший ніж шизофренія, є психозом при хворобі Паркінсона. У варіанті здійснення вказані психотичні симптоми викликані звичайними лікарськими речовинами, які застосовуються для лікування хвороби Паркінсона, наприклад, L-DOPA. У іншому варіанті здійснення вказані психотичні симптоми є наслідком патофізіології, що лежить в основі хвороби Паркінсона. Варіант здійснення відноситься до такого способу, де вказаний психотичний розлад, інший ніж шизофренія, є психотичною депресією. Варіант здійснення відноситься до способу, в якому вказаний психотичний розлад(и), інший ніж шизофренія, представляє/представляють симптоми, викликані речовинами, такими як нікотин; канабіс (препарати конопель); депресанти ЦНС, такі як алкоголь; опіоїди (синтетичні наркотичні препарати), такі як один або більше з героїну і морфіну; і психостимулятори, такі як один або більше з амфетаміну і кокаїну. У варіанті здійснення вказаний психотичний розлад викликаний нікотином. У варіанті здійснення вказаний психотичний розлад викликаний речовинами канабіс (препаратами конопель). У варіанті здійснення вказаний психотичний розлад викликаний депресантами ЦНС, такими як алкоголь. У варіанті здійснення вказаний психотичний розлад викликаний опіоїдами, такими як один або більше з героїну і морфіну. У варіанті здійснення вказаний психотичний розлад викликаний психостимуляторами, такими як один або більше з амфетаміну і кокаїну. Варіант здійснення відноситься до способу, в якому вказаний психотичний розлад(и), інший ніж шизофренія, представляє/представляють загальні патологічні стани, такі як один або більше з хвороби Альцгеймера, деменції або біполярних спектральних розладів. У варіанті здійснення вказаний психотичний розлад є хворобою Альцгеймера. У варіанті здійснення вказаний психотичний розлад є деменцією. У варіанті здійснення вказаний психотичний розлад є біполярним спектральним розладом. Варіант здійснення відноситься до способу, в якому вказаний психотичний розлад(и), інший ніж шизофренія, є одним або більше психотичними розладами, вибраними з шизофреніформного розладу, шизоафективного розладу, маревного розладу і короткочасного психотичного розладу. У варіанті здійснення вказаний психотичний розлад є шизофреніформним розладом. У варіанті здійснення вказаний психотичний розлад є шизоафективним розладом. У варіанті здійснення вказаний психотичний розлад є маревним розладом. У варіанті здійснення вказаний психотичний розлад є короткочасним психотичним розладом. Здатність сполуки лікувати психотичні симптоми підтверджується позитивними ефектами на моделі умовного рефлексу уникнення (приклад 1, розділ C), на моделі індукованої стимулятором гіперактивності (приклад 1, розділ В) і на моделі сенсибілізованої реакції у відповідь на амфетамін (приклад 1, розділ D). Вважається, що позитивні ефекти на даних моделях слід розглядати як такі, що вказують на 11 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здатність сполуки лікувати психотичні симптоми у пацієнтів, страждаючих хворобою Паркінсона, психотичні симптоми у пацієнтів, страждаючих психотичною депресією і іншими психотичними розладами, а також психотичні симптоми, що індукуються одним або більше речовинами, і психотичні симптоми, що розвинулися в результаті загальних патологічних станів. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів настрою, таких як депресивні розлади і/або біполярний спектральний розлад(и). У варіанті здійснення вказаний розлад(и) настрою представляє один або більше депресивних розладів. У варіанті здійснення вказаний депресивний розлад(и) вибрано/вибрані з групи, що складається з великого депресивного розладу, дистимічного розладу, депресивного розладу, не класифікованого інакше, малої депресії і короткочасних рецидивних депресивних розладів настрою. У варіанті здійснення вказаний депресивний розлад є великим депресивним розладом. У варіанті здійснення вказаними депресивними розладами є великий депресивний розлад і один або більше інших депресивних розладів. У варіанті здійснення вказаний депресивний розлад(и) є одним або більше депресивними розладами, іншими ніж великий депресивний розлад. У варіанті здійснення вказаний депресивний розлад(и), інший ніж великий депресивний розлад, вибраний/вибрані з групи, що складається з депресивного настрою, такого як дистимічний розлад; депресивного розладу, не класифікованого інакше, малої депресії і короткочасних рецидивних депресивних розладів настрою. У варіанті здійснення вказаний депресивний розлад є дистимічним розладом. У варіанті здійснення вказаний депресивний розлад є депресивним розладом, не класифікованим інакше. У варіанті здійснення вказаний депресивний розлад є малою депресією. У варіанті здійснення вказаний депресивний розлад представляє короткочасні рецидивні депресивні розлади настрою. Здатність сполуки лікувати депресивні розлади показана позитивними ефектами в тесті примусового плавання і в тесті тривалого помірного стресу (приклад 3). Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше біполярних спектральних розладів. У варіанті здійснення вказаний біполярний спектральний розлад(и) вибраний/вибрані з групи, що складається з біполярного розладу I, біполярного розладу II, циклотимічного розладу і біполярного розладу, не класифікованого інакше. У варіанті здійснення вказаний біполярний спектральний розлад є біполярним розладом I. У варіанті здійснення вказаний біполярний спектральний розлад є біполярним розладом II. У варіанті здійснення вказаний біполярний спектральний розлад є циклотимічним розладом. У варіанті здійснення вказаний біполярний спектральний розлад є біполярним розладом, не класифікованим інакше. У варіанті здійснення вказаний спосіб є способом послаблення симптомів або лікування одного або більше епізодів, вибраних з групи, що складається з маніакального епізоду(епізодів), змішаного епізоду(епізодів), великого депресивного епізоду(епізодів) і/або гіпоманіакального епізоду(епізодів). У варіанті здійснення вказаний епізод(и) представляє/представляють маніакальний епізод(и). У варіанті здійснення вказаний епізод(и) представляє/представляють змішаний епізод(епізоди). У варіанті здійснення вказаний епізод(и) представляє/представляють гіпоманіакальний епізод(и). У варіанті здійснення вказаний епізод(и) представляє/представляють великий депресивний епізод(и). У варіанті здійснення вказаний спосіб відноситься до однієї або більше антиманіакальної, антидепресивної активностей і/або активності, що стабілізує настрій. У варіанті здійснення вказаний спосіб відноситься до антиманіакальної активності. У варіанті здійснення вказаний спосіб відноситься до антидепресивної активності. У варіанті здійснення вказаний спосіб відноситься до активності, що стабілізує настрій. Здатність сполуки лікувати біполярні спектральні розлади підтверджується позитивними ефектами на моделі манії: гіперактивності, індукованої комбінацією амфетамін+хлордіазепоксид, на гризунах (приклад 10), а також позитивними ефектами на чутливих до літію моделях гіперактивності, що індукується стимулятором (приклад 1, розділ В), і на моделі сенсибілізованої реакції у відповідь на амфетамін (приклад 1, розділ D). Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування синдрому дефіциту уваги/гіперактивності (ADHD). У варіанті здійснення симптом(и) вказаного ADHD представляє/представляють відсутність уваги, таку як нездатність до концентрації уваги, труднощі в збереженні уваги, труднощі у виконанні організаційних завдань і діяльності і/або легке відвернення уваги при дії зовнішніх подразників; гіперактивність, таку як труднощі в збереженні сидячого положення, надмірна рухова активність в невідповідних ситуаціях і/або поводження "як заведений", і імпульсивність, таку як труднощі в очікуванні черги, відповіді на питання до їх закінчення і/або переривання або включення в бесіду. У варіанті здійснення 12 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вказаний симптом(и) представляє/представляють симптом(и) відсутності уваги, такий як нездатність до концентрації уваги, труднощі в збереженні уваги, труднощі у виконанні організаційних завдань і діяльності і/або легке відвернення уваги при дії зовнішніх подразників. У варіанті здійснення симптом(и) вказаного ADHD представляє/представляють симптом(и) гіперактивності, такий як труднощі в збереженні сидячого положення, надмірна рухова активність в невідповідних ситуаціях і/або поводження "як заведений". У варіанті здійснення симптом(и) вказаного ADHD представляє/представляють симптом(и) імпульсивності, такий як труднощі в очікуванні черги, відповіді на питання до їх закінчення і/або переривання або включення в бесіду. Здатність сполуки лікувати ADHD підтверджується позитивними ефектами на доклінічних моделях, описаних в прикладі 9. