Похідні азахіназолінкарбоксаміду

Реферат: Нові похідні азахіназолінкарбоксаміду формули (І) (72) Винахідник(и): Хак Байярд Р. (US), Лан Руоксі (CA/US), Потнік Джастін (US), Дізельм Лізбет Селест (US), Кронін Марк В. Дж. (US), Неагу Константін (RO/US), Чен Сяолін (CA/US), Боівін Рош (CA/US), Джонсон Тереза Л. (US), Гоутопулос Андреас (GR/US) (73) Власник(и): МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ, 250 Frankfurter Strasse, 64293 Darmstadt, Germany (DE) (74) Представник: Олішевич Людмила Анатоліївна, реєстр. №194 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: WO 2010093419 A1; 19.08.2010 WO 2012013282 A1; 02.02.2012 WO 2012016001; 02.02.2012 WO 2012069146 A1; 31.05.2012 WO 2004014873 A1, 19.02.2004 UA 115154 C2 (12) UA 115154 C2 R 1 (CHR2)m HN W N W 3 R 2 1 W W N O 3 4 NH 2 , (I) 1 2 3 де W , W , W , W , R , R , R і m мають визначені вище значення, є інгібіторами p70S6K і можуть бути застосовані, зокрема, для лікування гіперпроліферативних порушень. 1 2 3 4 UA 115154 C2 5 СПОРІДНЕНА ЗАЯВКА У цій заявці заявлено переваги попередньої заявки США №61/731,075, поданої 29 листопада 2012 р., зміст якої включений до цієї заявки в усій повноті. ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Цей винахід стосується сполук формули (I) R 1 (CHR2)m R HN W N W 1 10 15 20 25 30 35 40 45 2 3 4 1 2 2 W W N O 1 3 3 3 4 NH2 (I) де W , W , W , W , R , R , R і m мають описані нижче значення, та/або їх фізіологічно прийнятних солей. Сполуки формули (I) можуть бути використані як інгібітори p70S6K. До інших аспектів винаходу належать фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули (I), та застосування сполук формули (I) для лікування гіперпроліферативних порушень. ОБҐРУНТУВАННЯ ВИНАХОДУ Протеїн кінази становлять велике сімейство структурно споріднених ферментів, що відповідають за контролювання широкої низки процесів сигнальної трансдукції в клітині (Hardie, G. і Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book ("Книга фактів про протеїнкінази"). I і II, Academic Press, Сан-Дієго, штат Каліфорнія). Кінази можна категоризувати на сімейства за субстратами, які вони фосфорилують (наприклад, протеїн-тирозин, протеїн-серин/треонін, ліпіди тощо). Були встановлені мотиви послідовностей, які звичайно відповідають кожному з цих кіназних сімейств (наприклад, Hanks & Hunter, FASEB J. 9: 576-596 (1995); Knighton та ін., Science 253: 407-414 (1991); Hiles та ін., Cell 70: 419-429 (1992); Kunz та ін., Cell 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos та ін., EMBO J. 13:2352-2361 (1994)). Протеїн кінази можуть бути охарактеризовані за їхніми механізмами регулювання. До цих механізмів відносяться, наприклад, автофосфорилування, трансфосфорилування іншими кіназами, взаємодії білок-білок, взаємодії білок-ліпід і взаємодії білок-полінуклеотид. Окрему протеїн кіназу може регулювати більше ніж одним механізм. Кінази регулюють багато різних клітинних процесів, у тому числі, але це не є обмеженням, проліферацію, диференціацію, апоптоз, рухливість, транскрибування, трансляцію та інші сигнальні процеси, шляхом додавання фосфатних груп до білків-мішеней. Ці події фосфорилування діють як молекулярні перемикачі типу вмикання – вимикання, які можуть модулювати або регулювати біологічну функцію білка-мішені. Фосфорилування білків-мішеней відбувається у відповідь на низку позаклітинних сигналів (гормонів, нейтротрансміттерів, факторів росту і диференціації тощо), подій клітинного циклу, впливу навколишнього середовища або харчування тощо. Відповідні протеїн кінази задіяні в сигнальних шляхах у активації або дезактивації (прямо чи непрямо), наприклад, метаболічного ферменту, регуляторного білка, рецептора, білка цитоскелету, іонного каналу чи насосу або фактору транскрипції. Неконтрольоване передавання сигналів внаслідок порушеного контролювання фосфорилування білка є наслідком низки захворювань, у тому числі, наприклад, запалення, раку, алергії/астми, захворювань і станів імунної системи, захворювань і станів центральної нервової системи та ангіогенезу. Протеїнкіназа 70S6K, 70 кДа рибосомна протеїнкіназа p70S6K (також відома як SK6, p70/p85 S6 кіназа, p70/p85 рибосомна S6 кіназа і pp70S6K), є членом підсімейства протеїнкіназ AGC. p70S6K є серин-треонін кіназою, що є компонентом шляху фосфатидилінозитол 3 кінази (PI3K)/AKT. p70S6K є нижче від PI3K, і активування відбувається шляхом фосфорилування у низці сайтів у відповідь на численні мітогени, гормони і фактори росту. Активність p70S6K також контролює комплекс, що містить mTOR (TORC1), оскільки рапаміцин діє для інгібування 1 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 активності p70S6K. p70S6K регулюють нижні мішені PI3K AKT і PKCζ. Akt безпосередньо фосфорилює і деактивує TSC2, тим самим активуючи mTOR. Крім того, дослідження мутантних алелей p70S6K, що їх інгібує Вортманнін, а не рапаміцин, наводять на думку, що шлях Pl3K може чинити вплив на p70S6K незалежно від регулювання активності mTOR. Фермент p70S6K модулює синтез білка шляхом фосфорилування рибосомного білка S6. Фосфорилування S6 корелює з підвищеною трансляцією компонентів, що кодують мРНК трансляційного апарата, у тому числі рибосомні білки і фактори трансляційної елонгації, підвищена експресія яких є важливою для росту і проліферації клітин. Ці мРНК містять олігопіримідимний тракт на їх 5' транскрипційному початку (іменованому 5'TOP), який показав себе як важливий для їх регулювання на трансляційному рівні. На додаток до залучення до трансляції, активація p70S6K також залучена до контролювання клітинного циклу, диференціації нейронних клітин, регулювання рухомості клітин і клітинної відповіді, що є важливим при метастазах пухлин, імунній реакції та відновленні тканин. Антитіла до p70S6K усувають спричинене мітогенною реакцією входження фібропластів пацюка у S фазу, що свідчить про те, що функція p70S6K є важливою для проходження від G1 до S фази в клітинному циклі. Крім того, інгібування проліферації клітинного циклу у фазі з G1 по S клітинного циклу за допомогою рапаміцину було визначене як наслідок інгібування вироблення гіперфосфорильованої, активованої форми p70S6K. Роль p70S6K у проліферації пухлинних клітин та захисті клітин від апоптозу ґрунтується на її участі в сигнальній трансдукції рецептора фактору росту, надмірній експресії та активації у пухлинних тканинах. Наприклад, Північні та Західні аналізи виявили, що ампліфікація гену PS6K супроводжувалася відповідними збільшеннями експресії відповідно мРНК і білка (Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer ("Локалізування PS6K у хромосомній ділянці 17q23 та визначення його ампліфікації при раку молочної залози"). Хромосома 17q23 ампліфікується до 20 % первинних пухлин молочної залози, на 87 % пухлин молочної залози, що містять мутації BRCA2, і на 50 % пухлин, що містять мутації BRCA1, так само як інших видів раку, таких як рак підшлункової залози, рак сечового міхура і нейробластома (порівн. Barlund et al., Cancer Res. 60: 5340-5346 (2000)). Було продемонстровано, що до ампліфікації 17q23 при раку молочної залози залучені гени PAT1, RAD51C, PS6K і SIGMA1B (Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375). Ген p70S6K було ідентифіковано як мішень ампліфікації та надмірної експресії в цій ділянці, і спостерігали статистично значний зв'язок між ампліфікацією та несприятливим прогнозом. Клінічне інгібування активації p70S6K спостерігали у пацієнтів з раком нирок, яких лікували CCI-779 (складним ефіром рапаміцину), інгібітором розташованої вище кінази mTOR. Повідомляли про значний лінійний зв'язок між прогресуванням хвороби та інгібуванням активності p70S6K. У відповідь на енергетичний стрес супресор пухлин LKB1 активує AMPK, що фосфорилює комплекс TSC1/2 і дозволяє йому інактивувати шлях mTOR/p70S6K. Мутації в LKB1 спричиняють синдром Пейтца-Єгерса (PJS), при якому у пацієнтів з PJS ймовірність виникнення раку збільшується у 15 разів, ніж у решти населення. Крім того, в 1/3 випадків аденокарциноми легенів накопичуються інактивувальні мутації LKB1. p70S6K пов'язана з метаболічними захворюваннями і порушеннями. Повідомляли, що відсутність p70S6K захищає від ожиріння, спричиненого віком і харчуванням, тоді як чутливість до інсуліну підвищується. Роль p70S6K в метаболічних захворюваннях і порушеннях, таких як ожиріння, діабет, метаболічний синдром, резистентність до інсуліну, гіперглікемія, гіпераміноацидемія і гіперліпідемія, ґрунтується на результатах досліджень. Сполуки, описані як придатні для інгібування p70S6K, розкриті у міжнародних патентних заявках №№ WO 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506, WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947, WO 10/093419 та WO 12/069146. Частково, кінази Аurora модулюють розвиток клітини впродовж клітинного циклу і мітозу. Ознаками фізіології ракових клітин є патологічні зміни в нормальному розвитку під час клітинного циклу і мітозу. Було документально підтверджено, що деякі сполуки, які інгібують Aurora-кінази, також пов'язані з порушеним вирівнюванням хромосом, послабленням мітотичної контрольної точки, поліплоїдією та подальшою загибеллю клітин. Більш конкретно, було продемонстровано, що інгібування Аurora B кінази спричиняє нейтропенію як токсичність, що обмежує дозування, під час декількох клінічних випробувань (Dar et al., Mol Cancer Ther 9: 268278 (2010)). Крім того, інігібування Аurora B кінази може бути побічним ефектом АТРконкурентних інгібіторів кінази. Також очікували б, що ці інгібітори Aurora B кінази проявлятимуть 2 UA 115154 C2 5 10 15 нейтропенію як дозообмежувальну токсичність, спричинену інгібуванням Aurora і, відповідно, мають обмежене терапевтичне вікно. Крім того, деякі інгібітори кінази Aurora також можуть індукувати поліплоїдію в нормальних культурах епітелійних клітин молочної залози, тим самим піднімаючи питання несприятливого довготривалого клінічного ефекту. Відповідно, очікують, що інгібітори p70S6K, які по суті усувають або значно знижують інгібування кінази Aurora B, подають особливі надії у лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак, шляхом зниження нейтропенії як дозообмежувальної токсичності і, тим самим, покращення терапевтичного вікна для цих сполук. Крім того, очікують, що інгібітори p70S6K, які також інгібують кіназну Akt (вверх від p70S6K в шляху PI3K), забезпечують більш ефективне зупинення PI3K шляху (Choo et al., PNAS USA 105(45): 17414-9 (2008)) і дозволяють захоплення будь-якої активації петлі зворотного зв'язку Akt (Tamburini et al., Blood 111: 379–82 (2008)). СУТЬ ВИНАХОДУ Метою винаходу є винайдення нових сполук, що мають цінні властивості, зокрема такі, які можуть бути використані у виготовленні медикаментів. Було несподівано виявлено, що сполуки за винаходом та їхні солі мають дуже цінні фармакологічні властивості при добрій переносимості. Зокрема, вони діють як інгібітори p70S6K і необов'язково як Akt-інгібітори. В одному аспекті, винахід забезпечує сполуки формули (I) R 1 (CHR2)m R HN W N W 20 25 30 35 40 45 3 1 2 W W N O 3 4 NH2 (I) де 1 2 3 4 1 2 3 кожний W , W , W , W незалежно означає N або CH, де щонайменше один з W , W , W або 4 W означає N; 1 1 R означає Ar або Het ; 2 4 5 кожний R , R , R незалежно означає Y; 3 4 5 R означає Y або -(CH2)p-NR R ; 2 3 R і R разом з атомами, до яких кожний прикріплений, можуть утворювати -(CH2)n-NY(CH2)p; 4 5 R і R разом з атомами, до яких кожний прикріплений, можуть утворювати -(CY2)q-; Y означає H або A; A означає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів C, в якому 1-7 атомів H можуть бути заміщені Hal незалежно один від одного; Ar означає ненасичений або ароматичний моно- або біциклічний карбоцикл, що має 3-10 атомів C, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з Hal, A, OY, CN, COY, COOY, CONYY, NYCOY, NYCONYY, SO 2Y, SO2NYY, 1 NYSO2Y, NYY, NO2, OCN, SCN, SH, необов'язково заміщеного фенілу і Het ; 1 Het означає ненасичений або ароматичний моно- або біциклічний гетероцикл, що має 2-10 атомів C і 1-4 атомів N, O та/або S, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з Hal, A, OY, CN, COY, COOY, CONYY, NYCOY, NYCONYY, 2 SO2Y, SO2NYY, NYSO2Y, NYY, NO2, OCN, SCN, SH, необов'язково заміщеного фенілу та Het ; 2 Het означає необов'язково заміщений, насичений, ненасичений або ароматичний моноциклічний 5-6-членний гетероцикл, що має 2-5 атомів C і 1-3 атоми N, O та/або S; Hal означає F, Cl, Br або I; m означає 0 або 1; кожний n або p незалежно означає 0, 1, 2 або 3; і 3 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 q означає 2, 3, 4, 5 або 6; та/або їх фізіологічно прийнятні солі. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У розумінні цього винаходу термін "сполука" включає її фармацевтично застосовні похідні, сольвати, проліки, таутомери, енантіомери, рацемати і стереоізомери, у тому числі їхні суміші в усіх співвідношеннях. Термін "фармацевтично застосовні похідні" означає, наприклад, солі сполук за винаходом, а також так звані сполуки проліків. Термін "сольвати" сполук означає додавання молекул інертного розчинника до сполук, які утворюються завдяки їх взаємній силі тяжіння. Сольватами є, наприклад, моно- чи дигідрати або алькоксиди. Винахід також охоплює сольвати солей сполук за винаходом. Термін "проліки" означає сполуки за винаходом, які були змінені за допомогою, наприклад, алкільних або ацильних груп, цукрів або олігопептидів і які швидко розщеплюються в організмі для утворення ефективних сполук за винаходом. До них також відносяться біорозкладені полімерні похідні сполук за винаходом, як описано, наприклад, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Подібним чином, для сполук за винаходом також можливо, щоб вони мали форму будь-яких бажаних проліків, таких як, наприклад, складні ефіри, карбонати, карбамати, сечовини, аміди або фосфати, і в цьому разі дійсно біологічно активна форма вивільнюється лише внаслідок обміну речовин. Будь-яка сполука, що може бути перетворена в умовах in-vivo для забезпечення біоактивного засобу (тобто сполук за винаходом) є проліками в межах обсягу і духу цього винаходу. Різні форми проліків є добре відомими у цій галузі і описані (наприклад, Wermuth CG та ін., глава 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry ("Практика медичної хімії"), Academic Press 1996; Bundgaard H, Design of Prodrugs ("Розробка проліків"), Elsevier 1985; Bundgaard H, глава 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development ("Підручник з розробки лікарських засобів"), Harwood Academic Publishers 1991). Згадані джерела включені до цього опису шляхом посилання. Крім того, відомо, що хімічні речовини перетворюються в тілі на метаболіти, які можуть, де це є доречним, подібним чином чинити бажаний біологічний ефект – у деяких випадках навіть у більш помітному вигляді. Будь-яка біологічно активна сполука, яку було перетворено в умовах in-vivo внаслідок обміну речовин з будь-якої зі сполук за винаходом, є метаболітом в межах обсягу і духу цього винаходу. Сполуки за винаходом можуть бути присутніми у формі їх ізомерів з подвійним зв'язком як чисті E або Z ізомери або у формі сумішей цих ізомерів з подвійним зв'язком. Де можливо, сполуки за винаходом можуть бути у формі таутомерів, таких як кето-енольні таутомери. Винахід охоплює всі стереоізомери сполук за винаходом, у суміші або у чистому чи по суті чистому вигляді. Сполуки за винаходом можуть мати асиметричні центри у будь-якому з атомів вуглецю. Відповідно, вони можуть існувати у вигляді своїх рацематів, у вигляді чистих енантіомерів та/або діастереомерів або у вигляді суміші цих енантіомерів та/або діастереомерів. Суміші можуть мати будь-яке бажане співвідношення стереоізомерів для змішування. Тому, наприклад, сполуки за винаходом, які мають один або більше центри хиральності і які присутні як рацемати або як суміші діастереомерів, можуть бути поділені на фракції за допомогою методів, відомих по суті, на їх оптичні чисті ізомери, тобто енантіомери або діастереомери. Відокремлення сполук за винаходом може відбуватись колонковим відокремленням на хиральній чи нехиральній фазах або повторною кристалізацією з необов'язково оптично-активного розчинника або із застосуванням оптично-активної кислоти чи основи або дериватизацією з оптично-активним реактивом, таким як, наприклад, оптичноактивний спирт, та наступним видаленням радикалу. Винахід також стосується застосування сумішей сполук за винаходом, наприклад, сумішей двох діастереомерів, наприклад, у співвідношенні 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 або 1:1000. Цим сумішам стереоізомерних сполук надають особливу перевагу. Номенклатура, використана тут для визначення сполук, особливо сполук за винаходом, загалом ґрунтується на правилах IUPAC (Міжнародного союзу теоретичної і прикладної хімії) для хімічних сполук і особливо органічних сполук. Терміни, вказані для пояснення вказаних вище сполук за винаходом, завжди, якщо не вказано інакше в описі або у формулі винаходу, мають наведені нижче значення. Термін "незаміщений" означає, що відповідний радикал, група або частка не має жодного замісника. Термін "заміщений" означає, що відповідний радикал, група або частка має одного або більше замісників. Якщо радикал має множину замісників і вказаний вибір різних замісників, замісників вибирають незалежно один від одного і вони не мають бути тотожними. Навіть якщо радикал має множину конкретно вказаного замісника (наприклад, Y2 або YY), вирази такого замісника можуть відрізнятися один від одного (наприклад, метил та етил). Відповідно, має бути зрозумілим, що множинне заміщення будь-яким радикалом за винаходом може стосуватися 4 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тотожних або різних радикалів. Звідси, якщо окремі радикали зустрічаються декілька разів у сполуці, радикали набувають вказаних значень, незалежно один від одного. У разі множинного заміщення, радикал може альтернативно бути позначений як R", R’’, R’’’, R’’’’ тощо. Термін "алкіл" або "A" стосується ациклічних насичених або ненасичених радикалів вуглеводню, які можуть бути розгалуженими або мати прямий ланцюг і переважно мати 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю, тобто C1-C10-алкілів. Прикладами підходящих радикалів алкілу є метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, 1,1-, 1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, 1-етил1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, n-бутил, ізобутил, секбутил, терт-бутил, 1-, 2- або 3-метилбутил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1або 2-етилбутил, n-пентил, ізо-пентил, нео-пентил, терт-пентил, 1-, 2-, 3- або -метил-пентил, nгексил, 2-гексил, ізогексил, n-гептил, n-октил, n-ноніл, n-децил, n-ундецил, n-додецил, nтетрадецил, n-гексадецил, n-октадецил, n-ікосаніл, n-докосаніл. У втіленні винаходу, якому надають перевагу, A позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів С, де 1-7 атомів H можуть бути заміщені Hal незалежно один від одного. У кращому варіанті A позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-6 атомів С, де 1-4 атоми можуть бути заміщені Hal незалежно один від одного. У втіленні винаходу, якому надають найбільшу перевагу, A позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-4 атомів С, де 1-3 атоми H можуть бути заміщені Hal незалежно один від одного. Велику перевагу надають випадку, коли A позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-4 атоми С, де 1-3 H атоми можуть бути заміщені незалежно один від одного F та/або Cl. Особливу перевагу надають C 1-4-алкілу. Радикалом C1-4-алкілу є, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, терт-бутил, сек-бутил, терт-бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторетил, 1,1,1-трифторетил або бромметил, особливо метил, етил, пропіл або трифторметил. Має бути зрозумілим, що відповідне значення A не залежить одне від одного у будь-якому радикалі за винаходом. Терміни "карбоцикл" або "карбоцикліл" для цілей цього винаходу стосуються моно- або поліциклічних вуглеводневих систем з 3-14 кільцевими атомами, переважно з 4-10 кільцевими атомами, ще краще 6-8 атомами вуглецю. Циклічна система може бути насиченою, моно- або поліненасиченою або ароматичною. Термін "арил" або "карбоарил" для цілей цього винаходу стосується моно- або поліциклічних ароматичних вуглеводневих систем, що мають 3-14, краще 4-10, ще краще 6-8 атомів вуглецю, які можуть бути необов'язково заміщеними. Термін "арил" також включає системи, в яких ароматичний цикл є частиною бі- або поліциклічної насиченої, частково ненасиченої та/або ароматичної системи, такої як та, в якій ароматичний цикл конденсований з арильною, циклоалкільною, гетероарильною або гетероциклільною групою, як визначено тут, за допомогою будь-якого бажаного і можливого члена кільця арильного радикалу. Зв'язування зі сполуками загальної формули (I) може бути здійснене через будь-який можливий член кільця арильного радикалу. Прикладами підходящих арильних радикалів є феніл, біфеніл, нафтил, 1нафтил, 2-нафтил та антраценіл, але так само інданіл, інденіл або 1,2,3,4-тетрагідронафтил. Кращими карбоарилами за винаходом є необов'язково заміщений феніл, нафтил і біфеніл, ще краще необов'язково заміщений моноциклічний карбоарил, що має 6-8 атомів С, найкраще необов'язково заміщений феніл. В одному втіленні винаходу карбоцикл, у тому числі, але це не є обмеженням, карбоарил, позначають як "Ar". Прикладами підходящих радикалів Ar є феніл, o-, m- або p-толіл, o-, m- або p-етилфеніл, o-, m- або p-пропілфеніл, o-, m- або p-ізопропілфеніл, o-, m- або p-тертбутилфеніл, o-, m- або p-гідроксифеніл, o-, m- або p-метоксифеніл, o-, m- або p-етоксифеніл, o-, m- або p-фторфеніл, o-, m- або p-бромфеніл, o-, m- або p-хлорфеніл, o-, m- або pсульфонамідофеніл, o-, m- або p-(N-метил-сульфонамідо)феніл, o-, m- або p-(N, N-диметилсульфонамідо)-феніл, o-, m- або p-(N-етил-N-метил-сульфонамідо)феніл, o-, m- або p-(N, Nдіетил-сульфонамідо)-феніл, особливо 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6-триметоксифеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, pйодофеніл, 4-фтор-3-хлорфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, 4-фтор-3-трифторметилфеніл, 4-хлор-3фторфеніл, 4-хлор-3-трифторметилфеніл, 4-хлор-3-метоксилфеніл, 3-ціано-4-хлор-феніл, 2фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 3-бром-6-метоксифеніл, 3-хлор-6-метоксифеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл. Ar переважно позначає ненасичений або ароматичний моно- або біциклічний карбоцикл, що має 3-10 атомів С, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з Hal, A, OY, CN, COY, COOY, CONYY, NYCOY, NYCONYY, SO 2Y, SO2NYY, 1 NYSO2Y, NYY, NO2, OCN, SCN, SH, необов'язково заміщеного фенілу та Het . У втіленні 5 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу, якому надають більшу перевагу, Ar позначає моноциклічний арил, що має 4-8 атомів С, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з Hal, A, OY або CN. Найкраще, коли Ar позначає феніл, який може бути моно- або заміщений щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з Hal, A, OA або CN. У втіленні винаходу, якому надають особливу перевагу, Ar позначає феніл, двозаміщений Hal та A. Терміни "гетероцикл" або "гетероцикліл" для цілей цього винаходу стосується моно- або поліциклічної системи з 3-14 кільцевими атомами, переважно 4-10 кільцевими атомами, ще