Композиції на основі гелю силікону для загоювання ран та зменшення рубців

Реферат: Цей винахід стосується композиції, яка включає циклічний силоксан, силіконову оклюзійну рідину, силіконовий оклюзійний гель та порошок силіконової смоли. Композиція призначається для застосування при загоюванні ран. UA 101812 C2 (12) UA 101812 C2 UA 101812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід стосується композицій, які містять різні кремнійорганічні сполуки, які є придатними для сприяння загоюванню поранень на шкіри та запобігання утворенню рубців. Рівень техніки Значні поранення шкіри, такі, як ті, що викликаються пошкодженнями або хірургічним втручанням, часто призводять до утворення рубців. Рубцювання у багатьох випадках призводить до зниження відчуття дотику, втрати гнучкості та втрати амплітуди рухів (коли рубці проходять через суглоби). Рубцювання також призводить до явних косметичних проблем, зокрема, на обличчі та руках. Поранення шкіри також є сприйнятливими до інфекцій, і навіть при застосуванні традиційних перев'язувальних матеріалів інфекції є досить поширеними. Постраждалі від опіків є особливо сприйнятливими до інфекцій і можуть залишатися з важкими рубцями після загоєння ран. Існує потреба у способах лікування пошкоджень шкіри, які б зводили до мінімуму або усували утворення рубців. Традиційні пов'язки на рани, наприклад, виконані з бавовняної марлі та різних полімерів, аж ніяк не можуть бути задовільними, зокрема, у випадках, коли перев'язування потребує велика площа шкіри. Здатність пов'язки залишатися на місці й захищати рану знижується зі збільшенням площі рани, і водночас знімання пов'язки без пошкодження тканини, яка під нею знаходиться, стає важчим. Пов'язки для ран повинні бути еластичними й гнучкими, щоб дозволяти рух м'язів та суглобів; це також створює додаткові труднощі, коли пов'язка має більший розмір. У разі, коли пов'язка накладається на обличчя, бажаним є мінімальний візуальний вплив, а це, звичайно, швидко стає неможливим зі збільшенням розміру рани. І нарешті, традиційні пов'язки для ран потребують частої заміни, що вимагає великих витрат у лікарняних умовах, коли витрачається час медичного персоналу, і суттєво збільшуються витрати на утилізацію медичних відходів. Існує потреба в удосконалених пов'язках для ран, які б не мали цих недоліків. Для задоволення цієї потреби було розроблено й реалізується на ринку багато продуктів (Reviews: L. Borgognoni, Wound Repair and Regeneration (2002), 10:118-121; D. Leventhal et al., Arch Facial Plast Surg (2006), 8:362-368). До найбільш вдалих належать силіконові пластирі ("SGS") та силіконові мазі, а також їх комбінації. Застосування цих полімерів на основі силікону та гелів дійсно зменшує помітність рубців при послідовному використанні протягом достатньо тривалого часу. (Chan, KY, et al, Plast Reconsir Surg. (2005), 116:1013-1020; Signorini M, Clementonil MT., Aesthetic Plast Surg. (2007), 31:183-187; ChernoffWG, et al, Aesthetic Plast Surg. (2007)31:495-500; Fonseca Capdevila E, et al, Piel (2007) (in press); Sepehrmanesh M., Kompendium Dermatologie (2006), 1:30-32; MurisonM, James W., JPlast Reconstr Aesthet Surg. (2006), 59:437-439.) Непрактичним є застосування такого обгортання на великих площах і поблизу від суглобів, і існують труднощі з його застосуванням на обличчі та інших ділянках, де контури або рухливість шкіри заважають забезпечити достатній контакт та покриття. Часто вимагається обмотування для закріплення пластиру на шкірі. Крім того, пацієнти можуть виявляти небажання застосовувати пластирі на оголених ділянках у денний час, що створює проблеми з дотриманням курсу лікування. І нарешті, пластирі потребують частого промивання для запобігання ускладненням, таким, як висипи та інфекції. Хоча механізм, через який силіконові пластирі та полімери зменшують видимість рубців, на даний час є невідомим, існує припущення, що силікон забезпечує бар'єрну функцію, яка певним чином сприяє процесові загоювання. Це може включати підвищену гідратацію, регулювання рівня рН, підвищену температуру та регулювання кисневого тиску. Існує припущення, що присутність нез'ясованих кремнійорганічних сполук у загоюваній