Поліуретан з фрагментами фолат-d-лактози як плівкотвірний гідрофільний біологічно активний біосумісний матеріал

Реферат: Поліуретан з фрагментами фолат-D-лактози загальної формули: O R CH2O OH O H H H O OH H H OH H H OH OH H H OH O N H CH2OOCHN H N O n CH 3 R NHCO O H N H N N O N N HN O O NH HO O HO , де R=C6H3(CH3); n = 17 UA 100904 U як плівкотвірний гідрофільний біологічно активний біосумісний матеріал. O R CH2O OH O H H H O OH H H OH H H OH OH H H OH O N H CH2OOCHN n CH 3 H N H N N O N N HN O O NH HO O HO H N O O R NHCO UA 100904 U Корисна модель належить до полімерних продуктів ізоціанатів, одержаних із застосуванням низькомолекулярних речовин, що містять активний атом водню, та похідних цукрів, конкретно до поліуретану, що містить в основному ланцюзі фолат-D-лактозу загальної формули: O R CH2O OH O H H H O OH H H OH H H OH OH H H O N H CH2OOCHN H N O n CH 3 R NHCO O H N OH H N N O N N HN O O NH HO O HO 5 10 15 20 25 , де R=C6H3(CH3); n=17 як плівкотвірний гідрофільний біологічно активний біосумісний матеріал медичного призначення. Структура одержаного поліуретану з фрагментами фолат-лактози доведена за допомогою ІЧ-спектроскопії, користуючись спектрометром "Bruker" з Фур'є перетворенням "Tensor-37". ІЧспектри полімерних плівок знімали методом -1 ППВО на відбиття в області 600-4000 см . Віднесення смуг поглинання здійснено згідно з даними роботи [1]. 1 Структуру фолат-D-лактози доведено за допомогою H ЯМР-спектроскопічних досліджень, користуючись спектрометром VXR-300 "Varian". Зразки готували у розчині дейтерованого диметилсульфоксиду. Хімічні зсуви визначали відносно тетраметилсилану як внутрішнього стандарту. Відомий [2,3] плівкотвірний біодеградабельний поліуретан з фрагментами ізонікотинілгідразону D-лактози для використання у хірургії, синтезований на основі 2,4-; 2,6толуїлендіізоціанату, поліоксипропіленгліколю-1000 ізонікотинілгідразону D-лактози за співвідношення 2:1:1. Біодеградабельний поліуретан з протитуберкульозною активністю, має високі фізико-механічні властивості, незначне водопоглинання, але не здатний стимулювати ріст клітинних елементів. Відомі [4] діаміновмісні поліуретансечовини (ДПУС) з фолієвою кислотою, отримані за мольного співвідношення діаміну і фолієвої кислоти 1:1, при досить низьких значеннях фізикомеханічних показників є біосумісними, проявляють біологічну активність шляхом подовження 1 UA 100904 U 5 періоду росту фібробластичних елементів і стимуляцій їх диференціювання в умовах тканинної культури, але не є гідрофільними. Задачею корисної моделі є створення біосумісного гідрофільного плівкотвірного матеріалу з власною біологічною активністю, структура якого містить фолат-D-лактозу, для потреб медицини. Поставлена задача вирішується синтезом поліуретану з фрагментами фолат-D-лактози загальної формули: O R CH2O OH O H H H OH H O H OH H H OH OH H H O N H CH2OOCHN H N O n CH 3 R NHCO O H N OH H N N O N N HN O O NH HO O HO 10 15 20 25 , де R=C6H3(CH3); n=17 як плівкотвірного гідрофільного біологічно активного біосумісного матеріалу медичного призначення. Запропонований