краще 4-8 кільцевими атомами, що містять атоми вуглецю і 1, 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними, зокрема, азоту, кисню та/або сірки. Циклічна система може бути насиченою, моно- чи поліненасиченою або ароматичною. У разі циклічної системи, яка складається щонайменше з двох кілець, кільця можуть бути конденсовані або спіро чи іншим чином сполучені. Такі гетероциклільні радикали можуть бути сполучені через будь-який член кільця. Термін "гетероциклільний" включає системи, в яких гетероцикл є частиною бі- або поліциклічної насиченої, частково ненасиченої та/або ароматичної системи, в якій гетероцикл конденсований з арильною, циклоалкільною, гетероарильною або гетероциклільною групою, як визначено тут, через будь-який бажаний і можливий член кільця гетероциклільного радикалу. Зв'язування сполук загальної формули (I) може бути через будь-який можливий член кільця гетероциклільного радикалу. Прикладами підходящих гетероциклільних радикалів є піролідиніл, тіапіролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксапіперазиніл, оксапіперидиніл, оксадіазоліл, тетрагідрофурил, імідазолідиніл, тіазолідиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тетрагідротіофеніл, дигідропіраніл. Термін "гетероарил" для цілей цього винаходу стосується 1-15, переважно 1-9, найкраще 5-, 6- або 7-членного моно- або поліциклічного радикалу ароматичного вуглеводню, що містить щонайменше 1, де є доречним також 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, переважно азоту, кисню та/або сірки, де гетероатоми є однаковими або різними. Переважно кількість атомів азоту становить 0, 1, 2, 3 або 4, а кількість атомів кисню і сірки незалежно один від одного становить 0 або 1. Термін "гетероарил" також включає системи, в яких ароматичний цикл є частиною бі- або поліциклічної насиченої, частково ненасиченої та/або ароматичної системи, в якій ароматичний цикл конденсований з арильною, циклоалкільною, гетероарильною або гетероциклільною групою, як визначено тут, через будь-який бажаний і можливий член кільця гетероарильного радикалу. Зв'язування сполук загальної формули (I) може бути здійснене через будь-який можливий член кільця гетероарильного радикалу. Прикладами підходящих гетероарилів є піроліл, тієніл, фурил, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, імідазоліл, тріазоліл, тріазиніл, тетразоліл, фталазиніл, індазоліл, індолізиніл, хіноксалініл, хіназолініл, птеридиніл, карбазоліл, феназиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл та акридиніл. 1" Перевагу надають випадку, коли гетероарил в межах "Het позначає ненасичений або ароматичний моно- чи біциклічний гетероцикл, що має 2-10 атомів С і 1-4 атомів N, O та/або S, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з Hal, A, OY, CN, COY, COOY, CONYY, NYCOY, NYCONYY, SO2Y, SO2NYY, NYSO2Y, NYY, NO2, 2 OCN, SCN, SH, необов'язково заміщеного фенілу та Het . У втіленні винаходу, якому надають 1 більшу перевагу, Het позначає моноциклічний гетероарил, що має 4-8 атомів С і 1-3 атомів N, які можуть бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що складається з 1 Hal, A або OA. Найбільшу перевагу надають випадку, коли Het позначає піридил, який може бути моно- або двозаміщений щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що 1 складається з Hal, A або OA. Найбільшу перевагу надають випадку, коли Het позначає піридил, який може бути моно- або двозаміщеним щонайменше одним замісником, вибраним із групи, що 1 складається з Hal або A. Має бути зрозумілим, що відповідне позначення Het не залежить одне від одного у будь-якому радикалі за винаходом. 2" Перевагу надають випадку, коли гетероарил в межах "Het позначає необов'язково заміщений, насичений, ненасичений або ароматичний моноциклічний 5-6-членний гетероцикл, що має 2-5 атомів С і 1-3 атомів N, O та/або S. У втіленні винаходу, якому надають більшу 2 перевагу, Het позначає насичений, ненасичений або ароматичний моноциклічний 5-6-членний гетероцикл, що має 2-5 атомів С і 1-2 атоми N, O та/або S. Терміни "галоген", "атом галогену", "замісник галогену" або "Hal" для цілей цього винаходу стосуються одного атому або, де це є доречним, множини атомів фтору (F, фтор), брому (Br, бром), хлору (Cl, хлор) або йоду (I, йодо). Позначення "дигалоген", "тригалоген" і "пергалоген" відповідно стосуються двох, трьох і чотирьох замісників, де кожний замісник може бути незалежно вибраний із групи, що складається з фтору, хлору, брому і йоду. Галоген переважно 6 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 означає атом фтору, хлору або брому. Більшу перевагу надають фтору і хлору, особливо коли ці галогени заміщені в алкільній (галоалкільній) або алкоксигрупі (наприклад, CF 3 і CF3O). Має бути зрозумілим, що відповідне позначення Hal не залежить одне від одного у будь-якому радикалі за винаходом. 1 2 3 4 У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули I, де кожний з W , W , W , W 1 2 3 4 незалежно один від одного означає N або CH, але за умови, що лише один з W , W , W або W 1 2 3 4 означає N. Іншими словами, будь-який з W , W , W або W означає N, тоді як відповідні три інші 1 2 3 4 радикали означають CH. У деяких втіленнях W означає N і W , W , W означають CH. У деяких 2 1 3 4 втіленнях W означає N і W , W , W означають CH. 1 1 1 У деяких втіленнях R означає Ar. У деяких втіленнях R означає Het . 1 У деяких втіленнях R означає феніл, нафтил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]біциклооктаніл, [4.3.0]біциклононаніл, [4.4.0]біциклодеканіл, [2.2.2]біциклооктаніл, фтореніл, інданіл, тетрагідронафтил, акридиніл, азоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензтріазоліл, бензтетразоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл, бензимідазолініл, карбазоліл, NH-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, декагідрохінолініл, 2H, 6H-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро [2,3-b] тетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1H-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, 3H-індоліл, ізоіндолініл, ізоіндоленіл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл; 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоімідазол, піридотіазол, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2H-піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 4H-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, 6H-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноімідазоліл, тіофеніл, тріазиніл, 1,2,3-тріазоліл, 1,2,4-тріазоліл, 1,2,5-тріазоліл, 1,3,4-тріазоліл, оксетаніл, азетидиніл або ксантеніл; кожний з яких є необов'язково заміщеним. 1 У різних втіленнях R означає феніл або піридил, кожний з яких є необов'язково заміщеним. 1 У різних втіленнях R означає 35 . 40 2 2 У деяких втіленнях R означає H. У деяких втіленнях R означає нерозгалужений або 7 UA 115154 C2 5 розгалужений алкіл, що має 1-10 атомів С, в яких 1-7 атомів H можуть бути заміщені Hal незалежно один від одного. 3 3 4 5 У деяких втіленнях R означає H. У деяких втіленнях R означає -(CH2)p-NR R . У деяких 3 4 5 втіленнях R означає -CH2-NR R . 3 У деяких втіленнях R означає H, . 2 3 У деяких втіленнях R і R разом з атомами, до яких кожний прикріплений, утворюють 10 15 20 25 30 (CH2)n-NH-(CH2)p. У деяких втіленнях групою є . 4 5 У деяких втіленнях радикали R , R за цим винаходом означають A або разом позначають 4 5 (CY2)q-. У деяких втіленнях R , R разом позначають -(CY2)q-. У деяких втіленнях -(CH2)q-. У 4 5 деяких втіленнях R , R разом позначають -(CY2)3-. В одному аспекті цього винаходу Y позначає H або A. Має бути зрозумілим, що відповідне значення Y не залежить одне від одного у будь-якому радикалі за винаходом. У деяких втіленнях m означає 0 або 1. У деяких втіленнях n означає 1 або 2. У деяких втіленнях p означає 1 або 2. У деяких втіленнях p означає 1. Має бути зрозумілим, що відповідне значення p не залежить одне від одного у будь-якому радикалі за винаходом. У деяких втіленнях q означає 3, 4 або 5. У деяких втіленнях q означає 3 або 4. У деяких втіленнях q означає 3. Відповідно, об'єкт цього винаходу стосується сполук формули (I), в яких щонайменше один із вказаних вище радикалів має будь-яке значення, зокрема реалізує будь-яке втілення винаходу, якому надають перевагу, як описано вище. Радикали, які чітко не вказані у контексті будь-якого втілення формули (I), їх підформули або інші радикали в них, мають тлумачитись як такі, що мають будь-яке відповідне значення відповідно до формули (I), як описано нижче для розв'язання задачі за винаходом. Це означає, що вказані вище радикали можуть набувати усіх вказаних значень, як описано вище або нижче у цьому описі, незалежно від контексту, у тому числі, але це не є обмеженням, будь-яких втілень, яким надають перевагу. Має бути особливо зрозумілим, що будь-яке втілення певного радикалу може бути поєднане з будь-яким втіленням одного або більше інших радикалів. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (I"): R 1 (CHR2)m R HN W N W 1 35 2 3 4 1 2 2 W W N O 1 3 3 4 NH2 3 (I") де W , W , W , W , R , R , R і m мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (I"): 8 UA 115154 C2 (I") 1 5 2 3 4 1 2 3 де W , W , W , W , R , R , R і m мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (II): (II) 10 1 2 3 де R , R , R і m мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (III): 15 (III) 1 20 2 3 де R , R , R і m мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (III-a): 9 UA 115154 C2 (III-a) 1 5 2 3 де R , R , R і m мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (IV): R 1 R HN W N W 3 2 1 W W N O 10 1 2 3 4 1 3 4 NH2 (IV), 3 де W , W , W , W , R , R і n мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (V): 15 R 1 n NH HN W N W W 1 W N O 1 20 2 3 4 1 2 3 4 NH2 3 (V) де W , W , W , W , R , R і n мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (VI): 10 UA 115154 C2 R 1 HN W N W 2 W 1 W N O 1 5 2 3 4 1 4 4 NH2 (VI), 5 де W , W , W , W , R , R і R мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (VII): R 1 R W N W 1 W N 2 3 4 1 4 R 5 2 W O 1 4 N HN 10 3 3 4 NH2 (VII) 5 де W , W , W , W , R , R і R мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (VIII): 4 Ar R N HN 5 R N N N O 15 4 20 NH2 5 (VIII) де R , R і Ar мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні; та/або її фізіологічно прийнятні солі. 4 5 У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (VIII), де R означає метил і R 4 5 означає H. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (VIII), де R і R разом з азотом утворюють азетидинове кільце. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (VIII), де Ar означає феніл, 11 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 заміщений одним або двома галогенами або галоалкілами. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (VIII), де Ar означає феніл, заміщений одним або двома Cl або CF3. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (VIII), де Ar означає феніл, заміщений одним Cl та одним CF3. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (VIII), де Ar означає феніл, заміщений двома CF3. 4 5 У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку формули (VIII), де R означає метил і R означає H. В іншому втіленні Ar означає феніл, заміщений одним або двома галогенами або галоалкілами. В іншому втіленні винахід забезпечує сполуку формули (VIII), де Ar означає феніл, заміщений пара Cl і мета CF3. 