шкірі певним чином обмежує утворення рубців. У даний час доступними є комерційні продукти, утворені з полімерів на силіконовій основі і спеціально призначені для загоювання ран та лікування існуючих рубців. Конкретними прикладами таких комерційних продуктів є пластирі Neosporin Scar Solutions™, пластирі Cica-Care™, пов'язки для рубців Mepiform™ та гель силікону Dermatix™. Було описано композиції силіконових полімерних гелів для лікування ран (див., наприклад Патент США № 5,741,509). Хоча полімери на силіконовій основі с ефективними для зменшення видимості рубців, відомі композиції для досягнення помітних результатів повинні прикладатися до рубців на довгий період часу. Зокрема, полімерні гелі на силіконовій основі зазвичай носять на рубцях протягом приблизно 18 годин на день, щодня протягом кількох місяців. Результатом необхідності носіння на рубцях полімерів на силіконовій основі протягом тривалих періодів може бути значний дискомфорт. Крім того, типовий гель є в'язким матеріалом, який залишає по собі на шкірі відносно товстий шар, який у найкращому разі важко маскується макіяжем. Хоча шар силікону можна зробити майже невидимим за допомогою відповідних складних 1 UA 101812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 косметичних матеріалів та способів, мало хто з пацієнтів має час та матеріальні можливості для застосування цих способів або користування послугами професійного косметолога. В результаті погіршення фізичного вигляду може відбити у пацієнта бажання дотримуватися жорсткого й незвично тривалого протоколу лікування. Існує потреба в ефективній композиції силіконового полімеру, який був би більш зручним, менш видимим і легше маскувався за допомогою звичайних косметичних засобів. Короткий опис винаходу Винахід забезпечує силіконову рідину місцевого нанесення, яка висихає на шкірі до тонкої плівки. Композиції згідно з винаходом зменшує утворення надмірних рубців (гіпертрофованих рубців та колоїдів) після хірургічного втручання або поранень через нещасні випадки і зменшує розмір і поліпшує зовнішній вигляд вже існуючих надмірних рубців. Композиції згідно з винаходом містять циклічний силоксан як основну рідину з відмінними властивостями розтікання, яка є порівнянною з багатьма іншими косметичними інгредієнтами. Композиції згідно з винаходом є відносно нев'язкими і легко розмащуються, утворюючи тонке рівномірне покриття. Присутність циклічного силоксану також забезпечує м'яку шовковисте відчуття на шкірі, композиції згідно з винаходом є нежирними і не залишають по собі жирного залишку або утворення. Короткий опис фігур Фігура 1: Фотографії до (А) та після (В) у пацієнта, підданого лікуванню з застосуванням композиції на основі гелю силікону згідно з даним винаходом. Детальний опис винаходу Композиції згідно з винаходом включають циклічний силоксан, силіконову оклюзійну рідину, силіконовий оклюзійний гель та порошок силіконової смоли. В оптимальних варіантах втілення композиції також включають жирнокислотний естер аскорбінової кислоти або його сіль. Функції компонентів вважаються такими, як представлено нижче, хоча слід розуміти, що обсяг винаходу не обмежується цими конкретними механізмами дії: циклічний силоксан забезпечує текучість і рівну та приємну текстуру, що дозволяє зручно наносити тонку плівку на якомога ширшу площу. Він також може служити як пом'якшувальний засіб. Циклічний силоксан є летким і випарюється після нанесення, залишаючи на шкірі решту компонентів у формі тонкої оклюзійної плівки. Оклюзійна рідина та гель є нелеткими гідрофобними матеріалами, які забезпечують гнучкий, біологічно сумісний гідроізолюючий бар'єр, який прилипає до шкіри, пом'якшувальний засіб, є не подразнюючими і нетоксичними. Порошок силіконової смоли є плівкоутворювальним агентом, який надає композиції належних реологічних та тактильних властивостей, забезпечуючи відчуття відносної сухості та рівності від бар'єру після випарювання циклічного силоксану. Три нелеткі силіконові компоненти діють разом, утворюючи захисний бар'єр у формі тонкої плівки, який є особливо корисним на ділянках тіла, які важко піддаються вкриванню через рухливість/розтягування шкіри, наприклад, навколо