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування агресії. У варіанті здійснення вказана агресія присутня при одному або більше клінічних станів, таких як розлади імпульсного контролю, такі як інтермітуючий вибуховий розлад; шизофренія; біполярний розлад; хвороба Альцгеймера; деменція і хвороба Паркінсона. У варіанті здійснення вказана агресія має місце при розладах імпульсного контролю, таких як інтермітуючий вибуховий розлад. У варіанті здійснення вказана агресія має місце при шизофренії. У варіанті здійснення вказана агресія має місце при біполярних спектральних розладах. У варіанті здійснення вказана агресія має місце при хворобі Альцгеймера. У варіанті здійснення вказана агресія має місце при деменції. У варіанті здійснення вказана агресія має місце при хворобі Паркінсона. Здатність сполуки лікувати агресію підтверджується позитивними ефектами на доклінічних моделях, описаних в прикладі 11. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше порушень рухової активності. У варіанті здійснення вказане(вказані) порушення рухової активності представляє/представляють один або більше тиків, такі як фізичні тики, що виявляються у вигляді рухових тиків і/або голосових тиків, таких як звукові тики, які можуть бути тимчасовими або хронічними. У варіанті здійснення вказані тики є фізичними тиками, такими як рухові тики. У варіанті здійснення вказані тики є голосовими тиками, такими як звукові тики. У варіанті здійснення вказані тики представляють тимчасові тики. У варіанті здійснення вказані тики представляють хронічні тики. У варіанті здійснення вказане(вказані) порушення рухової активності вибране/вибрані з хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона і/або синдрому Туретта. У варіанті здійснення вказане порушення рухової активності представляє хворобу Паркінсона. У варіанті здійснення вказане порушення рухової активності представляє хворобу Хантінгтона. У варіанті здійснення вказане порушення рухової активності є синдромом Туретта. Здатність сполуки лікувати порушення рухової активності підтверджується позитивними ефектами на доклінічних моделях, описаних в прикладі 7. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування вживання і/або зловживання однією або більше речовинами. У варіанті здійснення вказане вживання і/або зловживання характеризується залежністю від і/або звиканням до вказаної речовини(речовин). У варіанті здійснення вказана речовина(и) представляє/представляють одну або більше речовин, вибраних з нікотину; канабіс (препарати конопель); групи депресантів ЦНС, таких як алкоголь; групи опіоїдів, таких як героїн і морфін; і групи психостимуляторів, таких як амфетамін і кокаїн. У варіанті здійснення вказана речовина є нікотином. У варіанті здійснення вказана речовина є канабіс (препаратом конопель). У варіанті здійснення вказана речовина вибрана з групи депресантів ЦНС, таких як алкоголь. У варіанті здійснення вказана речовина є алкоголем. У варіанті здійснення вказана речовина вибрана з групи опіоїдів, таких як героїн і морфін. У варіанті здійснення вказана речовина є героїном. У варіанті здійснення вказана речовина є морфіном. У варіанті здійснення вказана речовина вибрана з групи психостимуляторів, таких як амфетамін і кокаїн. У варіанті здійснення вказана речовина є амфетаміном. У варіанті здійснення вказана речовина є кокаїном. Здатність сполуки лікувати індивідуума від звикання або зловживання речовинами підтверджується позитивними ефектами на доклінічних моделях, описаних в прикладі 2. Інший аспект цього винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, де спосіб включає введення хазяїну, що потребує цього, ефективної кількості сполуки, здатної підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, де вказана сполука, яка здатна підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, є ефективною на одній або більше моделях, прогностичних відносно антипсихотичної активності вказаної сполуки. У варіанті здійснення вказана сполука є 13 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективною на одній або більше моделях, прогностичних відносно антипсихотичної активності вказаної сполуки, такої як активність вказаної сполуки лікувати шизофренію, активність лікувати психотичний розлад(и), інший ніж шизофренія, активність лікувати розлад(и) настрою, активність лікувати біполярний спектральний розлад(и), активність лікувати ADHD, активність лікувати порушення рухової активності та активність лікувати вживання і/або зловживання речовинами. У варіанті здійснення вказана модель(моделі) є прогностичною відносно активності вказаної сполуки лікувати шизофренію, активності лікувати психотичний розлад(и), інший ніж шизофренія, активності лікувати розлад(и) настрою, активності лікувати біполярний спектральний розлад(и), активності лікувати ADHD, лікувати порушення рухової активності та активності лікувати вживання і/або зловживання речовинами. Інший аспект цього винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, де спосіб включає введення хазяїну, що потребує цього, ефективної кількості сполуки, здатної підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, де вказана сполука має швидкий початок дії. Варіант здійснення відноситься до способу, в якому симптоми послаблюються швидше в порівнянні із застосуванням відомих антипсихотичних речовин відносно послаблення вказаного симптому(ів). Варіант здійснення відноситься до способу, в якому симптоми послаблюються, наприклад, після двох тижнів, переважно після одного тижня, ще більш переважно протягом одного тижня, ще більш переважно після двох діб, ще більш переважно протягом двох діб, ще більш переважно після однієї доби і найбільш переважно протягом однієї доби. Варіант здійснення відноситься до способу, в якому початок прояву клінічної терапевтичної ефективності відбувається швидше в порівнянні з відомими вживаними антипсихотичними речовинами. Варіант здійснення відноситься до способу, в якому вказана клінічна терапевтична ефективність досягається після двох тижнів, переважно після одного тижня, ще більш переважно протягом одного тижня, ще більш переважно після двох діб, ще більш переважно протягом двох діб, ще більш переважно після однієї доби і найбільш переважно протягом однієї доби. Інший аспект цього винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, де спосіб включає введення хазяїну, що потребує цього, ефективної кількості сполуки, здатної підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, де вказаний розлад є сексуальною дисфункцією, такою як відсутність сексуальної мотивації і/або відсутність статевого потягу. У варіанті здійснення вказаний розлад представляє відсутність сексуальної мотивації. У варіанті здійснення вказаний розлад представляє відсутність статевого потягу. Така активність підтверджується позитивними ефектами на доклінічних моделях, описаних в прикладі 12. Інший аспект цього винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, де спосіб включає введення хазяїну, що потребує цього, ефективної кількості сполуки, здатної підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, де вказана сполука є ефективною в стабілізації настрою і лікуванні маній. У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до тривалого лікування. У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до лікування в гострій фазі захворювання. Ще один аспект цього винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, де спосіб включає введення хазяїну, що потребує цього, ефективної кількості сполуки, здатної підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, де вказана сполука не виявляє в скількинебудь значному ступені будь-яких побічних ефектів, що пов'язані з механізмом дії відомих антипсихотичних речовин. У одному варіанті здійснення вказані побічні ефекти, пов'язані з відомими антипсихотичними речовинами, опосередковані безпосередньо через модуляцію дофамінових рецепторів D2. У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до способу, в якому вказана сполука не виявляє в скільки-небудь значному ступені будь-яких побічних ефектів, пов'язаних з модуляцією норадренергічних α1А-рецепторів або рецепторів GABAA. У варіанті здійснення вказані побічні ефекти пов'язані з модуляцією норадренергічних α1 А-рецепторів. У варіанті здійснення вказані побічні ефекти пов'язані з модуляцією рецепторів GABAA. Варіант здійснення відноситься до способу, в якому вказана сполука здатна підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, в якому вказана сполука не виявляє в скільки-небудь значному ступені будь-яких побічних ефектів, пов'язаних з модуляцією дофамінових рецепторів D2, норадренергічних α1А-рецепторів або рецепторів GABAA. 