1 2 3 4 1 2 3 4 5 У деяких втіленнях кожний з W , W , W , W , R , R , R , R і R та m мають значення, вказані вище та описані у втіленнях, класах і підкласах вище і нижче, окремо або у поєднанні. У деяких втіленнях винахід забезпечує сполуку, вибрану з 1-76, вказаних у прикладах. Похідні азахіназолін карбоксаміду відповідно до формули (I) і, відповідно, вихідні матеріали для їх одержання одержують відомими методами, як описано в літературі (наприклад, в стандартних роботах, таких як Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] ("Методи органічної хімії"), Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), тобто за умов реакції, що є відомими і підходять для згаданих реакцій. Також можуть бути використані варіанти, відомі як такі, але докладно тут не описані. За бажанням, вихідні матеріали також можуть бути утворені на місці шляхом залишення їх в невідокремленому стані в сирій реакційній суміші, але з негайним перетворенням їх на сполуку за винаходом. З іншого боку, можливо проводити реакцію стадіями. Звичайно реакцію проводять в інертному розчиннику. Підходящими інертними розчинниками є, наприклад, вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорид вуглецю, хлороформ або дихлорметан; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, n-пропанол, n-бутанол або терт-бутанол; ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі як етиленгліколевий монометиловий або моноетиловий ефір, етиленгліколевий диметиловий ефір (диглім); кетони, такі як ацетон або бутанон; аміди, такі як ацетамід, диметилацетамід або диметилформамід (ДМФ); нітрили, такі як ацетонітрил; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (ДМСО); дисульфід вуглецю; карбонові кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота або трифтороцтова кислота (ТФК); нітросполуки, такі як нітрометан або нітробензол; складні ефіри, такі як етилацетат, або суміші згаданих розчинників. Особливу перевагу надають ДМФ, ТФК, H2O, ТГФ, терт-бутанолу, терт-аміловому спирту, тріетиламіну або діоксану. Залежно від умов, що їх використовують, час реакції становить від декількох хвилин до 14 днів, температура реакції становить між близько -30 °C і 140 °C, звичайно між -10 °C і 130 °C, переважно між 0 °C і 100 °C. Цей винахід також стосується способу одержання сполук формули (I), що має у своєму складі стадії: (a) введення у реакцію сполуки формули (IX) O W HN W 1 W W N O 45 2 3 4 NH2 (IX) 1 2 3 4 де W , W , W і W мають визначені вище значення, зі сполукою формули (X) 12 UA 115154 C2 R 1 (CHR2)m R H2N 3 (X) 1 2 3 де R , R , R і m мають визначені вище значення, для одержання сполуки формули (I) 5 R 1 (CHR2)m R HN W N W 1 10 15 20 25 30 35 40 2 3 4 1 2 2 W W N O 1 3 3 3 4 NH2 (I) де W , W , W , W , R , R , R і m мають визначені вище значення, і необов'язково (b) перетворення основи або кислоти сполуки формули (I) на її сіль. Похідні азахіназолін карбоксаміду формули (I) можна одержати описаним вище шляхом. Вихідні матеріали, у тому числі сполуки формул (IX) і (X), звичайно відомі досвідченому спеціалістові у цій галузі або їх легко можна одержати за допомогою відомих способів. Відповідно, будь-яка сполука формул (IX) і (X) може бути очищена, забезпечена як проміжний продукт і використана як вихідний матеріал для одержання сполук формули (I). На останній стадії описаних вище способів необов'язково може бути одержана сіль сполук формули (I). Згадані сполуки за винаходом можуть бути використані у своїй кінцевій несольовій формі. З іншого боку, цей винахід також охоплює застосування цих сполук у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути одержані з різних органічних і неорганічних кислот та основ за допомогою відомих у цій галузі процедур. Форми фармацевтично прийнятних солей сполук за винаходом більшою мірою одержують традиційними методами. Якщо сполука за винаходом містить карбоксильну групу, одна з її підходящих солей може бути утворена реакцією сполуки з підходящою основою для одержання відповідної солі додавання основи. Такими основами є, наприклад, гідроксиди лужних металів, у тому числі гідроксид калію, гідроксид натрію і гідроксид літію; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид барію і гідроксид кальцію; алькоксиди лужних металів, наприклад, етоксид калію і пропоксид натрію; і різні органічні основи, такі як піперидин, діетаноламін і N-метилглютамін. Алюмінієві солі сполук за винаходом охоплені так само. У більшості випадку сполук за винаходом перевагу надають утворенню солей додавання кислоти шляхом обробки цих сполук фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами, наприклад, галідами водню, такими як хлорид водню, бромід водню або йодид водню, іншими мінеральними кислотами та їх відповідними солями, такими як сульфат, нітрат або фосфат та подібне, і алкіл- and моноарилсульфонатами, такими як етансульфонат, толуолсульфонат і бензолсульфонат, та іншими органічними кислотами та їх відповідними солями, такими як ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат, аскорбат та подібні. Відповідно, до фармацевтично прийнятних солей додавання кислоти сполук за винаходом відносять такі: ацетат, адипат, альгінат, аргінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (бесилат), бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, дигідрогенфосфат, динітробензоат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, галактерат (з муринової кислоти), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глютамат, 13 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гліцерофосфат, гемісукцинат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіппурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, йодид, ізeтіонат, ізобутират, лактат, лактобіонат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, гідрогенфосфат, 2-нафталенсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенілацетат, 3-фенілпропіонат, фосфат, фосфонат, фталат, але це не є обмеженням. Відносно вказаного вище, можна побачити, що вирази "фармацевтично прийнятна сіль" та "фізіологічно прийнятна сіль", які поперемінно використані в цьому описі, у цьому відношенні означають активний інгредієнт, що містить сполуку за винаходом у формі однієї з її солей, зокрема якщо ця сіль надає активному інгредієнтові покращені фармакокінетичні властивості порівняно з вільною формою активного інгредієнта або будь-якою іншою сольовою формою активного інгредієнта, використаною раніше. Форма фармацевтично прийнятної солі активного інгредієнта також може вперше забезпечити цей активний інгредієнт бажаною фармакокінетичною властивістю, якої він до цього не мав, і навіть може мати позитивний вплив на фармакодинаміку цього активного інгредієнта відносно його терапевтичної ефективності в організмі. Метою цього винаходу є також застосування сполук формули (I) та/або її фізіологічно прийнятних солей для модулювання і переважно інгібування активності p70S6-кінази. Термін "модулювання" позначає будь-яку зміну в опосередкованій p70S6K сигнальній трансдукції, що ґрунтується на дії конкретних сполук за винаходом, здатних взаємодіяти з p70S6K-мішенню таким чином, що забезпечує можливість розпізнавання, зв'язування та інгібування. Термін "інгібування" позначає будь-яке зниження активності p70S6K, що ґрунтується на дії специфічних сполук за винаходом, здатних взаємодіяти з p70S6K-мішенню таким чином, що забезпечує можливість розпізнавання, зв'язування та блокування. Сполуки відрізняються такою помітною афінністю до p70S6K, що забезпечує надійне зв'язування і блокування активності p70S6K. Це саме стосується Akt-мішені, якщо це є доречним. Переважно речовини є p70S6K-специфічними для гарантування виключного і спрямованого розпізнавання p70S6K-мішені. Ще краще, якщо речовини є бі-специфічними для гарантування виключного і спрямованого розпізнавання p70S6K-мішені і Akt-мішені. У контексті цього винаходу, термін "розпізнавання", без обмеження, стосується будь-якого виду взаємодії між специфічними сполуками і мішенню, особливо ковалентного або нековалентного зв'язування або сполучення, такого як ковалентний зв'язок, гідрофобні/гідрофільні взаємодії, ван-дер-ваальсови сили міжмолекулярної взаємодії, іонні пари, водневі зв'язки, взаємодії ліганд-рецептор та подібне. Таке сполучення може також охоплювати присутність інших молекул, таких як пептиди, білки або нуклеотидні послідовності. Ця взаємодія відрізняється високою афінністю, високою селективністю і мінімальною або навіть недостатньою перехресною реактивністю з іншими молекулами-мішенями для виключення нездорового і шкідливого впливу на суб'єкта, якого лікують. Об'єктом цього винаходу, якому надають перевагу, є спосіб інгібування p70S6-кінази, де систему, здатну експресувати p70S6 кіназу, яка переважно експресує p70S6 кіназу, вводять у контакт із щонайменше однією сполукою формули (I) за винаходом та/або її фізіологічно прийнятними солями, за умов, за яких відбувається інгібування згаданої p70S6-кінази. Перевагу надають клітинній системі в обсязі цього винаходу. Клітинною системою може бути будь-який суб'єкт, за умови, що він має клітини. Відповідно, клітинна система може бути вибрана із групи окремих клітин, культур клітин, тканин, органів і тварин. Спосіб інгібування p70S6-кінази переважно здійснюють в умовах in-vitro. Наведене вище в цьому описі стосовно сполук формули (I), у тому числі будь-яке її втілення, якому надають перевагу, є дійсним і застосовним без обмежень до сполук формули (I) та їх солей при застосуванні у способі інгібування p70S6кінази. Сполуки за винаходом переважно проявляють сприятливу біологічну активність, яка легко продемонстрована в аналізах на основі культур клітин, наприклад, описаних у цьому описі або у попередньому рівні техніки. У таких аналізах сполуки за винаходом переважно проявляють і спричиняють інгібувальну дію. Сполуки за винаходом проявляють значення EC 50 в межах від 10 нмоль до 25 мкмоль. Перевагу надають випадку, коли сполуки за винаходом мають активність, виражену за допомогою стандарту EC50, 5 мкмоль або менше, переважно 1 мкмоль або менше, ще краще 0,5 мкмоль або менше, найкраще менше ніж 0,1 мкмоль. "EC 50" є ефективною концентрацією сполуки, що забезпечує 50 % максимально можливої реакції на таку сполуку. Спосіб за винаходом може бути здійснений в умовах in-vitro або in-vivo. Чутливість конкретної клітини до лікування сполуками за винаходом може бути конкретно визначена за допомогою тестів в умовах in-vitro під час дослідження або клінічного застосування. Звичайно, культуру клітини поєднують зі сполукою за винаходом у різних концентраціях впродовж періоду 14 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 часу, достатнього для модулювання активними засобами активності p70S6K, звичайно від однієї години до одного тижня. Лікування в умовах іn-vitro може бути проведене із застосуванням культивованих клітин зі зразка біопсії або лінії клітин. В аспекті винаходу, якому надають перевагу, фолікулярну клітину стимулюють до дозрівання. Живі клітини, що залишилися після лікування, рахують і додатково обробляють. Хазяїн або пацієнт можуть належати до будь-якого виду ссавців, наприклад, виду приматів, зокрема людей; гризунів, у тому числі мишей, пацюків і хом'яків; кролів; коней, корів, собак, котів тощо. Тваринні моделі становлять інтерес для експериментальних досліджень, забезпечуючи модель для лікування людських хвороб. Для встановлення шляху сигнальної трансдукції і для виявлення взаємодії між різними шляхами сигнальної трансдукції різні науковці розробили підходящі моделі або системи моделей, наприклад, моделі культур клітин і моделі трансгенних тварин. Для визначення певних стадій в каскаді сигнальної трансдукції сполуки, що взаємодіють, можуть бути використані для модулювання сигналу. Сполуки за винаходом також можуть бути використані як реактиви для випробовування p70S6K-залежних шляхів сигнальної трансдукції у тварин та/або в моделях культур клітин або в клінічних захворюваннях, згаданих у цій заявці. Застосування відповідно до