суглобів і на обличчі, а також на частинах тіла, які мають складну конфігурацію. Плівка, яка утворюється в результаті випарювання циклічного силоксану, є гнучкою, водонепроникною, але газопроникною. Аскорбатний естер поглинається ендотеліальними клітинами і розщеплюється in vivo на аскорбат, який забезпечує протиокиснювальну функцію і вважається таким, що сприяє нормальному синтезові колагену. Циклічні силоксани мають формулу 1 2 де n= 4-6, і R та R , у кожному випадку незалежно є Н або С1-С3 алкілом. До прийнятних циклічних силоксанів, крім інших, належать перметиловані циклічні силоксани, які в оптимальному варіанті є вибраними з-поміж матеріалів промислового виробництва циклотетрасилоксану (октаметилциклотетрасилоксану), циклопентасилоксану (декаметилциклопентасилоксану) та циклогексасилоксану (додекаметилциклогексасилоксану) та їх сумішей. У найкращих варіантах втілення циклічним силоксаном є циклопентасилоксан. Циклічний силоксан складає приблизно 30-80 % за масою композиції згідно з винаходом, в оптимальному варіанті - приблизно 45-65 %, у ще кращому варіанті приблизно 55-65 %. 2 UA 101812 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Силіконовою оклюзійною рідиною є поліалкілсилоксан, який має в'язкість від приблизно 50сСтдо 500 сСт, в оптимальному варіанті - приблизно від 100 до 350 сСт. До прийнятних поліалкілсилоксанів, крім інших, належать полі(диметилсилоксан), полі(метилетилсилоксан), полі(метилфенілсилоксан) та їх суміші. Особливу перевагу віддають полідиметилсилоксанові, який має в'язкість приблизно 200 сСт. Силіконова оклюзійна рідина складає приблизно 1-15 % за масою композиції згідно з винаходом, в оптимальному варіанті - приблизно 2-10 %, у ще кращому варіанті - приблизно 3-7 %. Силіконовий оклюзійний гель є дисперсією силіконового еластомеру у силіконовій олії. Особливо придатними еластомерами є зшиті силіконові полімери, які мають середню молекулярну масу понад 100 000 (наприклад, приблизно від 100 000 до 10 000 000). Прийнятними прикладами, крім інших, є зшиті силоксани (наприклад, зшитий полідиметикон або похідні полідиметикону), співполімери, такі, як співполімер стеарилметилу-диметилсилоксану, полісилікон-11 (зшита силіконова гума, утворена шляхом реакції вініл-термінованого силікону та (метилгідродиметил)полісилоксану у присутності циклометикону), зшитий полімер цетеарилполідиметикону/вінілполідиметикону (співполімер цетеарилполідиметикону, зшитого з вінілдиметилполісилоксаном), зшитий полімер полідиметикону/фенілвінілполідиметикону (співполімер диметилполісилоксану, зшитого з фенілвінілдиметилсилоксаном) та зшитий полімер полідиметикону/вінілполідиметикону (співполімер диметилполісилоксану, зшитого з вінілдиметилсилоксаном). Оптимальні композиції згідно з винаходом включають полісилікон-11. Диспергатор з силіконової олії може бути будь-якою силіконовою рідиною, здатною диспергувати еластомер. В оптимальному варіанті він є нелеткою силіконовою рідиною. Прийнятними прикладами, крім інших, є полідиметикон, фенілтриметикон, фенілполідиметикон, полідиметикон кополіол та алкілполідиметикон кополіол. В оптимальному варіанті оклюзійний гель є дисперсією полісилікону-11 у фенілтриметиконі. Оклюзійний гель включає приблизно 1060 % за масою композиції згідно з винаходом, в оптимальному варіанті - приблизно 20-50 %, у ще кращому варіанті - приблизно 30-40 %. Силіконовий еластомер, разом з силіконовою оклюзійною рідиною, забезпечує сприятливу еластичність кінцевої плівки, утвореної на рубці. Це забезпечує особливу перевагу на суглобах та обличчі, де шкіра є особливо рухливою. Порошок силіконової смоли може бути одним з багатьох плівкоутворювальних силіконових смол, відомих у галузі косметики. Силсесквіоксани, приблизно представлені середньою формулою (R3SiO3/2)х, є особливо придатними. Силсесквіоксани, як правило, одержані шляхом часткового гідролізу алкокси- та галоалкілсилановими прекурсорами, мають мало визначену структуру, є нерозчинними зшитими матеріалами, які складаються з комбінації мономерних одиниць R3SiO-, - OSiR2O- та RSi(O-)3. R-групи зазвичай є метиловими групами, але частково можуть бути замінені на нижчі алкільні, вінільні та фенільні групи