Є ще 12 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Спосіб одержання сполуки формули II

, (ІІ)

в якій

R1 є -(С1-С10)алкілом, необов'язково, заміщеним до трьох атомів фтору,

R2 є фенілметилом або 2-піридилметилом,

R3 є -(С1-С5)алкіл-О-(С0-С5)алкілфенілом, в якому фенільний замісник необов'язково заміщений до трьох атомів фтору, та

Prt - амінозахисна група, що включає:

а) змішування прийнятної хіральної винної солі, що має структурну формулу IV

 · D- або L-винна кислота, (IV)

в якій R1 та R2 такі, як зазначено вище,

і органічного аміну в реакційно інертному розчиннику при температурі від приблизно -68°С до приблизно -40°С для одержання суспензії;

b) додавання сполуки формули V

, (V)

в якій R3 та Prt такі, як зазначено вище, до згаданої суспензії з утворенням реакційної суміші, що містить тартратну сіль органічного аміну, вільну основу сполуки формули IV і сполуку формули V, та

с) додавання конденсуючого реагенту до згаданої реакційної суміші для утворення сполуки формули II.

2. Спосіб за п. 1, в якому згадану сполуку формули IV суспендують у згаданому розчиннику перед додаванням згаданого органічного аміну.

3. Спосіб за п. 2, в якому суспензію нагрівають до температури приблизно -50°С перед виконанням стадії b.

4. Спосіб за п. 1, в якому: на стадії а) згаданим органічним аміном є триетиламін; на стадії b) R3 є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом і Prt є трет-бутилоксикарбонілом; і на стадії с) згаданим конденсуючим реагентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти.

5. Спосіб за п. 4, в якому R1 є метилом або 2,2,2-трифторетилом і R2 є фенілметилом або 2-піридилметилом.

6. Спосіб за п. 5, в якому одержують сполуку формули II, якою є трет-бутиловий естер (1-(2-(1(R)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-3а(R)-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-2-оксоетилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти або трет-бутиловий естер (1-(2-(3а(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-1(R)-бензилоксиметил-2-оксоетилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти.

7. Спосіб за п. 5, в якому одержують сполуку формули IIА

(IIA).

8. Спосіб за п. 5, в якому одержують сполуку формули IIВ

(IIB).

9. Спосіб за п. 2, в якому: на стадії а) згаданим органічним аміном є триетиламін; на стадії b) R3 є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом і Prt є трет-бутилоксикарбонілом; і на стадії с) згаданим конденсуючим реагентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти.

10. Спосіб за п. 9, в якому R1 є метилом або 2,2,2-трифторетилом і R2 є фенілметилом або 2-піридилметилом.

11. Спосіб за п. 10, в якому одержують сполуку формули II, якою є трет-бутиловий естер (1-(2-(1(R)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-3а(R)-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-2-оксо-етилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти або трет-бутиловий естер (1-(2-(3а(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-1(R)-бензилоксиметил-2-оксоетилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти.

12. Спосіб за п. 10, в якому одержують сполуку формули IIА

(IIA).

13. Спосіб за п. 10, в якому одержують сполуку формули ІІВ

(IIB).

14. Спосіб за п. 3, в якому: на стадії а) згаданим органічним аміном є триетиламін; на стадії b) R3 є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом і Prt є трет-бутилоксикарбонілом; і на стадії с) згаданим конденсуючим реагентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти.

15. Спосіб за п. 14, в якому R1 є метилом або 2,2,2-трифторетилом і R2 є фенілметилом або 2-піридилметилом.

16. Спосіб за п. 15, в якому одержують сполуку формули II, якою є трет-бутиловий естер (1-(2-(1(R)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-3а(R)-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-2-оксо-етилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти або трет-бутиловий естер  (1-(2-(3а(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-1(R)-бензилоксиметил-2-оксоетилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти.

17. Спосіб за п. 15, в якому одержують сполуку формули IIА

(IIA).

18. Спосіб за п. 15, в якому одержують сполуку формули ІІВ

(IIB).

