Похідні хінолінкарбонової кислоти, спосіб їх отримання (варіанти) та антибактеріальна фармацевтична композиція

1 Производное хинолин(нафтиридин)карбоновой кислоты, выражаемое следующей формулой R RRN 3 4 RN O 2 О О и его фармацевтически приемлемая нетоксичная соль, его физиологически гидролизуемый эфир, сольват и изомер, где R - водород, метил или амино, Q - С-Н, C-F, C-CI, C-OH, С-СНз, С-О-СН3 или N, Ri - циклопропил, этил или фенил, замещенный одним или более атомами фтора, R2 - один из следующих компонентов от а) до е) a) водород, Сі-С4алкил с прямой или разветвленной цепью, циклопропил, циклопропилметил, СзСбалкинил, 2-галоэтил, метоксиметил, метоксикарбонилметил, арил или аллил, b) группа, имеющая следующую формулу ,0) где X - водород, 2, 3 или 4-фторо, циано, нитро, метокси, Сі-С4алкил или 2,4-дифторо, с) группа, имеющая следующую формулу d) гетероарил метил, формулой выражаемый ,(2) следующей С ООН он ОН N ,(3) е) группа, выражаемая следующей формулой :Х где п - 0 или 1, m - 0, 1 или 2, X - метилен, 0 или N, R3 и R4 - независимо друг от друга выражают водород или С-і-Сзалкил, либо R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать кольцо 2 Соединение по п 1, где Q - С-Н, C-F, C-CI, СОМе или N, R - водород или амино, Ri - циклопропил или 2, 4-дифторфенил, R2 - водород, метил, изопропил, t - бутил, фенил, гомопропаргил, 2фторэтил, бензил, 2-фторбензил, 2-метилбензил или 2-метоксибензил 3 Соединение по п 2, где Q - С-Н, C-F, C-CI или N, R - водород или амино, Ri - циклопропил и R2 метил, t - бутил, гомопропаргил, 2-фторэтил, бензил, 2-фторбензил и 2-метоксибензил 4 Соединение по одному из пунктов 1-3, где R3 и R4- водород 5 Способ получения производного хинолин(нафтиридин)карбоновой кислоты, имеющего следующую формулу о ю (О го ю 54365 N34 RR NR O, R70N (I) и его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, его физиологически гидролизуемого эфира, сольвата и изомера, где R - водород, метил или амино, Q - С-Н, C-F, C-CI, С-ОН, С-СНз, С-О-СН3 или N, Ri - циклопропил, этил или фенил, замещенный одним или более атомами фтора, F?2- один из следующих компонентов а) - е) a) водород, Сі-С4алкил с прямой или разветвленной цепью, циклопропил, циклопропилметил, СзСбалкинил, 2-галоэтил, метоксиметил, метоксикарбонилметил, арил или аллил, b) группа, имеющая следующую формулу где X представляет один из следующих компонентов водород, 2, 3 или 4-фторо, циано, нитро, метокси, Сі-С4алкил, 2, 4-дифторо, с) группа, имеющая следующую формулу "О . „ d) гетероарилметил, имеющий следующую формулу С ООН .он он ^со О ,) ( 3 е) группа, имеющая следующую формулу ^-(СН 2 )п где п - 0 или 1, m - 0, 1 или 2, X - метилен, О или N, R3 и R4 независимо друг от друга выражают водород или С-і-Сзалкил, либо R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать кольцо, отличающийся тем, что соединение, имеющее формулу (II) R О 0 F. А А R 1 , (HI) где F?2, R3 и F?4, как указано выше, в растворителе в присутствии кислотного акцептора 6 Способ по п 5, в котором соединение с формулой (III) используют в форме соли