14 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Інший варіант здійснення винаходу відноситься до способу скринінгу сполуки, яка є сполукою, що відкриває калієві канали KCNQ, і яка здатна до виявлення антипсихотичної активності, що включає стадії: - скринінг сполуки, що відкриває KCNQ; - протилежний скринінг відносно інших каналів і/або рецепторів і - тестування сполуки на моделі, прогностичній відносно антипсихотичної активності. Інший аспект цього винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, де спосіб включає введення хазяїну, що потребує цього, ефективної кількості сполуки, здатної підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, де вказані сполуки мають значення EC 50, що становить нижче 20000 нМ. У варіанті здійснення вказані сполуки мають значення EC50, що становить нижче 2000 нМ. У варіанті здійснення вказані сполуки мають значення EC 50, що становить нижче 200 нМ. Методика визначення значення EC50 для калієвих каналів KCNQ наведена в прикладі 5 в даному документі. Інший аспект цього винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, де спосіб включає введення хазяїну, що потребує цього, ефективної кількості сполуки, здатної підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, де вказану сполуку необов'язково вводять разом з одним або більше відомим(и) антипсихотичним(и) препаратом(ами). У варіанті здійснення вказану сполуку вводять як єдину сполуку, що має антипсихотичну активність. У варіанті здійснення вказану сполуку вводять як компонент додаткової терапії, тобто разом з одним або більше іншими терапевтичними засобами. У варіанті здійснення вказану сполуку вводять разом з однією іншою сполукою, що має антипсихотичну активність. У варіанті здійснення вказану сполуку вводять разом з двома або більше іншими сполуками, що мають антипсихотичну активність. Інший аспект цього винаходу відноситься до способу послаблення симптомів або лікування одного або більше розладів, при яких порушується дофамінергічна система, де спосіб включає введення хазяїну, що потребує цього, ефективної кількості сполуки, здатної підвищувати потік іонів через калієві канали KCNQ, де вказана сполука є сполукою однієї з формул 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу, в якому вказана сполука представляє сполуку формули 1: , у якій 1 • R вибраний з групи, що складається з атома водню, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу і гідрокси-С38циклоалк(ен)ілу; 2 2" • R і R незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 1-6алк(ен/ін)ілу, С3арилу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, ацилу, 8циклоалк(ен)ілу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу і гідрокси-С3-8циклоалк(ен)ілу; 3 • R вибраний з групи, що складається з атома водню, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, арилу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил10 10’ 10 10’ С3-8циклоалк(ен)ілу, NR R -С1-6алк(ен/ін)ілу, NR R -С3-8циклоалк(ен)ілу і гідрокси-С38циклоалк(ен)ілу; де 10 10" ○ R і R незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 1-6алк(ен/ін)ілу, С3С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С38циклоалк(ен)ілу, 8циклоалк(ен)ілу, гідрокси-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, галогенС3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С38циклоалк(ен)ілу і ціано-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, або 10 10" ○ R і R , узяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 4-8-членний насичений або ненасичений цикл, який необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми; • Х представляє CO або SO2; 4 • Z представляє O або NR , де: 15 UA 97847 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ○ R вибраний з групи, що складається з атома водню, С 1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу і гідрокси-С3-8циклоалк(ен)ілу; або 3 4 ○ R і R , узяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 4-8-членний насичений або ненасичений цикл, який необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, 3 4 де цикл, утворений R і R і атомом азоту, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-6алк(ен/ін)ілу, арилу і арил-С1-6алк(ен/ін)ілу; • q дорівнює 0 або 1; і • Y представляє гетероарил формули II або III , у яких ○ W представляє O або S; ○ m дорівнює 0, 1, 2 або 3; ○ n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; ○ p дорівнює 0 або 1; і 5 ○ кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з С1-6алк(ен/ін)ілу, С38циклоалк(ен)ілу, арилу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, ацилу, атома 6 6" 7 7" 8 галогену, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)ілокси, -CO-NR R , ціано, нітро, -NR R , -S-R , 8 8 SO2R , SO2OR ; де 6 6" ○ R і R незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 1-6алк(ен/ін)ілу, С38циклоалк(ен)ілу, С 3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу і арилу; 7 7" ○ R і R незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 1-6алк(ен/ін)ілу, С38циклоалк(ен)ілу, С 3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, арилу і ацилу; і 8 ○ R вибраний з групи, що складається з С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С39 9" 8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, арилу і -NR R ; де 9 9" а. R і R незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С1-6алк(ен/ін)ілу, С38циклоалк(ен)ілу і С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу; або її фармацевтично прийнятні солі. У варіанті здійснення формули 1: 1 • R вибраний з групи, що складається з атома водню і С1-6алк(ен/ін)ілу; 2 2" • щонайменше один із замісників R і R представляє атом водню; • Х представляє CO; 3 • R вибраний з групи, що складається з С1-6алк(ен/ін)ілу і арил-С1-6алк(ен/ін)ілу; • Y має формулу II або III; і 5 • кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з С1-6алк(ен/ін)ілу, арилу, атома 7 7" 8 галогену, С1-6алк(ен/ін)ілокси, -NR R , -SO2R . У варіанті здійснення цього винаходу для формули 1 застосовані наступні визначення. • Термін "гетероатом" відноситься до атома азоту, кисню або сірки. • "Атом галогену" означає атом фтору, хлору, брому або йоду. Вираз "С1-6алк(ен/ін)іл" означає С1-6алкільну, С2-6алкенільну або С2-6алкінільну групу. • Термін "С1-6алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи з 1-6 атомами вуглецю, включно, включаючи, не обмежуючись цим, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2-диметил-1-пропіл і 2-метил-1-пропіл. • Аналогічно "С2-6алкеніл" і "С2-6алкініл", відповідно, означають такі групи з 2-6 атомами вуглецю, що містять, відповідно, один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, включаючи, але не обмежуючись цим, етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл. • Вираз "С3-8циклоалк(ен)іл" означає С3-8циклоалкільну або С3-8циклоалкенільну групу. • Термін "С3-8циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл з 3-8 Сатомами, включаючи, не обмежуючись цим, циклопропіл, циклопентил, циклогексил і тощо. • Термін "С3-8циклоалкеніл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл з 3-8 Сатомами, який містить один подвійний зв'язок. • Коли два замісники, узяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 4-8членний насичений або ненасичений цикл, який необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, тоді моноциклічна кільцева система утворена 4-8 атомами, вибраними з атома 16 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 азоту, 1-7 атомів вуглецю і 0-3 гетероатомів, у свою чергу, вибраних з N, S або О. Прикладами таких циклічних систем є азетидин, бета-лактам, піролідин, піперидин, піперазин, морфолін, пірол, оксазолідин, тіазолідин, імідазолідин, тетразол і піразол. • Термін "арил" відноситься до ароматичних систем, таких як піридин, тіазол, оксазол, феніл, нафтил, тіофен і фуран, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, що незалежно представляють гідрокси, атом галогену, С1-6алк(ен/ін)іл, С3-8циклоалк(ен)іл, С38циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл, галоген-С1-6алк(ен/ін)іл, С1-6алкокси, С3-8алкокси, ацил, нітро або ціано, -CO-NH-С1-6алк(ен/ін)іл, -CO-N(С1-6алк(ен/ін)іл)2, -NH-С1-6алк(ен/ін)іл, -N(С1-6алк(ен/ін)іл)2, S-С1-6алк(ен/ін)іл, -SO2-С1-6алк(ен/ін)іл, -SO2O-C1-6алк(ен/ін)іл, -NH2, -SO2-N(С1-6алк(ен/ін)іл)2 або -SO2NH-С1-6алк(ен/ін)іл; або два суміжні замісники, узяті разом з ароматичною групою, з якою вони пов'язані, можуть утворити 4-8-членний цикл, який необов'язково містить один або два гетероатоми. • Коли два суміжні замісники, узяті разом з ароматичною групою, з якою вони пов'язані, утворюють 4-8-членний цикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, тоді циклічна система утворена 4-8 атомами, вибраними з 3-8 атомів вуглецю і 0-2 гетероатомів, у свою чергу, вибраних з N, S або О. Такі два суміжні замісники можуть разом утворити: -(CH2)n"-CH2-, CH=CH-(CH2)m"-, -CH2-CH=CH-(CH2)p", -CH=CH-CH=СH-, -(CH2)n"-O-, -O-(CH2)m"-O-, -CH2-O(CH2)p"-O-, -CH2-O-CH2-O-CH2-, -(CH2)n"-S-, -S-(CH2)m"-S-, -CH2-S-(CH2)p"-S-, -CH2-S-CH2-S-CH2-, (CH2)n"-NH-, -NH-(CH2)m"-NH-, -CH2-NH-(CH2)p"-NH-, -CH=CH-NH-, -O-(CH2)m"-NH-, -CH2-O-(CH2)p"NH- або -O-(CH2)p"-NH-CH2-, -S-(CH2)m"-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- або -N=CH-S-, де m" дорівнює 1, 2 або 3, n" дорівнює 2, 3 або 4, а p" дорівнює 1 або 2. • У тому сенсі, в якому термін "ацил" використовується в даному документі, він відноситься до формілу, С1-6алк(ен/ін)ілкарбонілу, С3-8циклоалк(ен)ілкарбонілу, арилкарбонілу, арил-С16алк(ен/ін)ілкарбонілу або С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілкарбонілу, де С1-6алк(ен/ін)іл, С38циклоалк(ен)іл і арил мають значення, визначені вище. • Термін "галоген-С1-6алк(ен/ін)іл" означає С1-6алк(ен/ін)іл, заміщений одним або більше атомами галогену, включаючи, не обмежуючись цим, трифторметил. Аналогічно "галоген-С38циклоалк(ен)іл" означає С3-8циклоалк(ен)іл, заміщений