біологічно активний гідрофільний поліуретан фрагментами фолат-Dлактози синтезований методом низькотемпературної поліконденсації толуїлендіізоціанату (суміш ізомерів 2,4-; співвідношення 80/20 % мас.) і поліоксипропіленгліколю-1000 з подальшим додаванням попередньо синтезованої фолат-П-лактози за мольного співвідношення 2:1:1 у середовищі Ν,Ν'-диметилацетаміду. Реакцію проводили протягом 6 годин за температури (60±5)°С. Із готового поліуретану формували плівку шляхом виливання розчину на тефлонові підкладинки з наступним випарюванням розчинника у сушильній шафі за температури (70±5)°С до сталої ваги одержаної плівки. Фолат-D-лактозу отримували взаємодією фолієвої кислоти з D-лактозою у присутності триетиламіну за мольного співвідношення 1:1:2 у середовищі диметилсульфоксиду за температури (80±5)°С протягом 4 годин. Кінцевий продукт виділяли висаджуванням у хлороформ, відфільтровували, осад промивали ацетоном і сушили у сушильній шафі за температури 50 °C до сталої ваги. Фолат-Dлактоза являє собою кристали жовтого кольору, розчинні у органічних розчинниках (ДМСО, ДМАА), з Трозкл (200-210)°С 2 UA 100904 U CH 2OH OH CH 2OH O H H H OH H O H H OH O OH O H + OH H N HN N H N H H 2N H O H N O N OH OH O H H H O OH H H OH H H OH O CH 2OH OH OH H H O N H N N HN H Et3N DMSO (75-80) 0C O CH 2OH OH N H N N OH OH O O OH . 5 10 15 20 25 Схема 1. Синтез фолат-D-лактози 1 Структура фолат-D-лактози доведена за допомогою H ЯМР-спектроскопії. На Фіг. 1 1 представлений H ЯМР-спектр фолат-D-лактози згідно з корисною моделлю. Спектр характеризується наявністю сигналів протонів фолієвої кислоти (м.ч.): 1,91-2,05 - метильна група (2Н), 2,31 метильна група (211), 4,34 метальна група (1Н), 4,49 - -NH-CH2- (2Н), 6,65 -Аr(2H), 7,08 NH-СH2-(1H), 7,65 - Аr- (2Н), 8,02 - -NH-С=O (1Н), 8,65 - птероїловий залишок (1Н); сигналів протонів D-лактози (м.ч.): 2,51-OH2, 3,02 Н4, 3,04 - Н4', 3,22 – H3', 3,32 – Н6а', 3,35 – Н6а, 3,43-3,51 – ОН3, ОН5, ОH2', OH3', ОH4', 3,58 115, 3,61 3,69 - ОН6, ОН6', 3,73 - Н2', 3,78 Н5', 4,18-H6b', 4,24 H6b, 4,36 H3, 4,51 H2, 4,92 – Н1'. На фігурі також присутній сигнал диметилсульфоксиду (2,54 м.ч.). На спектрі відсутній сигнал первинної аміногрупи фолієвої кислоти при 6,8-7,0 м.ч. (2Н) і сигнал протону Н1 D-лактози при 6,34 м.ч. Поява нового сигналу 6,88 м.ч. - HC=N (1Н), з високим ступенем вирогідності, свідчить про утворення азометинового зв'язку між D-лактозою і фолієвою кислотою. ІЧ-спектр полімеру на основі ДФП і фолат-D-лактози (фіг.2) характеризується наявністю -1 -1 -1 смуг υC=O при 1723 см , δC-N при 1610 см , δC-O-C при 1225 і 1150 см уретанової природи. -1 Збільшилася інтенсивність валентних коливань νC=N при 1515 см , що свідчить про утворення азометинового зв'язку між фолієвою кислотою і D-лактозою. Показники міцності при розриві (σ, МПа) та відносного подовження (ε, %) плівкотвірних полімерів визначали за допомогою розривної машини FU-1000 при швидкості руху затиску 70 мм/хв. згідно з вимогами ГОСТ 25.601 [5]. Питому в'язкість (η, л/г) визначали віскозиметричним методом |6| за допомогою