19. Спосіб одержання сполуки формули III

, (III)

в якій R1 є -(С1-С10)алкілом, необов'язково, заміщеним до трьох атомів фтору,

R2 є фенілметилом або 2-піридилметилом та

R3 є -(С1-С5)алкіл-O-(С0-С5)алкілфенілом, в якому фенільний замісник необов'язково заміщений до трьох атомів фтору, що включає:

а) змішування прийнятної хіральної винної солі, що має структурну формулу IV

· D- або L-винна кислота

, (IV)

в якій R1 та R2 такі, як зазначено вище,

і органічного аміну в реакційно інертному розчиннику при температурі від приблизно -68°С до приблизно -45°С для одержання суспензії;

b) додавання сполуки формули V

 , (V)

в якій R3 та Prt такі, як зазначено вище, до згаданої суспензії з утворенням реакційної суміші, що містить тартратну сіль органічного аміну, вільну основу сполуки формули IV і сполуку формули V;

c) додавання конденсуючого реагенту до згаданої реакційної суміші для утворення сполуки формули II;

d) взаємодію згаданої сполуки формули II з прийнятним знімаючим захист реагентом для одержання сполуки формули III.

20. Спосіб за п. 19, в якому згадану сполуку формули IV суспендують у згаданому розчиннику перед додаванням згаданого органічного аміну, що включає додаткову стадію нагрівання суспензії до від приблизно -50°С до приблизно -40°С, яку здійснюють перед стадією b.

21. Спосіб за п. 20, в якому згадана Prt є Вос і згадана Вос вилучають реакцією згаданої сполуки формули II з кислотою.

22. Спосіб за п. 21, в якому згаданою кислотою є матансульфонова кислота.

23. Спосіб за п. 22, в якому R3 є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом; на стадії b) згаданим органічним аміном є триетиламін; і на стадії с) згаданим конденсуючим агентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти.

24. Спосіб за п. 23, в якому R1 є метилом або 2,2,2-трифторетилом і R2 є фенілметилом або 2-піридилметилом.

25. Спосіб за п. 24, в якому одержують сполуку формули III, якою є 2-аміно-N-[2-(3а(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл-1(R)-бензилоксилметил-2-оксоетил]ізобутирамід або 2-аміно-N-(1(R)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-3а(R)-піридин-2-ілметил)-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-етил-2-метилпропіонамід.

26. Спосіб за п. 24, в якому одержують сполуку формули IIIА

 (IIIA).

27. Спосіб за п. 24, в якому одержують сполуку формули ІІІВ

(IIIB).

28. Спосіб за п. 21, в якому згаданою кислотою є трифтороцтова кислота.

29. Спосіб за п. 28, в якому R3 є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом; на стадії b) згаданим органічним аміном є триетиламін; і на стадії с) згаданим конденсуючим агентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти.

30. Спосіб за п. 29, в якому R1 є метилом або 2,2,2-трифторетилом і R2 є фенілметилом або 2-піридилметилом.

31. Спосіб за п. 30, в якому одержують сполуку формули III, якою є 2-аміно-N-[2-(3а(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл-1(R)-бензилоксилметил-2-оксоетил]ізобутирамід або 2-аміно-N-(1(R)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-3а(R)-піридин-2-ілметил)-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-етил-2-метил-пропіонамід.

32. Спосіб за п. 30, в якому одержують сполуку формули ІІІА

(IIIA).

33. Спосіб за п. 30, в якому одержують сполуку формули ІІІВ

(IIIB).

34. Спосіб за п. 20, в якому згадана Prt є Вос і згадану Вос вилучають реакцією згаданої сполуки формули II з кислотою.

35. Спосіб за п. 34, в якому згаданою кислотою є метансульфонова кислота.

36. Спосіб за п. 35, в якому R3 є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом; на стадії b) згаданим органічним аміном є триетиламін; і на стадії с) згаданим конденсуючим агентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти.

37. Спосіб за п. 36, в якому R1 є метилом або 2,2,2-трифторетилом і R2 є фенілметилом або 2-піридилметилом.

38. Спосіб за п. 37, в якому одержують сполуку формули III, якою є 2-аміно-N-[2-(3а(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл-1(R)-бензилоксилметил-2-оксоетил]ізобутирамід або 2-аміно-N-(1(R)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-3а(R)-піридин-2-ілметил)-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-етил-2-метилпропіонамід.