с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой или трифторуксусной кислотой 7 Способ по п 5, в котором соединение с формулой (III) используют в эквимолярном количестве, кратном молярному количеству с величиной кратности до 10 по отношению к соединению с формулой (II) 8 Способ по п 5, в котором упомянутый растворитель выбирают из группы, состоящей из ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, пиридина, N-метил пиррол ид инона, гексаметилфосфорамида, этанола и водных смесей из них 9 Способ по п 5, в котором упомянутый кислотный акцептор выбирают из числа следующих неорганических оснований гидрокарбонат натрия и карбонат калия, либо из числа следующих органических оснований триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N, N-диметиланилин, N, Nдиметиламинопиридин, 1,8диазабицикло[5 4 0]ундец-7-ен и 1, 4диазабицикло[2 2 2]октан 10 Способ по п 5, в котором реакцию проводят при температурах от комнатной до 200°С 11 Способ получения производного хинолин(нафтиридин)карбоновой кислоты, имеющего следующую формулу А. R3R4N R2ON О YJ и его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, его физиологически гидролизуемого эфира, сольвата и изомера, где R - водород, метил или амино, Q - С-Н, C-F, C-CI, С-ОН, С-СНз, С-О-СН3 или N, Ri - циклопропил, этил или фенил, замещенный одним или более атомами фтора, R2 - один из следующих компонентов а) - е) a) водород, Сі-С4алкил с прямой или разветвленной цепью, циклопропил, циклопропилметил, СзСбалкинил, 2-галоэтил, метоксиметил, метоксикарбонилметил, арил или аллил, b) группа, имеющая следующую формулу , (И) где Q, R и Ri указаны выше, X - галоген, подвергают взаимодействию с соединением, имеющим формулу (III) где X - водород, 2, 3 или 4-фторо, циано, нитро, метокси, Сі-С4алкил или 2, 4 -дифторо, с) группа, имеющая следующую формулу 54365 і •X » (2) d) гетероарилметил, имеющий следующую формулу соон ,3 () е) группа, имеющая следующую формулу (СН 2 ) т (4) где п - 0 или 1, т - 0, 1 или 2, X - метилен, 0 или N, R3 и R4 независимо друг от друга выражают водород или С-і-Сзалкил, либо R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать кольцо, отличающийся тем, что соединение, имеющее формулу (II) R О О 12 Способ по п 11, в котором аминозащитной группой является формил, ацетил, трифторацетил, бензоил, паранитробензоил, паратолуолсульфонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, tбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, параметоксибензилоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, бензил, параметоксибензил, тритил или тетрагидропиранил 13 Антибактериальная композиция, содержащая в качестве активного компонента соединение, выражаемое формулой (I) согласно п 1, в эффективном количестве вместе с фармацевтически приемлемым носителем 14 Композиция по п 13, содержащая от 1 до 100 мг соединения с формулой (І) в форме единичной дозы 15 Производное по п 1, которое является 7-(4аминометил-3-метоксииминопирролидин-1-ил)-1циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислотой, выражаемой следующей формулой о ОН CH3ON