з метою зміни фізичних властивостей полімеру. Поліметилсилсесквіоксани (R = СН3), які мають розмір частинок 4-8 мкм, є оптимальними для застосування згідно з даним винаходом. Порошок силіконової смоли складає приблизно від 1-10 % за масою композиції згідно з винаходом, в оптимальному варіанті -приблизно 1-5 %, у ще кращому варіанті - приблизно 2-3 %. Крім реологічних та тактильних властивостей, які забезпечуються шляхом додавання порошку силіконової смоли, силсесквіоксани здатні диспергувати додаткові матеріали у косметичних композиціях, таких, як пігменти. Жирнокислотними естерами аскорбінової кислоти є аскорбінова кислота, ацилована однією або кількома жирнокислотними групами, причому жирні кислоти зазвичай мають від 8 до 24 атомів вуглецю, та їх солі. На ринку реалізуються різні тетра(С 8-С24 ацил)аскорбінові кислоти та їх солі. Перевагу віддають більш стійким до окиснення насиченим жирнокислотним естерам аскорбінової кислоти, включаючи, крім інших, аскорбіллаурат, аскорбілміристат, аскорбілпальмітат, аскорбілізопальмітат, аскорбілстеарат та аскорбілбегенат та їх солі, наприклад, аскорбілстеарат магнію. Особливу перевагу віддають тетраізопальмітатові аскорбінової кислоти. Естери можуть бути одержані з застосуванням гідрогенізованих природних олій або жирів або їх фракцій і, відповідно можуть містити невелику кількість різних змішаних естерів додатково до відповідної кількості номінального матеріалу. Наприклад, аскорбілстеарат, одержаний з олії каноли, зазвичай містить приблизно 4 % пальмітатних залишків. Аскорбатний естер є необов'язковим компонентом, але в оптимальному варіанті є присутнім у композиції згідно з винаходом. Кількість аскорбатного естеру може складати приблизно від 0,1 до 2 % за масою композиції, у деяких варіантах втілення -приблизно від 0,2 до 1 %, в інших варіантах втілення -приблизно від 0,3 до 0,7 %. Необов'язковий інгредієнт, аскорбатний естер, також може бути присутній у будь-якій кількості у межах приблизно від 0 до 0,1 % за масою, додатково до кількості приблизно до 2 % за масою. Таким чином, естер аскорбінової кислоти або його сіль можуть бути присутніми, наприклад, у кількості приблизно 3 UA 101812 C2 5 10 15 20 25 30 від 0,01 до 2 % за масою. Спеціалістові у даній галузі стане зрозумілим сприятливий протиокиснювальний вплив вітаміну С, зокрема, у зв'язку з загоюванням ран. Див., наприклад, Lund, C.C.; Crandon, J.H. "Ascorbic Acid and Human Wound Healing, " Annals of Surgery, 1941, 776-790. Приклади 1. Приготування типової композиції (Приклад 1): Суміш циклопентасилоксану (585 г), дисперсію у фенілтриметиконі полісилікону-11 (Gransil™ PM-Gel) (350 г) та полідиметилсилоксану, 200 сСт (40 г) перемішують і повільно нагрівають до 50 °C. Під час нагрівання додають порошок поліметилсилсесквіоксану, 4-8 мкм (Tospearl™ 2000B) (25 г) з наступним додаванням аскорбілтетраізопальмітату (0,5 г). Суміш перемішують при 50 °C до гомогенності, а потім охолоджують до кімнатної температури. 2. In vivo випробування (модель кролячого вуха): За допомогою дерматома та препарувальної лупи робили 7-міліметрові рани на вентральній поверхні кожного вуха чотирьох 3-кілограмових новозеландських білих кролів (6 ран на кожному вусі). Рани включали повне видалення епітелію, дермісу га перхондрію. Рани вкривали поліуретановою плівкою до завершення загоювання (17 днів). Після цього рани на одному вусі піддавали лікуванню раз на день протягом 18 днів шляхом місцевого нанесення композиції на основі гелю силікону за Прикладом 1. Шість ран на іншому вусі служили як неліковані контрольні зразки. Тварин умертвляли на 36-й день експерименту. Тканину рубців збирали, розрізали у найвищій точці рубця і обробляли для гістологічного аналізу з застосуванням забарвлення гематоксиліном та еозином. Дослідник, якому не було відомо про лікування, у сліпий спосіб визначав висоту рубця шляхом вимірювання "вертикального показника рубця" при 100Х збільшенні. Вертикальний показник рубця розраховували як площу дермісу рубця (S), ділену на нормальну площу дермісу (N), причому останню брали як висоту дермісу у навколишній, неураженій шкірі (R. Reid et al., J Plast Reconstr Aesthet Surg. (2006), 60:64-72). Середній вертикальний показник у контрольних тварин (N=20) становив 1,68, а середній вертикальний показник у підданих лікуванню тварин (N=19) становив 1,40 (р=0,007 пор з контролем, t-критерій для незалежних зразків). 