Антибактеріальна ін’єкційна фармацевтична композиція

Реферат: Антибактеріальна ін'єкційна фармацевтична композиція включає антибіотик та розчинник, причому як розчинник використовують водні розчинники на основі диметилсульфоксиду. Як антибіотик містить препарати групи бета-лактамних або групи аміноглікозидів, або групи макролітів, або групи хінолінів. UA 101484 U (12) UA 101484 U UA 101484 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до області ветеринарії та медицини і може бути використана для лікування бактеріальних інфекцій. Відомо, що для боротьби з бактеріальними інфекціями в медицині і ветеринарії застосовуються одні й ті ж антимікробні хіміотерапевтичні субстанції (речовини). Відомо, що резистентність мікроорганізмів до хіміотерапевтичних засобів, зокрема антибіотиків, сульфамідів та інших біоцидів, виникає через мутації, підтримується селекційним впливом хіміотерапії і розповсюджується на внутрішньовидовому і міжвидовому рівні плазмідами та транспозонами різної природи. Їх циркуляція між тваринами, людьми і бактеріями швидко розповсюджує мікробну резистентність в усьому світі. Відомі 4 загальні механізми резистентності: 1. Шляхом виникнення ферментів, що інактивують молекули антибіотиків: беталактамази, ферменти проти аміноглікозидної групи антибіотиків та інші. При цьому резистентність досягається лише при умові, що швидкість інактивації перевершує швидкість потрапляння антибіотика в бактеріальну клітину. 2. Гальмуванням проникнення антибіотика через оболонку бактеріальної клітини. 3. Модифікацією "мішені" - точки прикладання антибіотика, завдяки чому його ефективність втрачається. 4. Переходом мікробної клітини в стан життєзбереження без розмноження. Відомі деякі способи підвищення ефективності антибіотиків проти окремих резистентних бактеріальних збудників. Наприклад, спосіб підвищення ефективності антибіотиків до резистентних Е.соlі [патент RU № 2476210 А61К 31/00 C12Q 1/04 А61К 31/04], що включає детоксикацію і полімеризацію препаратів або спосіб підвищення активності стрептоміцину на стрептоміцино-резистентні мікобактерії туберкульозу [патент RU № 2477135 А61К 31/63 А61Р 31/06], що також включає детоксикацію і полімеризацію препаратів. Отримані за цими способами антибактеріальні фармацевтичні композиції на основі стрептоміцину мають непогані лікувальні властивості, але лише для згаданих хвороб. Найбільш близькою до заявленої фармацевтичної композиції є антибактеріальна інє'кційна фармацевтична композиція [патент RU № 22683 А61К 9/10, А61К 31/7048, А61Р 31/00], що включає азитроміцин, розчинники та/або співрозчинники, консервант і характеризується тим, що містить регулятор рН, антиоксидант, як такий використовують аскорбінову кислоту або аскорбат натрію, або аскорбат кальцію, або пальмітин аскорбат, або 4- метил-2,6- дітретбутилфенол, або третбутилгідрохінон, 2,4,5-тригідрооксібутирофенон, або метабісульфіт натрію, або альфатокоферол, або тіогліцерин, або їх комбінації, а як консервант вибраний бутиловий спирт, парабени, хлоретон або їх комбінації, як розчинники або співрозчинники використовують органічні розчинники - диметилацетамід або диметилсульфоксид, або N-метил-2-піролідон, або 2-піролідон, або їх комбінації; або комбінації органічних розчинників з водою, при таких співвідношеннях компонентів, в мас. %: азитроміцин 5-50, антиоксидант 0,1-0,2, консервант 1-2, регулятор рН до 5, розчинники - інше. Така композиція забезпечує створення розчинного ін'єкційного препарату азитроміцину з групи макролідів, який через погану розчинність використовувався внутрішньо або місцево. Ін'єкційна форма забезпечує добру фізико-хімічну стабільність рідкої лікарняної форми, її безпеку для лікування, але