NH 2 где Q, R, и Ri указаны выше и X - галоген, подвергают взаимодействию с соединением, имеющим формулу (ИГ) НИР NOR, 1 , (Ш ) где R2 указано выше и Р - аминозащитная группа, в присутствии основания, затем аминозащитную группу Р удаляют из соединения, являющегося продуктом этой реакции Настоящее изобретение относится к новому производному хинолин(нафтиридин)карбоновой кислоты, обладающему высоким антибактериальным действием В частности, изобретение относится к новому производному хинолин(нафтиридин)карбоновой кислоты, выражаемому формулой /I/, содержащему 4аминометил-3-оксимпирролидиновый заместитель в 7-положении ядра хинолона и проявляющему очень высокое антибактериальное действие в противоположность известным хинолоновым ан или ее фармацевтически приемлемой нетоксичной солью, физиологически гидролизуемым эфиром, его сольватом или изомером 16 Производное по п 15 в форме Z-изомера 17 Антибактериальная композиция по п 13, содержащая в качестве активного компонента соединение по п 15 в эффективном количестве вместе с фармацевтически приемлемым носителем 18 Композиция по п 17, содержащая от 1 до 100 мг соединения по п 15 в форме единичной дозы тибактериальным агентам, а также обладающему широким антибактериальным спектром и намного улучшенными фармакокинетическими свойствами R R3R4N \—' R2ON О О /I/ и к его фармацевтически приемлемой неток 54365 8 6-положении /Н Кода, et al , J, Med Chew, 23, 1358 - 1363, 1960/, вслед за чем были проведены интенсивные исследования с целью разработок различных хинолоновых антибактериальных соединений Однако, поскольку норфлоксасин обладает слабым антибактериальным действием на грам-положительные штаммы, плохо распределяется и абсорбируется в живом организме, он использовался только для лечения инфекционных заболеваний мочевого канала, желудочнокишечных инфекционных заболеваний, заболеваний, передаваемых половым путем и т п Вслед за этим были разработаны ципрофлоксасин /R Wise et al , J Antimicpob Agents Chemotkerapie, 23, 559, 1983/, офлоксасин /К Sata, et al , Antimiarob Agents Chemother, 22, 548, 1982/ и др Эти антибактериальные агенты обладали более сильным и широкодиапазонным антибактериальным дейст/1/ вием по сравнению с первыми антибактериальгде X - водовод, 2,3 или 4-фторо, циано, нитными соединениями, благодаря чему они нашли ро, метокси, Сі-С4алкил, 2,4-дифторо широкое практическое применение в клиническом с/ группа, выражаемая формулой 121 лечении различных заболеваний сичной соли, физиологически гидролизуемому эфиру, сольвату и изомеру, где R - водород, метил или амино, Q - С-Н, C-F, C-CI, С-ОН, С-СНз, С-О-СН3 или N, Ri - циклопропил, этил или фенил, замещаемый одним или более атомами фтора, F 2 - один из компонентов, указанных ниже в ? пп а/ - е/ а/ водород, С1-С4 алкил с прямой или разветвленной цепью, циклопропил, цинлопропилметил, Сз-Сб алкинил, 2-гало-этил, метоксиметил, метоксикарбонилметил, арил, или аллил, в/ группа, выражаемая формулой /1/, 121 D/ гетероарилметил, выражений формулой /3/ соон ,он ОН e/ группа, выражаемая формулой /4/ /з/ , I.4(2H,m), 5 . 