3. Клінічні результати. Щоденне прикладання протягом двох місяців до великого хірургічного рубця на обличчі в результаті забезпечувало суттєве зменшення кількості та видимості тканини рубця (Фіг. 1). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 40 45 50 55 1. Композиція для створення захисного плівкового бар'єру для зменшення утворення рубців після хірургічних втручань або випадкових ран, яка включає: - циклічний силоксан; - силіконову оклюзійну рідину у формі поліалкілсилоксану, вибраного з-поміж полі(диметилсилоксану), полі(метилетилсилоксану), полі(метилфенілсилоксану) та їх сумішей, 2 -1 які мають в'язкість між 50 та 500 мм ·с (сСт); - силіконовий оклюзійний гель у формі дисперсії силіконового еластомеру у силіконовій олії, де силіконовий еластомер вибраний з-поміж зшитого диметикону, співполімеру стеарилметилудиметилсилоксану, полісилікону-11, зшитого полімеру цетеарилдиметикону/вінілдиметикону, зшитого полімеру диметикону/фенілвінілдиметикону та зшитого полімеру диметикону/вінілдиметикону і силіконова олія є вибраною з-поміж фенілтриметикону, фенілдиметикону, диметикону співполіолу та алкілдиметикону співполіолу; - порошок силіконової смоли є поліметилсилсесквіоксаном; причому циклічний силоксан складає 30-80 % за масою композиції, силіконова оклюзійна рідина складає 1-15 % за масою композиції, порошок силіконової смоли складає 1-10 % за масою композиції і силіконовий оклюзійний гель складає решту. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що додатково включає естер аскорбінової кислоти або його сіль у кількості між 0,1 та 2 % за масою композиції. 3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що циклічний силоксан складає 45-65 % за масою композиції. 4. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що циклічний силоксан складає 55-65 % за масою композиції. 5. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що в'язкість силіконової оклюзійної рідини 2 -1 становить між 100 та 350 мм ·с (сСт). 4 UA 101812 C2 5 10 15 20 25 6. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що поліалкілсилоксан є полідиметилсилоксаном і 2 -1 в'язкість становить 200 мм ·с (сСт). 7. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що силіконова оклюзійна рідина складає 2-15 % за масою композиції. 8. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що силіконова оклюзійна рідина складає 3-7 % за масою композиції. 9. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зшитим силіконовим полімером є полісилікон11. 10. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що силіконовою олією є фенілтриметикон. 11. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що порошок силіконової смоли складає 1-5 % за масою композиції. 12. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що силіконовий порошок складає 2-3 % за масою композиції. 13. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що естер аскорбінової кислоти або його сіль включає естер жирної кислоти, який має від 8 до 24 атомів вуглецю. 14. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що естер аскорбінової кислоти або його сіль є вибраними з-поміж аскорбіллаурату, аскорбілміристату, аскорбілпальмітату, аскорбілізопальмітату, аскорбілстеарату, тетраізопальмітату аскорбінової кислоти та аскорбілбегенату та їх солей. 15. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вміст естеру аскорбінової кислоти або його солі становить між 0,2 та 1 % за масою композиції. 16. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вміст естеру аскорбінової кислоти або його солі становить між 0,3 та 0,7 % за масою композиції. 17. Застосування композиції за п. 1 у виробництві медикаменту для лікування ран з метою зменшення утворення рубців. 18. Застосування за п. 17, яке відрізняється тим, що композиція за п. 1 додатково включає естер аскорбінової кислоти або його сіль у кількості між 0,1 та 2 % за масою композиції. 5 UA 101812 C2 Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6