одним або більше атомами галогену, і "галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл" означає С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл, заміщений одним або більше атомами галогену. • В терміні "С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл", С3-8циклоалк(ен)іл і С1-6алк(ен/ін)іл мають значення, визначені вище. • Крім того, терміни, такі як "гідроксі-С1-6алк(ен/ін)іл", "гідрокси-С3-8циклоалк(ен)іл", "арил-С1"С1-6алк(ен/ін)ілокси", "С3-8циклоалк(ен)ілокси", "С1-6алк(ен/ін)ілкарбоніл", "С36алк(ен/ін)іл", циклоалк(ен)ілкарбоніл", "арилкарбоніл", "арил-C1-6алк(ен/ін)ілкарбоніл", "С3-8циклоалк(ен)іл-С18 "арил-С3-8циклоалк(ен)іл", "гідрокси-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл", 6алк(ен/ін)ілкарбоніл", "гідроксі-С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8циклоалк(ен)іл", "ціано-С1-6алк(ен/ін)іл", "ціано-С3-8циклоалк(ен)іл", 10 10’ 10 10’ "ціано-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл", "NR R -С1-6алк(ен/ін)іл" і "NR R -С38циклоалк(ен)іл" тощо означають групи, в яких С 1-6алк(ен/ін)іл, С3-8циклоалк(ен)іл і арил мають значення, визначені вище. У варіанті здійснення формули 1 вказана сполука вибрана з групи, що складається з етилового естеру {2-аміно-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)метиламіно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(5-метилтіофен-2-ілметил)метиламіно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(6-хлор-3-метоксибензо[b]тіофен-2ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(бензо[b]тіофен-2ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(5-метилтіофен-2ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(4-бром-3метокситіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(5фенілтіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(3хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-{[4-(4хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметил)аміно}феніл)карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(3-метилтіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(5-фторбензофуран-3-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(тіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2аміно-4-[(4-бромтіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно4-[(5-етилтіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4[(тіофен-3-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(5хлортіофен-2-ілметил)етиламіно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4 17 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 [(бензо[b]тіофен-3-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(5диметиламінобензо[b]тіофен-3-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2аміно-4-[(5-диметиламіно-3-метилбензо[b]тіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-аміно-4-[(5-фтортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-аміно-4-[(бензо[b]тіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-аміно-4-[(бензо[b]тіофен-3-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; N{2-аміно-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}-2-(4-фторфеніл)ацетаміду і N-{2-аміно-4-[(5хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}-3,3-диметилбутираміду або їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуку формули 1 можна отримати, як описано в міжнародній публікації WO2004/058739. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу, в якому вказана сполука представляє сполуку формули 2: , у якій • s дорівнює 0 або 1; 11 11 • U представляє O, S, SO2, SO2NR , CO-O або CONR ; де 11 ○ R вибраний з групи, що складається з атома водню, С 1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, 2 11 С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу; або R і R , узяті разом з атомом азоту, утворюють 5-8членний насичений або ненасичений цикл, який необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми; • q дорівнює 0 або 1; • Х представляє CO або SO2, за умови, що q дорівнює 0, коли Х представляє SO2; • Z являє собою O або S; 1 • R вибраний з групи, що складається з атома водню, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С38циклоалк(ен)ілу, гідрокси-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, галогенС3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С38циклоалк(ен)ілу і ціано-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу; 2 • R вибраний з групи, що складається з атома водню, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar, Ar-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar-С3-8циклоалк(ен)ілу, Ar-С38циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С3-8циклоалк(ен)ілу, гідрокси-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, атома галогену, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, галогенС3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано, ціано-С1-6алк(ен/ін)ілу, 10 10’ ціано-С3-8циклоалк(ен)ілу, ціано-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, NR R -С1-6алк(ен/ін)ілу, 10 10’ 10 10’ NR R -С3-8циклоалк(ен)ілу і NR R -С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу; де 10 10" ○ R і R незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 1-6алк(ен/ін)ілу, С3С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С38циклоалк(ен)ілу, 8циклоалк(ен)ілу, гідрокси-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, галогенС3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С38циклоалк(ен)ілу і ціано-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, або 10 10" ○ R і R , узяті разом з атомом азоту, утворюють 5-8-членний насичений або ненасичений цикл, який необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми; 2 за умови, що коли R являє собою атом галогену або ціано, тоді s дорівнює 0; і 2 за умови, що коли U являє собою O або S, тоді s дорівнює 1, і R являє собою атом галогену або ацил; 3 • R вибраний з групи, що складається з С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8циклоалк(ен)ілу, С1-6алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar, Ar-С1Ar-С3-8циклоалк(ен)ілу, Ar-гетероциклоалк(ен)ілу, Ar-С3-8циклоалк(ен)іл-С16алк(ен/ін)ілу, 6алк(ен/ін)ілу, Ar-С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8циклоалк(ен)ілу, Ar-С1-6алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, С1-6алк(ен/ін)ілоксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілоксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)ілокси 18 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 С3-8циклоалк(ен)ілу, С1-6алк(ен/ін)ілокси-гетероциклоалк(ен)ілу, Ar-оксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar-С1С1-6алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С36алк(ен/ін)ілоксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, циклоалк(ен)ілокси-карбоніл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілокси-карбоніл8 С1-6алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С3-8циклоалк(ен)ілу, гідроксигетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)іл-С3гідроксі-С1-6алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, 8циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1галоген-С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)іл6алк(ен/ін)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)іл-Ar, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-Ar, галоген-С3галоген-С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8циклоалк(ен)іл-Ar, ціано-С18циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл-Ar, алк(ен/ін)ілу, ціано-С3-8циклоалк(ен)ілу, ціано-гетероциклоалк(ен)ілу, ціано-С3-8циклоалк(ен)іл6 С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8циклоалк(ен)ілу, ціано-С1-6алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, ацил-С1-6алк(ен/ін)ілу, ацил-С3-8циклоалк(ен)ілу, ацилгетероциклоалк(ен)ілу, ацил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, ацил-С1-6алк(ен/ін)іл-С312 12" ацил-С1-6алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, NR R , необов'язково 8циклоалк(ен)ілу, 12 12’ 12 12’ заміщеного NR R -С1-6алк(ен/ін)ілу, необов'язково заміщеного NR R -С3-8циклоалк(ен)ілу, 12 12’ необов'язково заміщеного NR R -С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу; де 12 12" ○ R і R незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 1-6алк(ен/ін)ілу, С3циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar, Ar-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar-С38 циклоалк(ен)ілу, Ar-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar-гетероциклоалк(ен)ілу, Ar-оксі-С18 6алк(ен/ін)ілу, Ar-окси-С3-8циклоалк(ен)ілу, Ar-окси-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar-оксигетероциклоалк(ен)ілу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С3-8циклоалк(ен)ілу, гідрокси-С38циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)ілу, галогенС3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С3-8циклоалк(ен)ілу і ціано-С38циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу; або 12 12" ○ R і R , узяті разом з атомом азоту, утворюють 5-8-членний насичений або ненасичений цикл, який необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми; 3 12 