2 р Н , э ) , 4.9(1Н, 4 nto e z l - ir b n y а анализов 3.0(1Н,я), 1 5 ( Ш М ) 1 Н NMR (CDCI3l ppm) 5 7 33 (5Н, m), 5 13 (2Н, 7 3(2Н,!Л), 6 , 9 ( 2 И , Щ , 5 . 0 ( 2 Я , в ) , 4 9[1Н, s), 4 92 (1Н, m), 4 13 (2Н, m), 3 76(1Н, m), 3 41 (1Н, в), 4 1(2Н,о), 3 в{3а,в), 3.7S(lH,m), 9 3.5-3.0(4H,ts|, i 45(lBH,sj m), 3 25 (2Н, m), 3 02 (1Н, m), 1 50 (9Н, s), 1 49 (9Н, s) 10 — MS (FAB, m/e) 420 (M + H) 3.0[1Н,сп), 1.4S(18H,n) Примеры приготовления 8-17 7.4-7 3{4H,S), Б 1(2іІ,е), 5.0(1ІГ,в), n -- uyb ^ l 4 . 1 [ I b , f f l ) , 3 . 8 { l H , m ) , Э . 6 - Э . Є ( 4 Н , в ) , Stb t l e y Были приготовлены соединения, перечисленные в табл 1, способом, описанным в Примере 7, за исключением того, что вместо бензилбромида 2 -cjanabaazy 1 1! 3 O ( ^ , e l , 1 5(1ЯН.Э) использовались соответствующие производные бензилбромида со структурой R2, как указано в 9), 4.S|1H,S(, 4.1(2H !S], 3 3(14,mj, 13 з - _ « , табл 1 В табл 1 7.4(2Н,И], Е 5(lH,m>, 4.9(2Л,в1, 1 - Пример приготовления w 3,2(3B,ni) 1.5(164,6) 8 4-нитробензил 9 4-метоксибензил F 7.7(28,11), 7.2(1Н,. 63 ш),0 9(64,d] 9. 1 2 3 4 б 6 ............ О CO 444 K S so 77 R ~о 446 зо 61 107 130 зо 34 108 РДВ, г £ 8 1 , ) . і , )47Ш 1 НеЛаПй, . ( , І 100 'А MS кеэс. ttae • з Yield 6 0.430 2 69 2 61 (1Н,т),2.9-2Л[гН,іл),9.3 101 3.1(1И,яЬЗ.О-г.8(ЇН,п), 1.3-1.0(SH,m),0.5(2H,m), - в),4.4[2Н,в).4-1(ІН,ш(іЗ.З B S HQ 447 D S MO 4S1 E S MO 463 (ЗН,») , 1 Л (1Я,»] , ї .В (1й,ш) , 1.1SJ4H,S} РІРІР 109 110 -О 1.8[2Н,!В),1.2-1.О(4Н,В) 111 !> 2 54 '* DS KO (1Н,т),2.а-2Л(2И,о1,1.15 {1B,ffl),l.QS(lB,a},0.S(!B, ій),0.3(2В,«1 63 447 SS 53 54 54365 Table IS. (contir Table 17. (coatimed) Таблица IS. /Чрод Таблица 17. /Псододаки ' Г u. 2 3(K).-.Jh, . I .,92 2.l 0 u 7 n 2 13 Л 2 КІШ (^) .(H ) .( 2,,42 , ,3f s4 E4 l , 3(4» 2-7H ; . 1, ) 92( , , 0 1, . .2 & ЕЄ5.С. KS S б ПК SO 60 І 62 447 1.2-0.9(41",я) 1 2 4 a],4.1(lH,ni,4.0(2H,t),3.9 [1й,ч),Э.8(1И,1в),Э Ц І Н , а ) , 3),4.3(la,m),4.1(2j!,e},3.a DKSO 461 s.s 5 V DKSO 4S3 l.S SI BHSO 471 . (3H,t),1-2-0.9(SH,0!) 1 3 S З.О(ЗП,1В>,2.Ё-2.7|2Н ( |О), 1S 2 1 2 3 4 5 6 - Пзгоіер осуществления. - Протонній ЙМР, ХЙМ. сдвиг S" /миллионов доли/. - Раетвоштель для ЯМ?: диметалсуяьфооксид- я. - Масс-спектрометрия; бомбардировка бнетркми - Длительность реакции, ч. - Выход продукта, %. Table IS. Examples 117 to 126 Таблица 18. Прячзрі* осуществіечйя II і ? - 125. О О •он RON-,0 9161 і ,dj яі),1.12-а.9(4Н,в!} ip),4.4(JB,s),4.3(ia,m),3.E 2 3 4 5 5 8.8(lH,e!,7,9(lH,iJ],4.4(2H, ЗЬ^ЗІМ^ЬЗ^ЗЇІИН^Ь Проїсннкй ШР; ким, СДЕИГ 6 /миллионное доли/. Раствоии^зль для ШР: дикетиясульфооксид- йяf.fec с-спектрометрия; бэчбаргировка быстрнми зтоыами. ЕЕИГЄ.ІЬНОСГЬ реакции, ч. Выход продукта, %. , . 55 54365 Table 19. (continued) Таблипа 20 /гро~сд.?еьгЕе/ Табялца 19. /ГЬздю^з І. *Н НЧК, Я з tisne (tel (Kjl! _^_0 (*) 6 " ^ e.6(lH,s),7.8(UH,d),7.2(lH, 1 л 3 3 гае, as S(jipE) salv* "Л / 56 Table 20. (continued) J 1.3-I.l(4H,4),O.9(6a,d) d),,1.3-1.l(4H,Bj 2 3.6{iH,E),:.S(iH,d),7.2(iH, 1 3 4 L . 1 Л*, 3 S 427 ES H O 419 l.S 47 «37 2 53 5S 2.8{18,s),2.5(2B,t),1.31.1(48,а) 8.6(18,б),?'3('Н,