попередніх абзаців цього опису може бути здійснене на моделях in-vitro або in-vivo. За модулюванням можна спостерігати за допомогою технічних прийомів, описаних в цьому описі. Застосування в умовах in-vitro переважно застосовують до зразків людей, які страждають на гіперпроліферативні порушення. Тестування декількох специфічних сполук та/або їх похідних робить можливим вибір того активного інгредієнта, що більше за все підходить для лікування людського суб'єкта. Потужність дози в умовах in-vivo вибраної похідної з вигодою наперед прилаштовують до чутливості p70S6K та/або тяжкості захворювання відповідного суб'єкта на підставі даних in-vitro. Відповідно, терапевтична ефективність значно підвищується. Крім того, наведене далі вчення цього опису стосовно застосування сполук формули (I) та її похідних для виготовлення медикамента для профілактичного або терапевтичного лікування та/або спостереження вважають чинним і застосовним без обмежень стосовно застосування сполуки для модулювання активності p70S6K, якщо це є доцільним. Як вказано у цьому описі, сигнальний шлях PI3K є релевантним для різних захворювань, переважно в онкології. Відповідно, сполуки за винаходом є придатними для профілактики та/або лікування захворювань, які залежать від згаданих сигнальних шляхів, шляхом взаємодії з одним або більше зі згаданих сигнальних шляхів. Відповідно, цей винахід стосується сполук за винаходом як модуляторів, переважно інгібіторів, описаних тут сигнальних шляхів, переважно опосередкованого PI3K сигнального шляху. Зокрема, винахід стосується застосування сполук за винаходом для одержання медикамента для лікування гіперпроліферативних захворювань, пов'язаних з гіперактивністю p70S6K, а також захворювань, модулюваних каскадом p70S6K у ссавців, або порушень, опосередкованих аберантною проліферацією, такою як рак і запалення. Винахід крім того стосується медикамента, який містить щонайменше одну сполуку за винаходом та/або її фармацевтично застосовні похідні, солі, сольвати і стереоізомери, у тому числі їхні суміші в усіх співвідношеннях. Переважно винахід стосується медикамента, який містить щонайменше одну сполуку за винаходом та/або її фізіологічно прийнятні солі. "Медикаментом" у значенні за винаходом є будь-який засіб у сфері медицини, що містить одну або більше сполуку формули (I) або її препарати (наприклад, фармацевтичну композицію або фармацевтичний склад) і може бути використаний у профілактиці, лікуванні, подальшому лікарському нагляді або догляді пацієнтів, які страждають на захворювання, пов'язані з активністю p70S6K, таким чином, що патогенна зміна їх загального стану або стану окремих ділянок організму може мати місце принаймні тимчасово. Відповідно, винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (I) за винаходом та/або її фізіологічно прийнятні солі разом із фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами та/або наповнювачами. Має бути зрозумілим, що сполука за винаходом забезпечена в ефективній кількості. У розумінні винаходу термін "допоміжна речовина" позначає кожну речовину, яка дозволяє, посилює або змінює специфічну реакцію на активний інгредієнт за винаходом при одночасному, спільному або послідовному введенні. Відомими допоміжними речовинами для ін'єкційних розчинів є, наприклад, композиції алюмінію, такі як гідроксид алюмінію або фосфат алюмінію, сапоніни, такі як QS21, мурамільдипептид або мурамільтрипептид, білки, такі як гаммаінтерферон або ТНФ, M59, сквален або поліоли. Крім того, активний інгредієнт може бути введений окремо або у поєднанні з іншими видами лікування. Синергійного ефекту можна досягти при застосуванні більше ніж однієї сполуки у 15 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтичній композиції, тобто сполуку формули (I) поєднують з принаймні іншим агентом як активним інгредієнтом, яким є або інша сполука формули (I), або сполука іншого структурного кістяка. Активні інгредієнти можуть бути використані одночасно або послідовно. Винахід також стосується сполуки або фармацевтичної композиції для інгібування росту аномальних клітин або раку у ссавця, яка містить кількість сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату чи проліків у поєднанні з кількістю іншого протиракового терапевтичного засобу, де кількості сполуки, солі, сольвату або проліків та хіміотерапевтичного засобу разом є ефективними для інгібування росту аномальних клітин або раку. Ці сполуки є підходящими для поєднання з відомими протираковими засобами. Нині відомо багато протионкологічних терапевтичних засобів у цій галузі науки. У втіленні, якому надають перевагу, іншим активним фармацевтичним інгредієнтом є протираковий терапевтичний засіб, що є хіміотерапевтичним засобом, вибраним із групи, що складається з мітотичних інгібіторів, алкілувальних агентів, анти-метаболітів, вставних (інтеркалювальних) антибіотиків, інгібіторів фактору росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної реакції, антигормонів, інгібіторів ангіогенезу та антиандрогенів. В іншому втіленні винаходу, якому надають перевагу, протираковим терапевтичним засобом є антитіло, вибране із групи, що складається з бевацизумабу, CD40специфічних антитіл, chTNT-1/B, деносумабу, занолімумабу, IGF1R-специфічних антитіл, лінтузумабу, едреколомабу, WX G250, ритуксимабу, тицилімумабу, трастузумабу і цетуксимабу. У ще іншому втіленні винаходу, якому надають перевагу, протираковим терапевтичним засобом є інгібітор іншої протеїнкінази, такої як Akt, Axl, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (також відомої як Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 та Erk. Інші протиракові засоби відомі спеціалістові у цій галузі і є застосовними зі сполуками за цим винаходом. Винахід також стосується набору, що складається з окремих пакетів ефективної кількості сполуки за винаходом та/або її фармацевтично прийнятних солей, похідних, сольватів і стереоізомерів, у тому числі їхніх сумішей в усіх співвідношеннях, та ефективної кількості іншого активного інгредієнта медикамента. Набір містить підходящі контейнери, такі як коробки, окремі пляшки, мішечки або амули. Набір може, наприклад, містити окремі ампули, кожна з яких містить ефективну кількість сполуки за винаходом та/або її фармацевтично прийнятних солей, похідних, сольватів і стереоізомерів, у тому числі їхніх сумішей в усіх співвідношеннях, та ефективну кількість іншого активного інгредієнта медикамента у розчиненій або ліофілізованій формі. Фармацевтичні склади можуть бути пристосовані для введення за допомогою будь-якого підходящого способу, наприклад, перорального (у тому числі буккального або сублінгвального), ректального, назального, місцевого (у тому числі буккального, сублінгвального або трансдермального), вагінального або парентерального (у тому числі підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного або інтрадермального) способів. Такі склади можуть бути одержані із застосуванням всіх процесів, відомих у фармацевтичній галузі, наприклад, поєднанням активного інгредієнта з наповнювачем чи наповнювачами або допоміжною речовиною чи речовинами. Фармацевтичну композицію за винаходом одержують відомим шляхом із застосуванням звичних твердих або рідких носіїв, розріджувачів та/або домішок та звичайних для фармацевтичної техніки допоміжних речовин і при відповідному дозуванні. Кількість матеріалу наповнювача, яку поєднують з активним інгредієнтом для одержання одиночної дозованої форми, варіюється залежно від хазяїна, якого лікують, та конкретного способу введення. Підходящими допоміжними речовинами є органічні або неорганічні речовини, які є підходящими для різних способів введення, таких як ентеральний (наприклад, пероральний), парентеральний або місцеве застосування, і які не реагують зі сполуками формули (I) або їх солями. Прикладами підходящих допоміжних речовин є вода, рослинні олії, бензилові спирти, алкіленгліколі, поліетиленгліколі, гліцеролтріацетат, желатин, вуглеводні, наприклад, лактоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк і вазелін. Фармацевтичні склади, пристосовані для перорального введення, можуть бути введені у вигляді окремих одиниць, як, наприклад, капсули або таблетки; порошки або гранули; розчини або суспензії у водній чи неводній рідині; харчові піни або піноподібні харчові продукти; або рідкі суспензії олія-у-воді або рідкі емульсії вода-в-олії. Фармацевтичні склади, пристосовані для парентерального введення, включають водні та неводні стерильні розчини для ін'єкцій, що містять антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні засоби і розчини, за допомогою яких склад стає ізотонічним з кров'ю реципієнта, що підлягає 16 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікуванню; та водні і неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспензійне середовище та згущувачі. Склади можуть бути введені в контейнери для одиничної дози або множинної дози, наприклад, запаяні ампули і пробірки, і зберігатися у ліофілізованому стані, так що необхідне лише додавання стерильної рідини носія, наприклад води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Ін'єкційні розчини та суспензії, приготовані за рецептом, можуть бути одержані зі стерильних порошків, гранул і таблеток. Є цілком зрозумілим, що на додаток до особливо вказаних вище складників склади також можуть містити інші засоби, звичайні в цій галузі відносно конкретного виду складу; так, наприклад, склади, придатні для перорального введення, можуть містити ароматизатори. У втіленні цього винаходу, якому надають перевагу, фармацевтична композиція пристосована для перорального введення. Препарати можуть бути стерилізовані та/або можуть містити допоміжні засоби, такі як білки-носії (наприклад, сиворотковий альбумін), змащувачі, консерванти, стабілізатори, наповнювачі, хелатні агенти, антиоксиданти, розчинники, зв'язувальні агенти, суспендувальні агенти, зволожувальні засоби, емульгатори, солі (для впливу на осмотичний тиск), буферні речовини, барвники, ароматизатори, та одну або більше додаткову активну речовину, наприклад, один або більше вітаміни. Домішки є добре відомими у цій галузі, і їх використовують у широкій низці складів. Відповідно, винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить як активний фармацевтичний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (I) за винаходом та/або її фізіологічно прийнятні солі разом із фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, необов'язково у поєднанні із принаймні іншим активним фармацевтичним інгредієнтом. Обидва активні фармацевтичні інгредієнти особливо забезпечені в ефективних кількостях. Наведене вище вчення цього опису стосовно шляху введення та комбінованого продукту відповідно є чинним і застосовним без обмежень відносно поєднання обох ознак, якщо це є доцільним. Терміни "ефективна кількість" або "ефективна доза" або "доза" використані тут поперемінно і позначають кількість фармацевтичної сполуки, що має профілактично або терапевтично релевантний вплив на хворобу або патологічні стани, тобто яка спричиняє у тканині, системі, тварині або людині біологічну або медичну реакцію, якої намагаються досягти або яка є бажаною, наприклад, для дослідника або лікаря. "Профілактичний ефект" знижує ймовірність розвитку хвороби або навіть попереджає початок хвороби. "Терапевтично релевантний ефект" полегшує певною мірою один або більше симптоми хвороби або повертає до нормального стану частково чи повністю один або більше фізіологічні або біохімічні параметри, пов'язані з хворобою чи патологічними станами або які є їх причиною. Крім того, вираз "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість, яка, порівняно з відповідним суб'єктом, який не