12" за умови, що коли R представляє NR R , тоді q дорівнює 0; і • Y представляє групу формули XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXXXI або XXXXII: 30 або 35 , у яких • лінія представляє зв'язок, що сполучає групу, представлену Y, з атомом вуглецю; • W представляє O або S; • V представляє N, C або CH; 19 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 • T представляє N, NH або O; • а дорівнює 0, 1, 2 або 3; • b дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; • c дорівнює 0 або 1; • d дорівнює 0, 1, 2 або 3; • e дорівнює 0, 1 або 2; • f дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; • g дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; • h дорівнює 0, 1, 2 або 3; • j дорівнює 0, 1 або 2; • k дорівнює 0, 1, 2 або 3; і 5 • кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з С 1-6алк(ен/ін)ілу, С3С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar, Ar-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar-С38циклоалк(ен)ілу, 8циклоалк(ен)ілу, Ar-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar-окси; Ar-оксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, Arокси-С3-8циклоалк(ен)ілу, С1-6алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, Ar-окси-С3-8циклоалк(ен)іл-С1ацилу, С1-6алк(ен/ін)ілокси, С3-8циклоалк(ен)ілокси, С3-8циклоалк(ен)іл-С16алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)ілокси-карбонілу, атома галогену, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, 6алк(ен/ін)ілокси, 6 6" галоген-С3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, -CO-NR R , ціано, ціано-С1-6алк(ен/ін)ілу, ціано-С3-8циклоалк(ен)ілу, ціано-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, 7 7" 8 8 5 NR R , S-R і SO2R , або два суміжні R , узяті разом з ароматичною групою, утворюють 5-8членний цикл, який необов'язково містить один або два гетероатоми; 6 6" • R і R незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 1-6алк(ен/ін)ілу, С38циклоалк(ен)ілу, С 3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу і Ar; 7 7" • R і R незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 1-6алк(ен/ін)ілу, С38циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar, гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-С3-8циклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-С3-8циклоалк(ен)іл-С17 7" алк(ен/ін)ілу, гетероциклоалк(ен)іл-Ar і ацилу; або R і R , узяті разом з атомом азоту, 6 утворюють 5-8-членний насичений або ненасичений цикл, який необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми; і 8 • R вибраний з групи, що складається з атома водню, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, 9 9" С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar і -NR R ; 9 9" де R і R незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 1-6алк(ен/ін)ілу, С38циклоалк(ен)ілу і С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу; або її солі. У варіанті здійснення формули 2: 1 • R представляє С1-6алк(ен/ін)іл або атом водню; • U являє собою атом кисню; 2 • R вибраний з групи, що складається з атома водню, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, Ar, Ar-С1-6алк(ен/ін)ілу, атома галогену, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу і ціано; 2 за умови, що коли R являє собою атом галогену або ціано, тоді s дорівнює 0; і 2 за умови, що коли U являє собою O або S, тоді s дорівнює 1, і R представляє атом водню; • Х представляє CО; 3 • R являє собою С1-6алк(ен/ін)іл, С3-8циклоалк(ен)іл, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл, гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл, гетероциклоалк(ен)іл, Ar, Ar-С1-6алк(ен/ін)іл, Ar-оксі-С16алк(ен/ін)іл, Ar-С1-6алк(ен/ін)ілоксі-С1-6алк(ен/ін)іл, С1-6алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С1-6алк(ен/ін)іл, 12 12" 12 12’ галоген-С1-6алк(ен/ін)іл, NR R , необов'язково заміщений NR R -С1-6алк(ен/ін)іл і 12 12’ необов'язково заміщений NR R -С3-8циклоалк(ен)іл; 12 12" • R і R незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 1-6алк(ен/ін)ілу і Ar; • Y має формулу XXIV або ХХV, XXVII або XXXXI; • V представляє атом азоту або CH; • T представляє атом азоту або атом кисню; 5 • кожен R незалежно вибраний з групи, що складається з С 1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, Ar, С1-6алк(ен/ін)ілокси, Ar-окси, С1-6алк(ен/ін)ілокси-карбонілу, атома 7 7" 8 8 5 галогену, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, NR R , S-R і SO2R , або два суміжні R , узяті разом з ароматичною групою, утворюють 5-8-членний цикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми; 7 7" • обидва R і R представляють С1-6алк(ен/ін)іл; 8 • R вибраний з групи, що складається з С1-6алк(ен/ін)ілу і Ar. • У варіанті здійснення цього винаходу для формули 2 застосовані наступні визначення. • Термін "гетероатом" відноситься до атома азоту, кисню або сірки. 20 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 • "Атом галогену" означає атом фтору, хлору, брому або йоду. • Вирази "С1-6алк(ен/ін)іл" і "С1-6алк(ан/ен/ін)іл" означають С1-6алкіл, С2-6алкеніл або С2алкініл. 6 • Термін "С1-6алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи з 1-6 атомами вуглецю, включно, включаючи, не обмежуючись цим, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. • Аналогічно "С2-6алкеніл" і "С2-6алкініл", відповідно, означають такі групи з 2-6 атомами вуглецю, що містять, відповідно, один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, зокрема, не обмежуючись цим, етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл. • Вираз "C1-3алк(ен/ін)іл" означає C1-3алкіл, C2-3алкеніл або C2-3алкініл. • Термін "C1-3алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи з 1-3 атомами вуглецю, включно, включаючи, зокрема, не обмежуючись цим, метил, етил, 1-пропіл і 2-пропіл. • Аналогічно "С2-3алкеніл" і "С2-3алкініл", відповідно, означають такі групи з 2-3 атомами вуглецю, що містять, відповідно, один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, зокрема, не обмежуючись цим, етеніл, пропеніл, етиніл і пропініл. • Вирази "С3-8циклоалк(ен)іл" і "С3-8циклоалк(ан/ен)іл" означають С3-8циклоалкільну або С38циклоалкенільну групу. • Термін "С3-8циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл з 3-8 Сатомами, включаючи, не обмежуючись цим, циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. • Вирази "С3-6циклоалк(ен)іл" і "С3-6циклоалк(ан/ен)іл" означають С3-6циклоалкільну або С36циклоалкенільну групу. • Термін "С3-6циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл з 3-6 Сатомами, включаючи, не обмежуючись цим, циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. • Термін "С3-8циклоалкеніл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл з 3-8 Сатомами, який містить один подвійний зв'язок. • Термін "гетероциклоалк(ен)іл" означає моноциклічні або біциклічні кільцеві системи, в яких цикл утворений 5-8 атомами, вибраними з групи, що складається з атомів вуглецю і гетероатомів; за умови, що один або два утворюючих цикл атоми є незалежно вибраними гетероатомами. Таким чином, термін "гетероциклоалк(ен)іл" може означати моноциклічні або біциклічні кільцеві системи, в яких цикл утворений 5-8 атомами, вибраними з 3-7 атомів вуглецю і 1 або 2 гетероатомів, вибраних з N, S або О. Прикладами таких циклічних систем є морфолін, піролідин, піперидин і піперазин. • Термін "галоген-С1-6алк(ен/ін)іл" означає С1-6алк(ен/ін)іл, заміщений одним або більше атомами галогену, включаючи, не обмежуючись цим, трифторметил. Аналогічно "галоген-С38циклоалк(ен)іл" означає С3-8циклоалк(ен)іл, заміщений одним або більше атомами галогену, і "галоген-гетероциклоалк(ен)іл" означає гетероциклоалк(ен)іл, заміщений одним або більше атомами галогену. 10 10’ 10 10" 12 12’ • Термін "NR R -С1-6алк(ен/ін)іл" означає С1-6алк(ен/ін)іл, заміщений NR R ; NR R -С112 12" 7 7’ 6алк(ен/ін)іл означає С1-6алк(ен/ін)іл, заміщений NR R ; і NR R -С1-6алк(ен/ін)іл означає С17 7" 6алк(ен/ін)іл, заміщений NR R . 2-Аміно-4-метилпентан є прикладом такої групи, проте, приклад не слід розглядати як обмежувальний. 10 10’ 10 10" • Термін "NR R -С3-8циклоалк(ен)іл" означає С3-8циклоалк(ен)іл, заміщений NR R ; 12 12’ 12 12" 7 7’ NR R -С3-8циклоалк(ен)іл означає С3-8циклоалк(ен)іл, заміщений NR R ; і NR R -С37 7" означає С3-8циклоалк(ен)іл, заміщений NR R . 1-Аміноциклопропан є 8циклоалк(ен)іл прикладом такої групи, проте, приклад не слід розглядати як обмежувальний. 10 10’ • Термін "NR R -С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл" означає С3-8циклоалк(ен)іл-С110 10" 12 12’ заміщений NR R ; NR R -С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл означає С36алк(ен/ін)іл, 12 12" 7 7’ 8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл, заміщений NR R ; і NR R -С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл 7 7" означає С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл, заміщений NR R . 