використовується лише один антибіотик, призначений для лікування окремого переліку інфекцій, не забезпечує його дії на інші "мішені", не може протидіяти резистентності, особливо до полірезистентних мікробів і тих, що переходять в стан життєзбереження без розмноження. Задачею корисної моделі є створення антибактеріальної ін'єкційної фармацевтичної композиції, яка містить широкий спектр антибіотиків різного призначення для лікування несхожих хвороб (різної етіології) з високою проникністю до мішеней, тобто ефективно протидіє резистентності до антибіотиків, особливо до полірезистентних мікробів і тих, що відреагували припиненням розмноження при збереженні життєздатності, і при цьому зберігає безпеку при лікуванні людей та тварин. Поставлена задача вирішується тим, що антибактеріальна ін'єкційна фармацевтична композиція включає антибіотик та розчинник, причому як розчинник використовують водні розчинники на основі диметилсульфоксиду, згідно з корисною моделлю, як антибіотик композиція може вміщувати препарати з групи пеніцилінів або цефалоспоринів, або аміноглікозидів, або амфеніколів, або хінолонів та фторхінолонів, або макролідів, або поліміксинів, або тетрациклінів, при таких співвідношеннях компонентів, мас. %: антибіотик 3-20 діметилсульфоксид, 1-75 вода інше. 1 UA 101484 U 5 10 15 20 25 30 35 Композиція може додатково містити ізотонічну концентрацію натрію хлориду мас. 0,9 % 1 % відносно води: Композиція може додатково містити ізотонічну концентрацію солей за прописом РінгераЛокка, мас. %: натрію хлориду - 0,8, калію хлориду - 0,02, кальцію хлориду 0,02, натрію гідрокарбонату 0,02, глюкози 1,0, води до 100. Композиція може додатково містити новокаїн, мас. 0,25-0,5 % відносно води. Антибіотики групи бета-лактамних (пеніцилінів та цефалоспоринів) призначені для лікування гнійно-запальних процесів кокової та іншої етіології. Антибіотики групи аміноглюкозидів призначені для лікування широкого спектра хвороб, зокрема з септичними ускладненнями. Антибіотики групи макролідів призначені для лікування кишкових інфекцій, а також спірохетозів, рікетсіозів, токсоплазмозу. Антибіотики групи хінолонів призначені для лікування інфекційних уражень травної, сечовивідної та респіраторної системи. Натрій хлорид в ізотонічній концентрації попереджує розчинення клітин тіла і крові, Новокаїн пролонгує (розтягує в часі) дію антибіотика, знеболює дію ін'єкції. Розчин Рінгера-Локка має сталу форму і склад: NaCl-0,8 г, КСl-0,02, СаСl2-0,02, NaHCO3-0,02,Glucosa-0,10, Н2О до 100 г. Його дія іноді більш досконала, порівняно з ізотонічним розчином натрію хлориду, тому використовується в транспланталогії, в крапельницях тощо. Були утворені нові склади розчинників (табл. № 1), їх стерилізували фільтруванням або автоклавуванням і потім в них розчиняли антибіотики. В таких складах дія диметилсульфоксиду підсилюється не тільки як розчинника, але й як провідника антибіотика, причому дія антибіотика на конкретну мішень у мікробній клітині визначається також і концентрацією диметилсульфоксиду. При низьких відсотках диметилсульфоксиду (1-10 %) відбувається подолання уражень новонароджених сосунків і немовлят, в яких інфекційні осередки огорнуті тонкими й ніжними мембранними структурами тканинних клітин. Високі відсотки диметилсульфоксиду (10-75 %) застосовують для подолання великих та застарілих гнійно-бактеріальних уражень, абсцесів, каверн, остеомієлітних уражень, які часто зумовлюються саме резистентними мікроорганізмами. Тобто для різних мішеней підбирають різну концентрацію диметилсульфоксиду з урахуванням його дезінфікуючої, розчинної та провідної дії. Антибактеріальна ін'єкційна фармацевтична композиція, що запропонована, в цілому, має високу проникність