одержував цієї кількості, має такий наслідок: покращене лікування, видужання, запобігання або усунення хвороби, синдрому, стану, скарги, порушення чи побічних ефектів або також зниження прогресування хвороби, скарги або порушення. Вираз "терапевтично ефективна кількість" також охоплює кількості, що є ефективними для підвищення нормальної фізіологічної функції. Відповідна доза або діапазон доз для введення фармацевтичної композиції за винаходом є достатньо високими для досягнення бажаного профілактичного або терапевтичного ефекту зниження симптомів вказаних вище хвороб, таких як рак і запалення. Має бути зрозумілим, що рівень конкретної дози, частота і період введення будь-якій конкретній людині залежатиме від низки факторів, у тому числі від активності конкретної сполуки, що її застосовують, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, раціону харчування, часу і способу введення, швидкості виведення, поєднання ліків і тяжкості конкретної хвороби, відносно якої проводять відповідну терапію. Застосування добре відомих засобів і методів, конкретна доза може бути визначена спеціалістом під час звичайних експериментів. Наведена вище ідея цього опису є дійсною і застосовується без обмежень до фармацевтичної композиції, що містить сполуки формули (I), якщо це є доцільним. Фармацевтичні склади можуть бути введені у вигляді дозованих одиниць, які містять наперед визначену кількість активного інгредієнта на дозовану одиницю. Концентрація профілактично або терапевтично активного інгредієнта у складі може коливатися від близько 0,1 до 100 ваг. %. Переважно сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятні солі вводять у дозах приблизно від 0,5 до 1000 мг, ще краще між 1 і 700 мг, найкраще між 5 і 100 мг на дозовану одиницю. Загалом, такий діапазон доз є підходящим для загального введення на добу. Іншими словами, добова доза переважно становить між приблизно 0,02 і 100 мг/кг ваги тіла. Конкретна доза для кожного пацієнта залежить, однак, від широкої низки факторів, як було вже зазначено в цьому описі (наприклад, вона залежить від стану, що його лікують, способу введення та віку, ваги і стану пацієнта). Складами дозованої одиниці, яким надають перевагу, є склади, що містять добову дозу або часткову дозу, як вказано вище, або її відповідну частку 17 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 активного інгредієнта. Крім того, фармацевтичні склади цього виду можуть бути одержані із застосуванням способу, який є загально відомим у фармацевтичній галузі. Хоча терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом повинен зрештою визначати лікар або ветеринар, що лікує, з урахуванням низки факторів (наприклад, віку та ваги тварини, конкретного стану, що потребує лікування, тяжкості стану, основних властивостей складу і способу введення), ефективна кількість сполуки за винаходом для лікування неопластичного росту, наприклад, раку товстої кишки або молочної залози, звичайно становить у межах від 0,1 до 100 мг/кг ваги тіла реципієнта (ссавця) на добу і особливо типово у межах від 1 до 10 мг/кг ваги тіла на добу. Таким чином, фактична кількість на добу для дорослого ссавця вагою 70 кг звичайно становить між 70 і 700 мг, де ця кількість може бути введена у вигляді одиничної дози на добу або звичайно низкою часткових доз (таких як, наприклад, дві, три, чотири, п'ять або шість) на добу, так що загальна добова доза є такою самою. Ефективна кількість солі чи сольвату або їх фізіологічно функціональної похідної може бути визначена як частка ефективної кількості сполуки за винаходом як такої. Можна припустити, що подібні дози є підходящими для лікування інших станів, вказаних вище. Фармацевтична композиція за винаходом може бути застосована як медикамент у медицині людини і ветеринарії. Відповідно до винаходу сполуки формули (I) та/або їх фізіологічні солі є підходящими для профілактичного або терапевтичного лікування та/або спостереження за хворобами, спричиненими, опосередкованими та/або поширеними активністю p70S6K. Перевагу надають вибиранню хвороб із групи гіперпроліферативних порушень, раку, метастазів, пухлин, порушень ангіогенезу, ангіогенезу пухлин, доброякісної гіперплазії, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми Капоші, захворювань передміхурової залози, пов'язаних з утворенням і розвитком судин або ангіогенезом, запалення, панкреатиту, ретинопатії, ретролетальної фіброплазії, діабетичної ретинопатії, діабету, болю, рестенозу, псоріазу, екземи, склеродермії та вікової дегенерації жовтої плями. Має бути зрозумілим, що хазяїн сполуки входить до обсягу охорони за цим винаходом. Особливу перевагу надають лікуванню раку, такого як рак мозку, легенів, товстої кишки, епідермоїду, сквамозних клітин, сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, нирок, печінки, яєчників, передміхурової залози, колоректальний рак, рак матки, прямої кишки, стравоходу, яєчок, гінекологічний рак, рак щитоподібної залози, меланома; гематологічних злоякісностей, таких як гостра мієлогенна лейкемія, множинна мієлома, хронічна мієлогенна лейкемія, лейкемія мієлоїдних клітин; гліома; саркома Капоші; або будь-якого іншого виду солідних або рідких пухлин. Ще краще, якщо рак, що підлягає лікуванню, вибирають із раку молочної залози, колоректального раку, раку легенів, раку передміхурової залози або підшлункової залози чи гліобластоми. Прикладами порушень, які лікують сполуками за винаходом, є рак передміхурової залози, рак щитоподібної залози, рак печінки, рак легенів, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак передміхурової залози, пухлини гіпофізу, карцинома сечового міхура, рак молочної залози, товстої кишки (наприклад, колоректальні карциноми, такі як аденокарцинома товстої кишки і аденома товстої кишки), рак нирок, епідермісу, печінки, легенів, наприклад, аденокарцинома, дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинні карциноми легенів, рак стравоходу, жовчного міхура, яєчників, підшлункової залози, наприклад, екзокринна карцинома підшлункової залози, рак шлунка, шийки матки, ендометрію, щитоподібної залози, передміхурової залози або шкіри, наприклад, плоскоклітинний рак; пухлина кровотвірної тканини лімфоїдного походження, наприклад, лейкемія, гостра лімфоцитарна лейкемія, хронічна лімфоцитарна лейкемія, лімфома B-клітин, лімфома T-клітин, лімфома Ходжкіна, неходжкінська лімфома; лімфома волоскових клітин або лімфома Беркітта; пухлина кровотвірної тканини мієлоїдного походження, наприклад, лейкемії, гострі та хронічні мієлогенні лейкемії, мієлопроліферативний синдром, мієлодиспластичний синдром або промієлоцитна лейкемія; множинна мієлома; фолікулярний рак щитоподібної залози; пухлина мезенхимного походження, наприклад, фібросаркома або рабдоміосаркома; пухлина центральної або периферійної нервової системи, наприклад, астроцитома, нейробластома, гліома або шваннома; меланома; семінома; тератокарцинома; остеосаркома; пігментна ксеродерма; кератоакантома; фолікулярний рак щитоподібної залози; або саркома Капоші. У деяких втіленнях порушенням є рак сечового міхура, рак молочної залози, рак шийки матки, рак товстої кишки, рак епідермісу, рак жовчного міхура, рак нирок, рак печінки, рак легенів, гіпофізарні пухлини, рак стравоходу, рак яєчників, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, рак шлунка, рак щитоподібної залози, лейкемія, лімфома В-клітин, лімфома Т-клітин, лімфома Ходжкіна, неходжкінська лімфома, лімфома волоскових клітин, лімфома Беркітта, гострі та хронічні мієлогенні лейкемії, мієлопроліферативний синдром, 18 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мієлодиспластичний синдром, промієлоцитна лейкемія; множинна мієлома, фолікулярний рак щитоподібної залози; астроцитома, нейробластома, гліома, шваннома, меланома або саркома Капоші. У деяких втіленнях порушенням є множинна мієлома, мієлопроліферативні порушення, рак ендометрію, рак передміхурової залози, рак сечового міхура, рак легенів, рак яєчників, рак молочної залози, рак шлунка, колоректальний рак та плоскоклітинна карцинома порожнини роту. У деяких втіленнях порушенням є множинна мієлома, рак сечового міхура, рак шийки матки, рак передміхурової залози, карциноми щитоподібної залози, рак легенів, рак молочної залози або рак товстої кишки. Перевагу надають лікуванню захворювання, пов'язаного з утворенням і розвитком судин або ангіогенезом у ссавця, яке полягає у введенні терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, проліків чи гідрату та фармацевтично прийнятного носія. В одному втіленні сполука або фармацевтична композиція за винаходом призначена для лікування захворювання, вибраного із групи, що складається з ангіогенезу пухлин; хронічного запального захворювання, такого як ревматоїдний артрит, запальна хвороба кишечника, атеросклероз; хвороб шкіри, таких як псоріаз, екзема, склеродерма; порушення обміну речовин, таких як діабет, ожиріння, метаболічний синдром, стійкість до інсуліну, гіперглікемія, гіпераміноацидемія, гіперліпідемія, діабетична ретинопатія, ретролетальна фіброплазія; та вікова дегенерація жовтої плями. Винахід також стосується застосування сполук формули (I) та/або її фізіологічно прийнятних солей для профілактичного або терапевтичного лікування та/або спостереження за хворобами, спричиненими, опосередкованими та/або поширеними активністю p70S6. Крім того, винахід стосується застосування сполук формули (I) та/або їх фізіологічно прийнятних солей для одержання медикаменту для профілактичного або терапевтичного лікування та/або спостереження за хворобами, спричиненими, опосередкованими та/або поширеними активністю p70S6K. Крім того, сполуки формули (I) та/або їх фізіологічно прийнятні солі можуть бути використані як проміжні сполуки для одержання додаткових активних інгредієнтів медикамента. Медикамент переважно одержують нехімічним способом, наприклад, поєднанням активного інгредієнта із щонайменше одним твердим, рідким та/або напіврідким носієм або наповнювачем та необов'язково у поєднанні з однією або більше іншими активними речовинами у підходящій лікарській формі. Іншим об'єктом цього винаходу є сполуки формули (I) за винаходом та/або їх фізіологічно прийнятні солі для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні та/або спостереженні за хворобами, спричиненими, опосередкованими та/або поширеними активністю p70S6K. Інший об'єкт цього винаходу, якому надають перевагу, стосується сполук формули (I) за винаходом та/або їх фізіологічно прийнятних солей для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні та/або спостереженні за гіперпроліферативними порушеннями. Наведене вище вчення цього опису стосовно сполук формули (I), у тому числі будь-які їх втілення, яким надають перевагу, є чинним і застосовним без обмежень до сполук формули (I) та їх солей для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні та/або спостереженні за гіперпроліферативними порушеннями. Сполуки формули (I) за винаходом можуть бути введені до або після початку хвороби один або декілька разів у вигляді терапії. Згадані вище сполуки та медичні продукти за винахідницьким застосуванням особливо використовують для терапевтичного лікування. Терапевтично релевантний ефект послабляє певною мірою один або більше симптоми порушення чи повертає до нормального стану, частково або повністю, один або більше фізіологічні або біохімічні параметри, пов'язані із захворюванням чи патологічним станом або які є їх причиною. Спостереження вважають видом лікування, за умови, що сполуки вводять через певні інтервали, наприклад, для посилення реакції та повного знищення патогенів та/або симптомів хвороби. Можуть бути застосовані ідентичні або різні сполуки. Медикамент також може