12 12’ 12 12’ 12 12’ • Коли будь-який NR R -С1-6алк(ен/ін)іл, NR R -С3-8циклоалк(ен)іл, NR R -С38циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл необов'язково заміщений, тоді будь-який С1-6алк(ен/ін)іл, С 38циклоалк(ен)іл, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, які незалежно являють собою С1-6алк(ен/ін)іл, С3-8циклоалк(ен)іл, С38циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл або Ar. • У тому сенсі, в якому термін "ацил" використовується в даному документі, він відноситься до формілу, С1-6алк(ен/ін)ілкарбонілу, С3-8циклоалк(ен)ілкарбонілу, Ar-карбонілу, Ar-С16алк(ен/ін)ілкарбонілу або С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл-карбонілу, де С1-6алк(ен/ін)іл, С38циклоалк(ен)іл і Ar мають значення, визначені вище. • Коли два замісники, узяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють 5-8 21 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 членний насичений або ненасичений цикл, який необов'язково містить один додатковий гетероатом, тоді моноциклічна кільцева система утворена 5-8 атомами, де один або два з вказаних атомів є гетероатомами, вибраними з N, S або О. Прикладами таких циклічних систем є піролідин, піперидин, піперазин, морфолін, пірол, оксазолідин, тіазолідин, імідазолідин, азетидин, бета-лактам, тетразол і піразол. • Коли два суміжні замісники, узяті разом з ароматичною групою, з якою вони пов'язані, утворюють 5-8-членний цикл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, тоді циклічна система утворена 5-8 атомами, вибраними з 3-8 атомів вуглецю і 0-2 гетероатомів, у свою чергу, вибраних з N, S або О. Такі два суміжні замісники можуть разом утворити -(CH2)n"-CH2-, CH=CH-(CH2)m"-, -CH2-CH=CH-(CH2)p", -CH=CH-CH=СH-, -(CH2)n"-O-, -O-(CH2)m"-O-, -CH2-O(CH2)p"-O-, -CH2-O-CH2-O-CH2-, -(CH2)n"-S-, -S-(CH2)m"-S-, -CH2-S-(CH2)p"-S-, -CH2-S-CH2-S-CH2-, (CH2)n"-NH-, -NH-(CH2)m"-NH-, -CH2-NH-(CH2)p"-NH-, -CH=CH-NH-, -O-(CH2)m"-NH-, -CH2-O-(CH2)p"NH- або -O-(CH2)p"-NH-CH2-, -S-(CH2)m"-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- або -N=CH-S-, де m" дорівнює 1, 2 або 3, n" дорівнює 2, 3 або 4, а p" дорівнює 1 або 2. • Термін "Ar" відноситься до необов'язково заміщених ароматичних систем з 5-10 атомів вуглецю, в яких 0, 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю можуть бути заміщені гетероатомами, незалежно вибраними з N, S або О. Прикладами таких Ar-груп є необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил, необов'язково заміщений хінолін, необов'язково заміщений індол, необов'язково заміщений піридин, необов'язково заміщений піримідин, необов'язково заміщений тіофен, необов'язково заміщений фуран, необов'язково заміщений тіазол і необов'язково заміщений оксазол. Такі необов'язково заміщені Ar-групи можуть бути заміщені одним або більше замісниками, що незалежно являють собою гідрокси, атом галогену, С 16алк(ен/ін)іл, С3-8циклоалк(ен)іл, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл, галоген-С1-6алк(ен/ін)іл, С16алк(ен/ін)ілокси, С 3-8алк(ен/ін)ілокси, ацил, нітро, ціано, -CO-NH-С1-6алк(ен/ін)іл, -CO-N(С16алк(ен/ін)іл)2, -NH2, -NH-С1-6алк(ен/ін)іл, -N(С1-6алк(ен/ін)іл)2, -S-С1-6алк(ен/ін)іл, -SO2О-N(С16алк(ен/ін)іл)2 і -SO2NH-С1-6алк(ен/ін)іл, -SO2-С1-6алк(ен/ін)іл і -SO2О-С1-6алк(ен/ін)іл; або два суміжні замісники можуть разом з ароматичною групою утворити 5-8-членний цикл, який необов'язково містить один або два гетероатоми, який може бути насиченим або ненасиченим. • Терміни "С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл", "С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8циклоалк(ен)іл", "С1"Ar", "Ar-С1-6алк(ен/ін)іл", "Ar-С3-8циклоалк(ен)іл", "Ar6алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл", гетероциклоалк(ен)іл", "Ar-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл", "Ar-С1-6алк(ен/ін)іл-С3"Ar-С1-6алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл", "С1-6алк(ен/ін)ілокси", "С28циклоалк(ен)іл", 6алкенілокси", "С2-6алкінілокси", "С3-8циклоалк(ен)ілокси", "С1-6алк(ен/ін)ілоксі-С1-6алк(ен/ін)іл", "С3-8циклоалк(ен)ілоксі-С1-6алк(ен/ін)іл", "С1-6алк(ен/ін)ілокси-С3-8циклоалк(ен)іл", "С1алк(ен/ін)ілокси-гетероциклоалк(ен)іл", "Ar-оксі-С1-6алк(ен/ін)іл", "Ar-С1-6алк(ен/ін)ілоксі-С16 "С1-6алк(ен/ін)ілкарбоніл", "С3-8циклоалк(ен)ілкарбоніл", "Ar-карбоніл", "Ar-С16алк(ен/ін)іл", 6алк(ен/ін)ілкарбоніл", "С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілкарбоніл", "-СО-С1-6алк(ен/ін)іл", "S-С16алк(ен/ін)іл", "SO2-С1-6алк(ен/ін)іл" і "SO2О-С1-6алк(ен/ін)іл", "С 1-6алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С1"С3-8циклоалк(ен)ілокс-карбоніл-С1-6алк(ен/ін)іл", "С3-8циклоалк(ен)іл-С16алк(ен/ін)іл", "ацил", "ацил-С1-6алк(ен/ін)іл", "ацил-С36алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С1-6алк(ен/ін)іл", 8циклоалк(ен)іл", "ацил-гетероциклоалк(ен)іл", "ацил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл", "ацилС1-6алк(ен/ін)іл-С3-8циклоалк(ен)іл", "ацил-С1-6алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл", "гідроксі-С1"гідрокси-С3-8циклоалк(ен)іл", "гідрокси-гетероциклоалк(ен)іл", "гідрокси-С36алк(ен/ін)іл", циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл", "гідроксі-С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8циклоалк(ен)іл", "гідроксі-С18 "галоген-С1-6алк(ен/ін)іл", "галоген-С3-8циклоалк(ен)іл", 6алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл", "галоген-гетероциклоалк(ен)іл", "галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл", "галоген-С1"галоген-С1-6алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл", "галоген-С16алк(ен/ін)іл-С3-8циклоалк(ен)іл", 6алк(ен/ін)іл-Ar", "галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-Ar", "галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл-Ar", "галоген-С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8циклоалк(ен)іл-Ar", "галоген-гетероциклоалк(ен)іл-Ar", "ціано-С16алк(ен/ін)іл", "ціано-С3-8циклоалк(ен)іл", "ціано-гетероциклоалк(ен)іл", "ціано-С3-8циклоалк(ен)ілС1-6алк(ен/ін)іл", "ціано-С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8циклоалк(ен)іл", "ціано-С1-6алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)іл" тощо означають такі групи, в яких С 1-6алк(ен/ін)іл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-8циклоалк(ен)іл, гетероциклоалк(ен)іл, Ar, ціано, галоген-С1-6алк(ен/ін)іл, галоген-С38циклоалк(ен)іл, галоген-гетероциклоалк(ен)іл і ацил мають значення, визначені вище. У варіанті здійснення формули 2 вказана сполука вибрана з групи, що складається з пропілового естеру {4-[(бензофуран-2-ілметил)аміно]-2-метилфеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-метилфеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(бензо[b]тіофен-2-ілметил)аміно]-2-метилфеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-метил-4-[(5-фенілтіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру [4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метилфеніл]карбамінової кислоти; 22 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пропілового естеру [4-(4-фторбензиламіно)-2-метилфеніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру (4-{[4-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2-ілметил]аміно}-2метилфеніл)карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-метилтіофен-2-ілметил)аміно]-2-метилфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно]-2-метилфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-метилфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(бензо[b]тіофен-2-ілметил)аміно]-2-метилфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-метил-4-[(5-фенілтіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру [4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метилфеніл]карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно]-2-хлорфеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-хлорфеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(бензо[b]тіофен-2-ілметил)аміно]-2-хлорфеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру [2-хлор-4-(4-ізопропілбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру [2-хлор-4-(4-фторбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру 2-хлор-4-{[4-(4-хлорбензолсульфоніл)-3-метилтіофен-2ілметил]аміно}феніл)карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-метилтіофен-2-ілметил)аміно]-2-хлорфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно]-2-хлорфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(бензо[b]тіофен-2-ілметил)аміно]-2-хлорфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(бензофуран-2-ілметил)аміно]-2-хлорфеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-ціанофеніл}карбамінової кислоти; метилового естеру {4-[(бензо[b]тіофен-2-ілметил)аміно]-2-метоксифеніл}карбамінової кислоти; ізопропілового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно]-2-метоксифеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(4-фторбензил)(метил)аміно]-2-метоксифеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру [4-[(бензо[b]тіофен-2-ілметил)(метил)аміно)-2метоксифеніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метоксифеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метоксифеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-метокси-4-[метил(5-метилтіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(4-фторбензил)(метил)аміно]-2-ізопропоксифеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру [4-(3-фторбензиламіно)-2-метоксифеніл]карбамінової кислоти; етилового естеру [4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метоксифеніл]карбамінової кислоти; етилового естеру {2-метокси-4-[(3-метилтіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру [4-(2,4-дифторбензиламіно)-2-метоксифеніл]карбамінової кислоти; етилового естеру [2-циклопентилокси-4-(4-метоксибензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; етилового естеру [2-циклопентилокси-4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)феніл]-карбамінової кислоти; етилового естеру [4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-2-фенетилоксифеніл]карбамінової кислоти; етилового естеру [2-бензилокси-4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; етилового естеру [2-бензилокси-4-(4-метилсульфанілбензиламіно)феніл]-карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(бензо[b]тіофен-3-ілметил)аміно]-2-циклопентилоксифеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру [4-(3-фтор-2-метилбензиламіно)-2-ізопропоксифеніл]карбамінової кислоти; етилового естеру [2-бензилокси-4-(3-метоксибензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(бензо[1,3]діоксол-5-ілметил)аміно]-2-ізопропоксифеніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; етилового естеру [2-ціано-4-(4-ізопропілбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}-карбамінової 23 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоти; пропілового естеру {4-[(4-ізопропілбензил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-метил-4-[метил-(4-трифторметилбензил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-метил-4-[метил-(4-метилсульфанілбензил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[4-трет-бутилбензил)(метил)аміно]-2-хлорфеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {2-хлор-4-[метил-(4-трифторметилбензил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; етилового естеру {2-хлор-4-[метил-(4-метилсульфанілбензил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-хлорфеніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(4-трет-бутилбензил)(метил)аміно]-2-хлорфеніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-хлор-4-[метил-(4-трифторметилбензил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-трифторметилфеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-трифторметилфеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(4-ізопропілбензил)(метил)аміно]-2-трифторметилфеніл}-карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(4-трет-бутилбензил)(метил)аміно]-2-трифторметилфеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[метил-(4-трифторметилбензил)аміно]-2-трифторметилфеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[метил-(4-метилсульфанілбензил)аміно]-2-трифторметилфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2трифторметилфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2трифторметилфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(4-ізопропілбензил)(метил)аміно]-2-трифторметилфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(4-трет-бутилбензил)(метил)аміно]-2-трифторметилфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[метил-(4-трифторметилбензил)аміно]-2трифторметилфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[метил-(4-метилсульфанілбензил)аміно]-2трифторметилфеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-ціанофеніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(4-трет-бутилбензил)(метил)аміно]-2-ціанофеніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-ціано-4-[метил-(4-трифторметилбензил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-бром-4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-бром-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-бром-4-[(4-ізопропілбензил)(метил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-бром-4-[(4-трет-бутилбензил)(метил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-бром-4-[метил-(4-трифторметилбензил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру [2-йод-4-(4-ізопропілбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; 24 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пропілового естеру [4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-йодфеніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру [2-йод-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру [2-йод-4-(4-метилсульфанілбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру [2-йод-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензиламіно]феніл}-карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно]-2-трифторметилфеніл}-карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-трифторметилфеніл}-карбамінової кислоти; етилового естеру [4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-трифторметилфеніл]карбамінової кислоти; етилового естеру [4-(4-метилсульфанілбензиламіно)-2-трифторметилфеніл]-карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно]-2-трифторметилфеніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру [4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-трифторметилфеніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру [4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-трифторметилфеніл]-карбамінової кислоти; пропілового естеру [2-трифторметил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]-карбамінової кислоти; пропілового естеру [4-(4-диметиламінобензиламіно)-2-трифторметилфеніл]-карбамінової кислоти; пропілового естеру [4-(4-метилсульфанілбензиламіно)-2-трифторметилфеніл]-карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно]-2-ціанофеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-ціанофеніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру [2-ціано-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-бром-4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру {2-бром-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; пропілового естеру [2-бром-4-(4-ізопропілбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру [2-бром-4-(4-трет-бутилбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру [2-бром-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру [2-бром-4-(4-метилсульфанілбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; N-{4-[(5-бромтіофен-2-ілметил)аміно]-2-метоксифеніл}бутираміду; N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-метоксифеніл}бутираміду; N-[4-(4-ізопропілбензиламіно)-2-метоксифеніл]бутираміду; N-[4-(4-трет-бутилбензиламіно)-2-метоксифеніл]бутираміду; N-[2-метокси-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]бутираміду; пропілового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-фуран-2-ілфеніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру [2-фуран-2-іл-4-(4-ізопропілбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру [5-(4-фторбензиламіно)біфеніл-2-іл]карбамінової кислоти; пропілового естеру {5-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]біфеніл-2-іл}карбамінової кислоти; пропілового естеру [5-(4-ізопропілбензиламіно)біфеніл-2-іл]карбамінової кислоти; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-2-фенілацетаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-3,3-диметилбутираміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-3-фенілпропіонаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}бутираміду; {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}аміду пентанової кислоти; {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}аміду циклопропанкарбонової кислоти; {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}аміду циклобутанкарбонової кислоти; {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}аміду циклопентанкарбонової кислоти; {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}аміду циклогексанкарбонової кислоти; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-2-тіофен-2-ілацетаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-2-(3-метоксифеніл)ацетаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-2-(4-хлорфеніл)ацетаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-2-(4-метоксифеніл)ацетаміду; 25 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-3-циклогексилпропіонаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}-2,2-диметилпропіонаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}-2-феноксіацетаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}-2-фенілацетаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}-3,3-диметилбутираміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}бутираміду; {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}аміду пентанової кислоти; {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}аміду циклопропанкарбонової кислоти; {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}аміду циклобутанкарбонової кислоти; {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}аміду циклопентанкарбонової кислоти; {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}аміду циклогексанкарбонової