39. Спосіб за п. 37, в якому одержують сполуку формули ІIIА

(IIIA).

40. Спосіб за п. 37, в якому одержують сполуку формули IIIВ

(IIIB).

41. Спосіб за п. 34, в якому згаданою кислотою є трифтороцтова кислота.

42. Спосіб за п. 41, в якому R3 є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом; на стадії b) згаданим органічним аміном є триетиламін; і на стадії с) згаданим конденсуючим агентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти.

43. Спосіб за п. 42, в якому R1 є метилом або 2,2,2-трифторетилом і R2 є фенілметилом або 2-піридилметилом.

44. Спосіб за п. 43, в якому одержують сполуку формули III, якою є 2-аміно-N-[2-(3а(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл-1(R)-бензилоксилметил-2-оксоетил]ізобутирамід або 2-аміно-N-(1(R)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-3а(R)-піридин-2-ілметил)-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3-с]піридин-5-іл)-етил-2-метилпропіонамід.

45. Спосіб за п. 43, в якому одержують сполуку формули ІІІА

(IIIA).

46. Спосіб за п. 43, в якому одержують сполуку формули ІІІВ

(IIIB).

47. Спосіб одержання L-тартратної солі формули XX

· L-тартрат

, (XX)

що включає наступні послідовні стадії:

a) взаємодію згаданого гідрохлориду метилового естеру 4-оксопіперидинкарбонової кислоти з ди-трет-бутилдикарбонатом і триетиламіном в ізопропіловому етері з утворенням 1-(1-диметилетил)-3-метилового естеру 4-оксо-1,3-піперидиндикарбонової кислоти;

b) взаємодію згаданого 1-(1-диметилетил)-3-метилового естеру 4-оксо-1,3-піперидиндикарбонової кислоти з бензилбромідом і карбонатом калію в тетрагідрофурані з утворенням 1-(1-диметилетил)-3-метилового естеру 4-оксо-(фенілметил)-1,3-піперидиндикарбонової кислоти;

c) взаємодію згаданого 1-(1-диметилетил)-3-метилового естеру 4-оксо-(фенілметил)-1,3-піперидиндикарбонової кислоти з метилгідразином в оцтовій кислоті і метил-трет-бутиловому етері з утворенням 1,1-диметилетилового естеру 2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-3-оксо-3а-(фенілметил)-5Н-піразол[4,3-с]піридин-5-карбонової кислоти; і

d) взаємодію 1,1-диметилетилового естеру 2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-3-оксо-3а-(фенілметил)-5Н-піразол[4,3-с]піридин-5-карбонової кислоти з трифтороцтовою кислотою з утворенням (3aR)-2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-3а-(фенілметил)-3Н-піразол[4,3-с]піридин-3-ону;

e) взаємодію згаданого (3aR)-2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-3а-(фенілметил)-3Н-піразол[4,3-с]піридин-3-ону з L-винною кислотою в ацетоні і воді з утворенням згаданої L-тартратної солі формули XX.

48. Спосіб за п. 47, в якому згадану L-винну кислоту додають без виділення згаданого (3аR)-2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-3а-(фенілметил)-3Н-піразол[4,3-с]піридин-3-ону.

49. Спосіб за п. 47, що включає додаткову стадію кристалізації згаданої L-тартратної солі формули XX із розчину ацетону і води.

50. Спосіб за п. 49, в якому згадану L-тартратну сіль формули XX виділяють у вигляді дигідрату.

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

A method for the preparation of compounds increasing growth hormone secretion

Назва патенту російською

Способ получения соединений, которые усиливают секрецию гормона роста

МПК / Мітки

МПК: C07K 5/06, A61P 5/00, C07K 5/02, A61K 38/00, C07B 57/00, A61K 31/437, C07D 471/04, A61P 19/10

Мітки: одержання, посилюють, секрецію, спосіб, сполук, гормону, росту

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/20-70306-sposib-oderzhannya-spoluk-yaki-posilyuyut-sekreciyu-gormonu-rostu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб одержання сполук, які посилюють секрецію гормону росту</a>

Подібні патенти