використаний для зниження ймовірності розвитку порушення або навіть для попередження виникнення порушень, пов'язаних з активністю p70S6K, заздалегідь або для лікування симптомів, що виникають і тривають. Порушеннями, що їх стосується винахід, переважно є гіперпроліферативні порушення. У розумінні цього винаходу, профілактичне лікування є бажаним, якщо суб'єкт має будь-які передумови до згаданих вище фізіологічних або патологічних станів, таких як спадкова схильність, генетичні пороки або раніше перенесене захворювання. Іншим об'єктом цього винаходу є забезпечення способу лікування хвороб, спричинених, опосередкованих та/або поширених активністю p70S6K, де щонайменше одну сполуку формули (I) за винаходом та/або її фізіологічно прийнятні солі вводять ссавцеві, що потребує такого 19 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікування. Іншим об'єктом цього винаходу, якому надають перевагу, є забезпечення способу лікування гіперпроліферативних порушень, де щонайменше одну сполуку формули (I) за винаходом та/або її фізіологічно прийнятні солі вводять ссавцеві, що потребує такого лікування. Сполуку переважно вводять в ефективній кількості, як визначено вище. Лікуванням, якому надають перевагу, є пероральне введення. В іншому аспекті, якому надають перевагу, спосіб лікування раку у ссавця полягає у введенні ссавцеві кількості сполуки за цим винаходом у поєднанні з променевою терапією, де кількість сполуки перебуває у поєднанні з променевою терапією, ефективною при лікуванні раку у ссавця. Методи проведення променевої терапії є відомими у цій галузі, і ці методи можуть бути використані в описаній тут комбінованій терапії. Кількість та способи введення сполуки за винаходом у цій комбінованій терапії можуть бути визначені відповідно до засобів для визначення ефективних кількостей, доз і способів введення таких сполук, як описано тут. Вважають, що сполуки за цим винаходом можуть зробити аномальні клітини більш чутливими до лікування опромінюванням з метою знищення та/або інгібування росту таких клітин. Відповідно, цей винахід стосується способу сенсибілізації аномальних клітин у ссавця до лікування опромінюванням, який полягає у введенні ссавцеві кількості сполуки за цим винаходом, де ця кількість є ефективною для сенсибілізації аномальних клітин до лікування опромінюванням. Ще іншим аспектом цього винаходу є забезпечення способу інгібування росту аномальних клітин у ссавця, який включає введення кількості сполуки за цим винаходом або її ізотопноміченої похідної та кількості однієї або більше речовин, вибраних з-поміж засобів проти ангіогенезу, інгібіторів сигнальної трансдукції та антипроліферативних засобів. Розкриті сполуки формули I можуть бути введені у поєднанні з іншими відомими терапевтичними засобами, у тому числі протираковими засобами. Використаний тут термін "протираковий засіб" стосується будь-якого засобу, який вводять пацієнтові з раком з метою лікування раку. Визначене вище протиракове лікування може бути застосоване у вигляді монотерапії або може включати, на додаток до розкритих тут сполук формули I, традиційну хірургію чи радіотерапію або медичну терапію. Така медична терапія, наприклад, хіміотерапія або лікування відкритими радіонуклідами, може включати один або більше, але краще один, з наведених нижче протиракових засобів: алкілувальні засоби: такі як альтретамін, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамід, дакарбазин, іфосфамід, імпросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, мітобронітол, мітолактол, німустин, ранімустин, темозоломід, тіотепа, треосульфан, мехлоретамін, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глюфосфамід, паліфосфамід, 4 4 піпоброман, трофосфамід, урамустин, TH-302 , VAL-083 ; сполуки платини: такі як карбоплатин, цисплатин, ептаплатин, міриплатин гідрат, оксаліплатин, лобаплатин, недаплатин, пікоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пікоплатин, сатраплатин; засоби, що змінюють ДНК: такі як амрубіцин, бісантрен, децитабін, мітоксантрон, 1,3 прокарбазин, трабектедин, клофарабін; амсакрин, бросталіцин, піксантрон, ларомустин ; інгібітори топоізомерази: такі як етопозид, іринотекан, разоксан, собузоксан, теніпозид, топотекан; амонафід, белотекан, еліптинію ацетат, ворелоксин; модифікатори мікротрубочок: такі як кабазитаксел, доцетаксел, ерибулін, іксабепілон, паклітаксел, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, віндезин, вінфлунін; фосбретабулін, тесетаксел; 3 антиметаболіти: такі як аспарагіназа , азацитидин, левофолінат кальцію, капецитабін, кладрибін, цитарабін, еноцитабін, флоксуридин, флударабін, фторурацил, гемцитабін, меркаптопурин, метотрексат, неларабін, пеметрексед, пралатрексат, азатіоприн, тіогуанін, 2,3 кармофур; доксифлуридин, елацитарабін, ральтитрексед, сапацитабін, тегафур , триметрексат; протиракові антибіотики: такі як блеоміцин, дактиноміцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, левамізол, мільтефозин, мітоміцин C, ромідепсин, стрептозоцин, вальрубіцин, зиностатин, зорубіцин, даунуробіцин, плікаміцин; акларубіцин, пепломіцин, пірарубіцин; гормони/антагоністи: такі як абарелікс, абіратерон, бікалутамід, бусерелін, калустерон, хлортріанізен, дегарелікс, дексаметазон, естрадіол, флуокортолон, флуоксиместерон, флутамід, фульвестрант, госерелін, гістрелін, леупрорелін, мегестрол, мітотан, нафарелін, нандролон, нілутамід, октреотид, преднізолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропін альфа, тореміфен, трилостан, трипторелін, дiетилстилбестрол; аколбіфен, даназол, деслорелін, 1,3 епітіостанол, ортеронел, ензалутамід ; 20 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібітори ароматази: такі як аміноглютетимід, анастрозол, екземестан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан; інгібітори кінази малих молекул: такі як кризотиніб, дасатиніб, ерлотиніб, іматиніб, лапатиніб, нілотиніб, пазопаніб, регорафеніб, руксолітиніб, сорафеніб, сунітиніб, вандетаніб, вемурафеніб, босутиніб, гефітиніб, акситиніб; афатиніб, алісертиб, дабрафеніб, дакамітиніб, динацикліб, довітиніб, ензастаурин, нінтеданіб, ленватиніб, лініфаніб, лінситиніб, маситиніб, мідостаурин, мотесаніб, нератиніб, орантиніб, перифозин, понатиніб, радотиніб, ригосертиб, типіфарніб, 4 тивантиніб, тивозаніб, траметиніб, пімасертиб, бриваніб аланінат, седираніб, апатиніб , 1,3 1,3 4 2 4 1,3 кабозантиніб S-малат , ібрутиніб , ікотиніб , бупарлізиб , ципатиніб , кобіметиніб , 1,3 1 4 іделалісиб , федратиніб , XL-647 ; 3 фотосенсибілізатори: такі як метоксален ; порфімер натрію, талапорфін, темопорфін; антитіла: такі як алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, іпілімумаб, офатумумаб, панітумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, 2,3 бевацизумаб, пертузумаб ; катумаксомаб, елотузумаб, епратузумаб, фарлетузумаб, могамулізумаб, нецитумумаб, німотузумаб, обінутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилізумаб, залутумумаб, занолімумаб, матузумаб, 1,2,3 1,3 1 1,3 4 1,3 далотузумаб , онартузумаб , ракотумомаб , табалумаб , EMD-525797 , ніволумаб ; 2 3 цитокіни: такі як альдеслейкін, інтерферон альфа , інтерферон альфа2a , інтерферон 2,3 1,3 альфа2b ; цельмолейкін, тазонермін, тецелейкін, опрелвекін , рекомбінантний інтерферон 4 бета-1a ; кон'югати лікарських засобів: такі як денілейкін дифтитокс, ібритумомаб тіуксетан, іобенгуан I123, преднімустин, трастузумаб емтанзин, естрамустин, гемтузумаб, озогаміцин, афліберсепт; цинтредекін бесудотокс, едотреотид, інотузумаб озогаміцин, наптумомаб естефенатокс, 1,3 1,3 опортузумаб монатокс, технецій (99mTc) арцитумомаб , вінтафолід ; 3 3 3 4 3 4 вакцини: такі як сипулейцел ; вітеспен , емепепімут-S , онкоVAX , риндопепімут , троВакс , 4 4 MGN-1601 , MGN-1703 ; та різні: алітретиноїн, бексаротен, бортезоміб, еверолімус, ібандронова кислота, іміхімод, леналідомід, лентинан, метирозин, міфамуртид, памідронова кислота, пегаспаргас, 3 пентостатин, сипулейцел , сизофіран, тамібаротен, темсиролімус, талідомід, третиноїн, вісмодегіб, золедронова кислота, вориностат; целекоксиб, циленгітид, ентиностат, етанідазол, ганетеспіб, ідроноксил, ініпариб, іксазоміб, лонідамін, німоразол, панобіностат, перетиноїн, плітидепсин, помалідомід, прокодазол, ридафоролімус, тасхінімод, телотристат, тимальфазин, 4 4 4 тирапазамін, тозедостат, трабедерсен, убенімекс, вальсподар, гендицин , піцибаніл , реолізин , 1,3 2,3 4 1,3 4 4 ретаспіміцин гідрохлорид , требананіб , вірулізин , карфілзоміб , ендостатин , імукотел , 3 4 беліностат , MGN-1703 . 1 2 ( Запроп. INN (Запропонована міжнародна непатентована назва); Рек. INN (Рекомендовані 3 4 міжнародні непатентовані назви); USAN (Прийнята назва Сполучених Штатів); INN немає). Наведене вище вчення за винаходом та його втілення є чинними і застосовними без обмежень до способів лікування, якщо це є доцільним. У межах обсягу цього винаходу вперше забезпечені нові сполуки азахіназолін карбоксаміду формули (I). Інгібітори p70S6K за винаходом є структурно відмінними від сполук у цій галузі внаслідок введення гетероатомів в остов хіназолін карбоксаміду. Винахід включає застосування сполук формули (I) у регулюванні, модулюванні та/або інгібуванні каскаду сигналів PI3K через p70S6K, що є членом вказаного шляху. Сполуки за винаходом можуть бути з вигодою застосовані як інструмент дослідження, для діагностики та/або у лікуванні будь-яких порушень, що є чутливими до сигналювання та інгібування p70S6K. Наприклад, сполуки за винаходом є придатними в умовах in-vitro як унікальний інструмент для розуміння біологічної ролі p70S6K, у тому числі оцінювання багатьох факторів, про які вважають, що вони впливають на вироблення p70S6K або що на них впливає вироблення p70S6K. Ці сполуки є також придатними для розробки інших сполук, що взаємодіють з p70S6K, оскільки ці сполуки забезпечують важливу інформацію про залежність активності від структури (SAR), що полегшує таку розробку. Сполуки за винаходом є потужними, селективними та перорально біодоступними інгібіторами p70S6K, спрямованими на цю незадоволену медичну потребу для декількох станів, особливо раку та запалення, відносно ознак захворювань, які прогресують. Медикаменти та фармацевтичні композиції, що містять згадані композиції, та застосування згаданих сполук для лікування p70S6K-опосередкованих станів є новим перспективним підходом для широкого спектру терапій, що спричиняють безпосереднє та негайне покращення стану здоров'я людини або тварини. Вплив має особливі переваги для ефективної боротьби з гіперпроліферативними порушеннями, окремо або у поєднанні з іншими видами лікування. 