до мішеней, тобто ефективно протидіє резистентності до антибіотиків особливо до полірезистентних мікробів і тих, що відреагували припиненням розмноження при збереженні життєздатності, залишаючись при цьому безпечною для організму людини чи тварини. Таблиця 1 Назва № Діюча речовина офіцинального розчин офіцинального розчинниканика розчинника основи Апірогенна Вода для 1 бідистильована Ін'єкцій вода 100 % Ізотонічний Натрій хлорид 0, 92 розчин натрію 1,0 % інше - вода хлориду Натрій хлорид 0,8 % калій хлорид 0,02 % кальцій хлорид 0,02 % Розчин 3 натрій Рінгера-Локка гідрокарбонат 0,02 % глюкоза 0,1 % інше - вода Назва варіантів Склад розчинників з розчинників з диметилсульфоксидом диметилсульфоксидом 1 %-75 % Диметилсульфоксиду, інше - вода Натрію хлориду 0,9-1,0 % "Ізотонічний розчин з Інше "Вода з 1-75 % диметилсульфоксидом" диметилсульфоксидом" "Вода з диметилсульфоксидом" Натрію хлориду 0,8 % Калію хлориду 0,02 % Кальцію хлориду 0,02 % "Розчин Рінгер-Локка з Натрію гідрокарбонату диметилсульфоксидом" 0,02 % Глюкози 0,1 % Інше "Вода з 1-75 % диметилсульфоксидом" 2 UA 101484 U Продовження таблиці 1 4 0,25-0,5 % розчин новокаїну для ін'єкцій Кислота хлоридна 0,36 % Прокаїн гідрохлорид Прокаїну гідрохлориду "Новокаїн з 0,25-0,5 % 0,5 % диметилсульфоксидом" Інше - вода Інше "Вода з 1-75 % диметилсульфоксидом" Нижче надані характеристики тест-культур резистентних мікроорганізмів, використані для встановлення антимікробної дії хіміотерапевтичних засобів які були 5 Таблиця 2 Вид мікроорганізму Звідки виділений Pseudomonas aeruginosa виділений з крові хворої людини Enterococcus faecalis виділений з сечі хворої людини виділений з Staphylococcus аureus операційної рани людини Escherichia colі 10 15 виділений від людини Характеристика резистентності Резистентний до 8 антибіотиків, гентаміцину, тобраміцину, амікацину, нетилміцину, цефеніму, цефаперизону, хлорамфеніколу, цепрофлоксацину. Резистентний до 4 антибіотиків: ампіциліну, ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину. Полірезистентний до антибіотиків групи пеніциліну (бета-лактамамна група). Резистентний до стрептоміцину (група аміноглікозидів). Відповідно до загальновживаної методики визначення чутливості/резистентності мікроорганізмів до антибіотиків за допомогою дисків /"Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования под ред. М.О. Бигера. - М.: "Медицина", 1982. - С. 172-181"/ культура резистентного штаму засівалась на агарову платівку поживного середовища, на поверхню якої накладались стандартні диски з антибіотиком. Після пророщування в термостаті довкола дисків утворювалась зона затримки росту, діаметр якої в мм засвідчував чутливість або резистентність. Приклад 1. Була перевірена здатність відновлювати антибактеріальну дію проти резистентних і полірезистентних мікробів при розчиненні Офіцинальних препаратів антибіотиків з груп аміноглікозидів, фторхінолонів, та пеніцилінів на розчиннику № 1 - "Вода з диметилсульфоксидом" Результати наведені в таблиці № 3. Таблиця 3 Діаметр зони Діаметр зони Діаметр зони Діаметр зони Розчин затримки затримки затримки росту затримки росту хіміотерапевтичног росту на воді росту на воді на воді без на воді з 1 % Мікробний вид о засобу на "Воді з з 50 % з 75 % диметил диметилсульфо диметилсульфокси диметилсуль діметилсульф сульфоксиду ксидом дом" фоксидом оксидом (мм) (мм) (мм) (мм) Амікацин Pseudomonas 5% 6 8 25 35 Aeruginosa (аміноглікозиди) Pseudomonas Гентаміцину 4 % 6 8 25 33 Aeruginosa (аміноглікозиди) Левофлоксацину Enterococcus 10 % 6 7 20 32 Faecalis (фторхіноломи) Staphylococcus Біцилін-3 10 % 6 9 30 36 Aureus (пеніциліни) 3 UA 101484 U Продовження таблиці 3 Staphylococcus Біцилін-5 13 % Aureus (пеніциліни) Бензилпеніцилін Staphylococcus натрій 10 % Aureus (пеніциліни) Стрептоміцин Escherichia coli Сульфат 20 % (аміноглікозиди) 5 10 6 8 23 32 6 9 35 35 6 9 25 35 Результати доводять, що мікроби, які були резистентні до всіх використаних хіміотерапевтичних засобів, після розведення в розчиннику № 1 (таблиця 1) ("Вода з диметилсульфоксидом"), відновили свою чутливість від мінімального (8 мм) до максимального рівня - 35 мм. Приклад 2. Була перевірена здатність відновлювати антибактеріальну дію проти резистентних і полірезистентних мікробів при розчиненні офіцинальних препаратів антибіотиків з груп аміноглікозидів, фторхінолонів, та пеніцилінів на розчиннику № 2 -"Ізотонічний розчин з диметилсульфоксидом". Результати наведені в таблиці № 4. Таблиця 4 Діаметр Діаметр Діаметр зони зони зони Діаметр зони затримки Розчин затримки затримки і затримки росту на росту на роз хіміотерапевтичного росту на росту на розчиннику без чиннику з Мікробний вид засобу на "Ізотонічному розчиннику розчиннику з диметилсульфокс 50 % розчині з з1% 75 % иду діметилсуль диметилсульфоксидом" диметилсул диметилсуль (мм) фоксидом ьфоксидом фоксидом (мм) (мм) (мм) Pseudomonas Амікацин 5 % 6 8 25 35 Aeruginosa (аміноглікозиди) Pseudomonas Рентаміцин 4 % 6 8 25 Aeruglnosa (аміноглікозиди) Enterococcus Левофлоксацин 10 % 6 7 20 32 Faecalis (фторхінолони) Staphylococcu Біцилін-3: 10 % 6 9 30 36 s Aureus (пеніциліни) Staphylococcu Біцилін-5: 13 % 6 8 23 32 s Aureus (пеніциліни) Бензилпеніцилін Staphylococcu натрій: 10 % 6 9 35 35 s Aureus (пеніциліни) Стрептоміцин Escherichia сульфату 20 % 6 9 25 35 coli (аміноглікозиди) 15 Результати доводять, що мікроби, які були резистентні до всіх використаних хіміотерапевтичних засобів, після розведення в розчиннику № 2 (таблиця 1) відновили свою чутливість від мінімального (8 мм) до максимального рівня - 35 мм. Приклад 3. Була перевірена здатність відновлювати антибактеріальну дію проти резистентних і полірезистентних мікробів при розчиненні офіцинальних препаратів антибіотиків з груп аміноглікозидів, фторхінолонів, та пеніцилінів на розчиннику № 3 - "Розчин Рінгер-Локка з диметилсульфоксидом". Результати наведені в таблиці № 5. 4 UA 101484 U Таблиця 5 Мікробний вид Pseudomonas Aeruginosa Pseudomonas Aeruginosa Enterococcus Faecalis Staphylococcus Aureus Staphylococcus Aureus Staphylococcus Aureus Escherichia coli 5 10 Діаметр зони Діаметр зони Діаметр зони Діаметр зони затримки затримки затримки затримки Розчин росту на росту на росту на роз росту на роз хіміотерапевтичного розчиннику розчиннику з чиннику з чиннику з засобу на "Рінгербез 1% 50 % 75 % Локку з диметил диметилсуль диметилсуль диметилсуль диметилсуль сульфоксидом" фоксиду фоксидом фоксидом фоксидом (мм) (мм) (мм) (мм) Амікацин 5 % 6 8 25 35 (аміноглікозиди) Гентаміцин 4 % 6 8 25 33 (аміноглікозиди) Левофлоксацин 10 % 6 7 20 32 (фторхінолони) Біцилін-3: 10 % 6 9 30 36 (пеніциліни) Біцилін-5: 13 % 6 8 23 32 (пеніциліни) Бензилпеніцилін натрій 10 % 6 9 35 35 (пеніциліни) Стрептоміцин сульфат 20 % 6 9 25 35 (аміноглікозиди) Результати доводять, що мікроби, які були резистентні до всіх використаних хіміотерапевтичних засобів, після розведення в розчиннику № 3 "Розчин Рінгер-Локка з диметилсульфоксидом" відновили свою чутливість від мінімального (8 мм) до максимального рівня - 35 мм. Приклад 4. Була перевірена здатність відновлювати антибактеріальну дію проти резистентних і полірезистентних мікробів при розчиненні офіцинальних препаратів антибіотиків з груп аміноглікозидів, фторхінолонів, та пеніцилінів на розчиннику № 3-0,25-0,5 % новокаїн з диметилсульфоксидом". Результати наведені в таблиці № 6. Таблиця 6 Мікробний вид Pseudomonas Aeruginosa