віскозиметра Оствальда з діаметром капіляра 0,62 мм. Визначали в'язкість 1 %-вих розчинів полімерів у Ν,Ν'-диметилацетаміді за температури 25° С. Водопоглинання (X, %) зразків визначали у холодній дистильованій воді протягом 24 год. за Τ (23±2)°С згідно з вимогами ГОСТ 4650 |7|. Результати досліджень представлені у таблиці. Таблиця Міцність Відносне Питома Склад при Біологічна Водопоглинання Полімер подовження в'язкість Біосумістність поліуретану розриві активність X, % ε, % η, дл/г σ, МПа Згідно з ПУ-фолаткорисною D-лактоза 10,24 64 0,21 1 + 13,12 моделлю (1:1) 30 3 UA 100904 U Продовження таблиці Патент UА №50484 Патент UА №55891 5 10 15 20 25 ПУізонікотиніл гідразон-Dлактоза (1:1) ДПУС-1, (ДА:ФК = 1:1) 4,21 138 0,13 1 6,46 0,18 28 0,10 + + Згідно з даними таблиці, значення міцності при розриві і питомої в'язкості поліуретану з фрагментами фолат-D-лактози суттєво перевищують відповідні значення відомих поліуретанів, причому синтезований матеріал має високу гідрофільність і може бути запропонований для використання як матеріал медичного призначення. Джерела інформації: 1. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул. - М, 1957. - 444 с. 2. Пат. 50484 Україна, MПК С 08 G 18/00. Поліуретан з фрагментами ізонікотинілгідразон-Dлактози / Галатенко Н.А., Замуліна Л. І., Рожнова Ρ. Α., Гладир І.І. (Україна); заявник та патентовласник ІХВС НАН України. - № u 2009 13127; заявл. 16.12.09; опубл. 10.06.10, Бюл. № 1 1.-6 с: іл. 3. Рожнова Ρ.Α., Галатенко Η. Α., Замуліна Л. І., Гладир І.І. Синтез і дослідження сегментованих поліуретанів із фрагментами модифікованої протитуберкульозного препарату // Полімерний журнал. - 2008. - Т. 30. №4. с 345-348. 4. Пат. 55891 Україна, МПК-201 1.01 С 08 G 7і/00; С 07 D 475/00; А 611 31/00. Діаміновмісні поліуретансечовини з фолієвою кислотою як полімерні плівкотвірні біологічно активні матеріали медичного призначення / Галатенко Н. Α., Рожнова Ρ. Α., Андрюшина О. С. (Україна); заявник та патентовласпик ІХВС НАМ України. - № u 2010 08173; заявл. 30.06.10; опубл. 27.12.10, Бюл. № 24.- 8 с.: іл. 5. ГОСТ 25.601-80. Методы механических испытаний композиционных материалов с полимерной матрицей (композитов). Метод испытания плоских образцов на растяжение при нормальной, повышенной и пониженной температурах - Введ. 1981-07-01. - М.: Изд-во стандартов, 1980. - 22 с.: ил. 6. Лабораторний практикум з хімії та технології полімерів / [Братичак Μ., Бжозовський З., Буковський Α., Данієвська 1. та In.]- - Варшава: Видавництво Варшавської політехніки, 2002. 245 с 7. ГОСТ 4650-80. Пластмассы. Методы определения водопоглощения Введ. 1980-12-18. М.: Изд-во стандартов, 1981. - 6 с. 30 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Поліуретан з фрагментами фолат-D-лактози загальної формули: 4 UA 100904 U O R CH2O OH CH2OOCHN O H H H OH H O H OH H H OH OH H H OH H N O O N H n CH 3 R NHCO O H N H N N O N N HN O O NH HO O HO , де R=C6H3(CH3); n = 17 як плівкотвірний гідрофільний біологічно активний біосумісний матеріал. 5 UA 100904 U Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6