21 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Завдяки інгібіторній активності відносно p70S6K, яка є несподівано помітною, сполуки за винаходом можуть бути з вигодою введені у більш низьких дозах порівняно з іншими менш потужними або селективними інгібіторами попереднього рівня техніки, причому вони досягають еквівалентних або навіть кращих бажаних біологічних ефектів. Крім того, таке зниження дози з перевагою спричиняє менші побічні медичні ефекти або навіть не спричиняють жодного побічного медичного ефекту. Крім того, сполуки формули (I), їхні солі, ізомери, таутомери, енантіомерні форми, діастереомери, рацемати, похідні, проліки та/або метаболіти відрізняються високою специфічністю та стійкістю, низькими виробничими витратами та зручністю у користуванні. Ці ознаки становлять основу для відтворюваної дії, що передбачає відсутність перехресної реакції, і для надійної та безпечної взаємодії зі структурою-мішенню. Всі джерела, наведені в цьому описі, включені шляхом посилання при розкритті винаходу. Має бути зрозумілим, що цей винахід не обмежений окремими сполуками, фармацевтичними композиціями, описаними тут застосуваннями та способами, оскільки такі об'єкти, звичайно, можуть варіюватися. Також треба розуміти, що використана тут термінологія призначена лише для опису окремих втілень і не має на меті обмежити обсяг цього винаходу, який визначений лише доданою формулою винаходу. Як використано тут, у тому числі у доданій формулі винаходу, форми однини слів включають їх відповідну форму у множині, якщо контекст чітко не вказує інакше. Так, наприклад, посилання на "сполуку" включає одну або декілька різних сполук, а посилання на "спосіб" включає посилання на еквівалентні стадії та способи, відомі спеціалістові у цій галузі, і так далі. Якщо не вказано інакше, всі використані тут технічні і наукові терміни мають таке саме значення, що є звичайно зрозумілим спеціалістові у галузі, до якої відноситься винахід. Технічні прийоми, що є важливими відповідно до винаходу, докладно описані в описі. Інші прийоми, які докладно не описані, відповідають відомим стандартним методам, добре відомим спеціалістам у цій галузі, або такі методи докладно описані у цитованих посиланнях, патентних заявках або стандартній літературі. Хоча методи й матеріали, подібні або еквіваленті описаним тут, можуть бути використані на практиці або при тестуванні цього винаходу, нижче описані підходящі приклади. Наведені далі приклади надані для ілюстрування, а не для обмеження. У прикладах використані стандартні реактиви та буфери, вільні від забруднювальної дії (якщо це практично можливо). Приклади треба, зокрема, тлумачити як такі, що не обмежені чітко продемонстрованими комбінаціями ознак, але показані в прикладах ознаки можуть бути без обмежень поєднані знову, якщо розв'язується технічна задача за винаходом. Подібним чином, ознаки будь якого пункту формули можуть бути поєднані з ознаками одного або більше інших пунктів формули. У наведених далі прикладах "звичайна обробка" означає: воду додали, за потреби, рівень pH довели, за потреби, до рівня між 2 і 10, залежно від структури кінцевого продукту, суміш екстрагували етилацетатом або дихлорметаном, фази відокремили, органічну фазу висушили над сульфатом натрію та випарили, і продукт очистили хроматографією на силікагелі або C-18 та/або кристалізацією. Деякі скорочення, які можуть бути використані у цій заявці: ACN Ацетонітрил AcOH Оцтова кислота AIBN Азобісізобутилонітрил ATP Аденозину трифосфат B розмитий максимум біс(2-оксо-3Bop-Cl оксазолідиніл)фосфінію хлорид конц. концентрований D дублет ДХМ Дихлорметан ДХЕ Дихлоретан DMAP Диметиламінпіридин ДМФ Диметилформамід ДМСО Диметилсульфоксид DIEA/DIPEA N, N-діізопропілетиламін DTT Дитіотреїтол Етилендіамінтетраоцтова EDTA кислота Екв. Еквіваленти Et Етил 22 UA 115154 C2 ACN Год. HEPES РХВТ РХ/МС LiOH M M м/з Me MeOH Хв. МС Н NaOH NBS NMO NMP ЯМР ЗГ 2 Ф/д PyBOP Q К.у. КТ/кт Ч.у. S T3P TBAF Терт TEA ТФК THAB ТГФ У.Ф. VIS 5 10 15 Ацетонітрил Година 4-(2-гідроксіетил)-1піперазинетансульфонова кислота Рідинна хроматографія високого тиску Рідинна хроматографія, сполучена з масовою спектрометрією Гідроксид літію Мультиплет Молекулярний іон Співвідношення маса-заряд метил метанол Хвилина масова спектрометрія Нормальна (одиниця концентрації) Гідроксид натрію N-бромсукцинімід 4-метилморфолін N-оксид N-метил-2-піролідон Ядерно-магнітний резонанс Захисна група Фунтів на квадратний дюйм (Бензотріазол-1ілокси)трипіролідинофосфонію гексафторфосфат Квартет Коефіцієнт утримання Кімнатна температура Час утримання Синглет Пропілфосфонієвий ангідрид Тетрабутиламонію фторид Третинний Тріетиламін Трифтороцтова кислота Тетрагексиламонію бромід тетрагідрофуран Ультрафіолет Видимий Спектри ЯМР Unity Спектри ЯМР одержали на спектрометрі Varian Inova або Bruker 400 МГц ЯМРспектрометрі, обладнаному автоматичним потрійним широкосмуговим (ATB) зондом. Зонд ATB 1 19 13 1 одночасно налаштували на H, F та C. Для типового спектру H ЯМР кут пульсації становив 45 градусів, 8 сканів підсумовували і ширина спектру становила 16 ч/млн (-2 ч/млн – 14 ч/млн). Загальну кількість 32768 комплексних точок зібрали за час експозиції 5,1 секунд, і затримку 1 повторного циклу встановили на рівні 1 секунди. Спектри зібрали при температурі 25 °C. H ЯМР спектри звичайно обробляли за допомогою уширення спектральної лінії 0,2 Гц та заповненням нулями до 131072 точок перед перетворенням Фур'є. Аналітичну РХ/МС проводили із використанням таких трьох методів: 18 Метод A: Колонку Discovery C , 5 мкм, 3 × 30 мм використовували при швидкості потоку 400 мкл/хв, пробовідбірна петля 5 мкл, мобільна фаза (A) вода з 0,1 % мурашиною кислотою, мобільна фаза (B) метанол з 0,1 % мурашиною кислотою; час утримання зазначали у хвилинах. Опис методу: (I) проводять на насосі для чотирикомпонентних сумішей G1311A (Agilent) з 23 UA 115154 C2 5 10 15 20 25 30 детектором на діодній матриці для оптичної спектроскопії G1315B (Agilent) та подвійним LCQ детектором масової спектроскопії Finnigan при іонізації електророзпилюванням + спосіб з УФвиявленням на 254 і 280 нм з градієнтом 15-95 % (B) у 3,2 хв. градієнтному режимі; (II) тримають 1,4 хв. при 95 % (B); (III) знижують з 95-15 % (B) у 0,1 хв. градієнтному режимі; (IV) тримають 2,3 хв. при 15 % (B). 18 Метод B: Колонка Waters Symmetry C , 3,5 мкм, 4,6 × 75 мм при швидкості потоку 1 мл/хв., пробовідбірна петля 10 мкл, мобільна фаза (A) вода з 0,05 % ТФК, мобільна фаза (B) ацетонітрил з 0,05 % ТФК; час утримання зазначали у хвилинах. Опис методу: (I) проводять на насосі для двокомпонентних сумішей G1312A (Agilent) з детектором на діодній матриці для оптичної спектроскопії G1315B (Agilent) та Agilent G1956B (SL) детектором масової спектроскопії при іонізації електророзпилюванням + спосіб з УФ-виявленням на 254 і 280 нм з градієнтом 2085 % (B) у 10 хв. градієнтному режимі; (II) тримають 1 хв. при 85 % (B); (III) знижують з 20-85 % (B) у 0,2 хв. градієнтному режимі; (IV) тримають 3,8 хв. при 20 % (B). Метод C: Градієнт: 4,2 хв.; потік: 2 мл/хв.; 99:1-0:100 вода + 0,1 % (об.) ТФК, Ацетонітрил + 0,1 % (об.) ТФК; (i) 0,0 – 0,2 хв.: 99:1; (ii) 0,2 – 3,8 хв.: 99:1 0:100; (iii) 3,8 – 4,2 хв.: 0:100; колонка: продуктивність Chromolith RP18e; довжина 100 мм, діаметр 3 мм; довжина хвилі: 220 нм. Аналітична хиральна ВЕРХ Аналітичну хиральну ВЕРХ проводили із використанням колонки ChiralPak AD-H (250 × 4,6 мм) від Daicel Chemical Industries, Ltd. у системі Agilent серії 1100. У методі використовували 5,0 мкл об'єм для ін'єкцій зі швидкістю потоку 1 мл/хв. 100 %-ного метанолу впродовж 15 хв. при температурі 25 °C та УФ-виявленні при 254 і 280 нм. Препаративна ВЕРХ Препаративну ВЕРХ проводили із використанням колонки Waters Atlantis dC 18 OBD 10 мкмоль (30 × 250 мм) або колонки Waters Sunfire преп. C18 OBD 10 мкмоль (30 × 250 мм). Колонки використовували при швидкості потоку 60 мл/хв. на системі препаративної рідинної хроматографії Waters 4000, обладнаної пробовідбірною петлею (10 мл) і детектором оптичної спектроскопії ISCO UA-6. Мобільну фазу зібрали з двох резервуарів для розчинників із вмістом (A) води та (B) ацетонітрилу для ВЕРХ. При типовому препаративному циклі використовували лінійний градієнт (наприклад, 0-60 % розчинник B впродовж 60 хв.). Цей винахід також стосується способів виготовлення сполук відповідно до описаних нижче схем та робочих прикладів. Загальні схеми синтезу 35 Схема 1A: Спиртову проміжну сполуку A (WO12/69146) перетворили на відповідний мезилат, який потім ввели у реакцію із вторинним алкіламіном з подальшим зняттям захисту Boc соляною кислотою з одержанням бажаної проміжної сполуки B солі амінгідрохлориду. 40 24 UA 115154 C2 Схема 1B: Нуклеофільний напад на проміжну речовину C (WO12/69146) вторинного алкіламіну з подальшим зняттям захисту Boc соляною кислотою з одержанням бажаної проміжної сполуки B солі амінгідрохлориду. 5 10 15 20 Схема 2: Нуклеофільний напад на проміжну речовину C (WO12/69146) нозил-захищеного первинного аміну з подальшим зняттям захисту Boc соляною кислотою з одержанням бажаної проміжної речовини D солі амінгідрохлориду. Схема 3: 2-Нітро-m-ксилол обробили перманганатом калію у присутності NaOH у воді для одержання проміжної речовини 2-нітроізофталевої кислоти. Двокислоту нагрівали зі зворотним холодильником із тіонілхлоридом у ДМФ з подальшим додаванням водного аміаку у ТГФ для одержання 2-нітроізофталаміду, який потім гідрували із використанням Pd/C для одержання проміжної сполуки 2-аміноізофталаміду. Циклізування 2-аміноізофталаміду продовжували у ДМФ із використанням нітриту натрію у 0,5M соляної кислоти, що дало бажаний 4-оксо-3,4дигідро-бензо[d][1,2,3]тріазин-8-карбоксамід E. 25 UA 115154 C2 5 Схема 4: Суміш диметил 3-оксопентандіоату, тріетоксиметану і сечовини в толуолі нагрівали зі зворотним холодильником для одержання диметил 4-оксо-1,4-дигідропіридин-3,5дикарбоксилату у вигляді осаду. Цю проміжну сполуку потім нагрівали зі зворотним холодильником у фосфорилхлориді для одержання проміжної сполуки 4-хлорпіридину. Розчин складного діефіру і формімідамід ацетату у 1,4-діоксані обробили гідридом натрію для одержання 4-гідроксипіридо[4,3-d]піримідин-8-карбоксаміду F. 10 15 Схема 5: Нітропіридин обробили перманганатом калію для одержання бажаної двокислоти, яку потім обробили йодоетаном для одержання похідної складного діетилового ефіру. Каталізоване паладієм гідрування нітропіридилового складного діефіру дало амінопіридиновий складний діефір, який потім циклізували обробкою формамідом для одержання суміші G (основний продукт) і H (менший продукт), якиу використовували без відокремлення. 26 UA 115154 C2 5 10 Схема 6: Амінопіридинову похідну обробили концентрованою сірчаною кислотою і нітритом натрію з одержанням піридонової похідної, яку потім обробили фосфорним оксибромідом для одержання проміжної сполуки бромпіридину. Бромпіридин обробили ціанідом міді для одержання похідної нітрилу з подальшим гідролізом сірчаною кислотою для одержання похідної аміду. Відновлення одержаної похідної аміду із залізним порошком дало бажаний амінопіридин. Похідну амінопіридину нагрівали зі зворотним холодильником у надлишку тріетилортоформату з одержанням бажаної проміжної сполуки піридопіримідинону, яку обробили сірчаною кислотою і дихроматом калію для одержання бажаної кислоти. Кислоту обробили карбонілдіімідазолом у диметилформаміді з подальшим додаванням аміаку для одержання бажаного 4-гідроксипіридо[3,2-d]піримідин-8-карбоксаміду G або метанолу для одержання бажаного метил 4-гідроксипіридо[3,2-d]піримідин-8-карбоксилату I. 15 Схема 7: Проміжну сполуку азахіназолін карбоксаміду J ввели у реакцію з аміновою проміжною сполукою K у присутності DIEA і PyBop у ДМСО або ДМФ або NMP при температурі 50 °C для одержання бажаної сполуки L. 20 27 UA 115154 C2 5 10 Схема 8: Проміжну сполуку азахіназолін карбоксаміду J ввели у реакцію з проміжною сполукою аміну D у присутності DIEA і PyBop у ДМСО або ДМФ або NMP при температурі 50 °C для одержання нозил-захищеної проміжної сполуки, яку обробили тіофенолом у присутності карбонату калію для одержання бажаної сполуки M. Схема 9: Проміжну сполуку аза-хіназолін карбоксаміду J ввели у реакцію з проміжною сполукою аміну N у присутності DIEA і PyBop у ДМСО або ДМФ або NMP при температурі 50 °C, що дало Boc-захищену проміжну сполуку, яку обробили розчином HCl/діоксану в MeOH для одержання бажаної сполуки O. 15 20 Схема 10: Проміжну сполуку метил аза-хіназолін карбоксилату ввели у реакцію з проміжною сполукою аміну у присутності DIEA і PyBop у ДМСО при температурі 40 °C, що дало нозилзахищену проміжну сполуку, яку потім перетворили на її карбоксамідну проміжну сполуку з аміаком в метанолі. Денозилування меркаптооцтовою кислотою у присутності основи дало бажану сполуку M. 28