кислоти; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}-2-тіофен-2-ілацетаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}-2-(3-метоксифеніл)ацетаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}-2-(4-хлорфеніл)ацетаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}-2-(4-метоксифеніл)ацетаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}аміду 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6карбонової кислоти; {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}аміду 2,3-дигідробензофуран-5-карбонової кислоти; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}-3-циклогексилпропіонаміду; N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}-2,2-диметилпропіонаміду; N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}-2-фенілацетаміду; N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}-3,3-диметилбутираміду; N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}-3-фенілпропіонаміду; N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}бутираміду; 2,2,2-трихлор-N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}ацетаміду; {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}аміду циклопропанкарбонової кислоти; {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}аміду циклобутанкарбонової кислоти; {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}аміду циклопентанкарбонової кислоти; {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}аміду циклогексанкарбонової кислоти; N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}-2-тіофен-2-ілацетаміду; N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}-2-(3-метоксифеніл)ацетаміду; метилового естеру N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}малонової кислоти; 2-(4-хлорфеніл)-N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}ацетаміду; N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}-2-(4-метоксифеніл)ацетаміду; N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}-3-циклогексилпропіонаміду; фенілового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; бензилового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; ізобутилового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; бутилового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; гексилового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; 4-нітробензилового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; бут-3-енілового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; бут-2-инілового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-карбамінової кислоти; 26 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2,2-диметилпропілового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; 2-хлорбензилового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; 3-хлорпропілового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; 2-бензилоксіетилового естеру {2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}карбамінової кислоти; 3-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-1-метил-1-пропілсечовини; 1-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-3-(2-фторфеніл)сечовини; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-2,2,2-трифторацетаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]феніл}-2,2,2-трифторацетаміду; N-{5-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-4’-диметиламінобіфеніл-2-іл}-2-(4фторфеніл)ацетаміду; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-2-(4-хлорфеніл)ацетаміду; етилового естеру [4-(3-фтор-4-трифторметилбензиламіно)-2-метилфеніл]-карбамінової кислоти; 2-(4-фторфеніл)-N-{2-метил-4-[(6-п-толілоксипіридин-3-ілметил)аміно]феніл}-ацетаміду; N-[2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]бутираміду; 2-(4-фторфеніл)-N-{2-метил-4-[(6-трифторметилпіридин-3-ілметил)аміно]феніл}-ацетаміду; {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]-2-метилфеніл}аміду пентанової кислоти; 3,3-диметил-N-{2-метил-4-[(6-п-толілоксипіридин-3-ілметил)аміно]феніл}-бутираміду; етилового естеру [2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти; N-{2-хлор-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)(метил)аміно]феніл}-2-(4-хлорфеніл)-пропіонаміду; етилового естеру [4-(4-хлорбензиламіно)-2-метилфеніл]карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(6-метоксибензо[b]тіофен-2-ілметил)аміно]-2-метилфеніл}карбамінової кислоти; етилового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-хінолін-3-ілфеніл}-карбамінової кислоти; пропілового естеру {4-[(5-диметиламіно-3-метилбензо[b]тіофен-2-ілметил)аміно]-2метилфеніл}карбамінової кислоти; 3,3-диметил-N-{2-метил-4-[(6-трифторметилпіридин-3-ілметил)аміно]феніл}-бутираміду; N-(4-{[6-(4-ціанофенокси)піридин-3-ілметил]аміно}-2-метилфеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; S-етилового естеру {2-бензилокси-4-[(4-фторбензил)(метил)аміно]феніл}-тіокарбамінової кислоти; S-етилового естеру {2-циклопентилокси-4-[(4-фторбензил)(метил)аміно]феніл}тіокарбамінової кислоти; N-{4-[(6-хлорпіридин-3-ілметил)аміно]-2-метилфеніл}-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; пропілового естеру {4-[(7-диметиламінобензо[b]тіофен-2-ілметил)аміно]-2метилфеніл}карбамінової кислоти; 1-{2-циклопентилокси-4-[(4-фторбензил)(метил)аміно]феніл}-3-етилсечовини; [2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]аміду 2-аміно-4-метилпентанової кислоти; етилового естеру {4-[(6-метоксибензо[b]тіофен-2-ілметил)аміно]-2-метилфеніл}карбамінової кислоти; [2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]аміду 2-аміно-4-метилпентанової кислоти; 2-(4-фторфеніл)-N-{2-метил-4-[(4-метил-2-фенілпіримідин-5-ілметил)аміно]феніл}ацетаміду; 3,3-диметил-N-{2-метил-4-[(2-фенілпіримідин-5-ілметил)аміно]феніл}бутираміду; етилового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-піридин-3-ілфеніл}-карбамінової кислоти; [2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]аміду 1-аміноциклопропанкарбонової кислоти; етилового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-піридин-4-ілфеніл}карбамінової кислоти; N-[2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]-2-піперидин-1-ілацетаміду; N-(4-{[5-(4-хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-піразол-4-ілметил]аміно}-2-метилфеніл)-2,2диметилпропіонаміду; 2,2-диметил-N-{2-метил-4-[(6-феноксипіридин-3-ілметил)аміно]феніл}пропіонаміду; N-[2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]-2-піролідин-1-ілацетаміду; етилового естеру [4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-(6-метоксипіридин-3іл)феніл]карбамінової кислоти; 27 UA 97847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 метилового естеру 4-[(3-метил-4-пропоксикарбоніламінофеніламіно)метил]-бензойної кислоти; N-[2-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]-2-морфолін-4-ілацетаміду; 2,2-диметил-N-{2-метил-4-[(3-метил-5-фенілізоксазол-4-ілметил)аміно]феніл}пропіонаміду; етилового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-йодфеніл}карбамінової кислоти; N-{4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-йодфеніл}-2-(4-фторфеніл)ацетаміду і етилового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2-хінолін-5-ілфеніл}карбамінової кислоти або їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуку формули 2 можна отримати, як описано в міжнародній публкації WO2004/082677. Варіант здійснення винаходу відноситься до способу, в якому вказана сполука представляє сполуку формули 3: , у якій 2" • U представляє O, S або NR ; • s дорівнює 0 або 1; • Х являє собою CO або SO2; 4 4 • Z являє собою O, S або NR , де R вибраний з групи, що складається з атома водню, С 16алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу і гідрокси-С3-8циклоалк(ен)ілу; • q дорівнює 0 або 1; 1 1" • R і R незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, С 1-6алк(ен/ін)ілу, С38циклоалк(ен)ілу, С 3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідроксиС3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу і галоген-С3-8циклоалк(ен)ілу; 2 • R вибраний з групи, що складається з атома водню, атома галогену, С 1-6алк(ен/ін)ілу, С3С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar, Ar-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar-С38циклоалк(ен)ілу, циклоалк(ен)ілу, ацилу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-С18 2 являє собою атом 6алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)ілу і ціано; за умови, що коли R галогену або ціано, тоді s дорівнює 0; 2" 2" • коли s дорівнює 1, а U представляє NR , тоді R вибраний з групи, що складається з атома водню, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar, Ar-С1Ar-С3-8циклоалк(ен)ілу, ацилу, гідроксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С36алк(ен/ін)ілу, 2 2" циклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу і галоген-С3-8циклоалк(ен)ілу; або R і R , узяті разом, 8 утворюють 5-8-членний насичений або ненасичений цикл, який необов'язково містить один додатковий гетероатом; 3 • R вибраний з групи, що складається з С 1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3Ar, Ar-С1-6алк(ен/ін)ілу, Ar-С3-8циклоалк(ен)ілу, гідроксі-С18циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С36алк(ен/ін)ілу, 8циклоалк(ен)ілу; і • Y представляє групу формули VI, VII, VIII, IX або XXX: 28