Pseudomonas Aeruginosa Enterococcus Faecalis Staphylocoссus Aureus Staphylococcus Aureus Діаметр Діаметр зони Діаметр зони Діаметр зони зони Розчин затримки затримки затримки затримки хіміотерапевтичного росту на росту на роз росту на роз росту на роз засобу на "0,25-0,5 % розчиннику чиннику з чиннику 3 1 % чиннику з новокаїні з без 75 % диметилсуль 50 % диметилсульфоксидо диметилсуль диметилсуль фоксидом диметилсул м" фоксиду фоксидом (мм) ьфоксидом (мм) (мм) (мм) Амікацин 5 % 6 7 20 35 (аміноглікозиди) Гентаміцин 4 % 6 7 18 33 (аміноглікозиди) Левофлоксацин 10 % 6 7 20 32 (фторхінолони) Біцилін-3: 10 % 6 8 35 36 (пеніциліни) Біцилін-5: 13 % 6 8 20 32 (пеніциліни) 5 UA 101484 U Продовження таблиці 6 Бензилпеніцилін Staphylococcus натрій 10 % Escherichia aureus (пеніциліни) Стрептоміцин coli сульфат 20 % (аміноглікозиди) 5 10 15 20 25 6 8 30 35 6 8 25 35 Результати доводять, що мікроби, які були резистентні до всіх використаних хіміотерапевтичних засобів, після розведення в розчиннику № 4, відновили свою чутливість від мінімального (8 мм) до максимального рівня - 35 мм. Приклад 5. Були проведені випробування на хворих тваринах. Антибактеріальна ін'єкційна фармацевтична композиція складалася з 13 % вагової маси Біциліну-5, 0,9 % вагової маси натрію хлориду, та 10 % диметилсульфоксиду і води до 100 мл. 1. Рожа у свині. Тварина вагою 100 кг. Рожу діагностовано ветеринарним лікарем. Біцилін-5, розчинений на "Ізотонічному розчині з 10 % диметилсульфоксидом" в дозі 1 мл на 20 кг ваги, введено внутрішньом'язово одноразово. Через п'ять годин температура з 42 градусів знизилась до 39,9, тварина почала їсти, пішла на одужання. 2. Гострий бронхіт у теляти. Тварина віком 3 місяців, температура 40,1. Задишка, кашель, хрипи, виділення з носа. Гострий бронхіт діагностовано ветеринарним лікарем. Введено Біцилін-5 на "Ізотонічному розчині з 10 % диметилсульфоксиду" в дозі 1 мл на 20 кг ваги. Тварина одужала через дві доби. 3. Важковиліковна стрептодермія у собак. Лікування шляхом ін'єкційного введення Біциліну5, розчиненого на "Ізотонічному розчині з 10 % диметилсульфоксидом" в дозі 1 мл на 20 кг ваги тварини, супроводжувалось полегшенням симптомів з 2-го дня і зникненням їх протягом тижня. Таким чином, створена антибактеріальна ін'єкційна фармацевтична композиція, яка має широкий спектр антибіотиків різного призначення для лікування несхожих хвороб (різної етіології), ефективно протидіє резистентності мікробів до антибіотиків, особливо до полірезистентних мікробів і тих, що відреагували припиненням розмноження при збереженні життєздатності, і при цьому зберігає безпеку при лікуванні людей та тварин. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 35 40 1. Антибактеріальна ін'єкційна фармацевтична композиція, що включає антибіотик та розчинник, причому як розчинник використовують водні розчинники на основі диметилсульфоксиду, яка відрізняється тим, що як антибіотик містить препарати групи бета-лактамних або групи аміноглікозидів, або групи макролідів, або групи хінолінів, при таких співвідношеннях компонентів, мас. %: антибіотик 3-20 диметилсульфоксид 1-75 вода інше. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що додатково містить ізотонічний розчин натрій хлориду, мас. %: 0,9 % - 1 % відносно води. 3. Композиція за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що додатково містить розчин РінгераЛокка, мас. %: натрію хлориду - 0,8, калію хлориду - 0,02, кальцію хлориду 0,02, натрію гідрокарбонату 0,02, глюкози 1,0, води до 100. 4. Композиція за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що додатково містить розчин новокаїну, мас. %: 0,25-0,5 % відносно води. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6