Композиції мікросфер налтрексону для ін’єкцій і їх застосування для зменшення споживання героїну і алкоголю

1. Композиція мікросфер, що містить вільну основу налтрексону в кількості в межах від 15 до 50 мас. %, полі(D, L-лактид) як матрицю і менше ніж 3 мас. % етилацетату, здатна забезпечувати фізіологічно ефективний рівень налтрексону, для зменшення споживання героїну і алкоголю при внутрішньом'язовому введенні ссавцеві протягом періоду 28 днів, при цьому щонайменше 90 мас. % вказаної композиції мікросфер складають мікросфери, що мають діаметр в межах від 20 до 100 мкм. 2. Композиція мікросфер за п. 1, в якій вказаний налтрексон присутній в кількості в межах від 15 до 25 мас. %, і вказаний полі(D, L-лактид) має характеристичну в'язкість в межах від 0,3 до 0,4 дл/г. 3. Композиція мікросфер за п. 1, в якій вказаний налтрексон присутній в кількості в межах від 35 до 45 мас. %, і вказаний полі(D, L-лактид) має характеристичну в'язкість в межах від 1,0 до 1,1 дл/г. 4. Композиція мікросфер за п. 1, в якій вказані мікросфери покриті манітом. 5. Композиція мікросфер за п. 1, в якій вказаний полі(D, L-лактид) є сумішшю полі(D, L-лактидів) різної характеристичної в'язкості. 6. Композиція мікросфер за п. 1, в якій вказаний препарат є сумішшю мікросфер, які різняться за мас. % налтрексону та/або полі(D, L-лактидів) різної характеристичної в'язкості. 7. Композиція мікросфер за п. 1, в якій вказані мікросфери отримують введенням розчину вказаного налтрексону і полі(D, L-лактиду) в е тилацетаті у водний розчин полівінілового спирту, відділенням 2 (19) 1 3 79921 4 вказаної першої ефективної дози і вказаної другої дози забезпечує ефективну дозу налтрексону щонайменше додатково 28 днів, і повторення вказаного введення, щоб налтрексон вивільнявся і з поточно введеної вказаної композиції мікросфер, і з пізніше введеної композиції мікросфер, щоб підтримувати вказану ефективну дозу налтрексону. 16. Спосіб за п. 15, в якому вводиться від 2 до 4 мл носія, який містить мікросфери. 17. Спосіб зниження споживання героїну і/або алкоголю суб'єктом, що має таку залежність, який включає внутрішньом'язове введення ефективної дози композиції мікросфер за п. 8 в кількості, що інгібує споживання героїну і/або алкоголю, за допомогою чого споживання героїну і/або алкоголю знижується. 18. Застосування композиції мікросфер за будьяким з пунктів 1-10 для виготовлення лікарського засобу для зниження споживання героїну і/або алкоголю суб'єктом, що має таку залежність. 19. Композиція мікросфер за п. 1, яка додатково включає агент, який підвищує в’язкість. 20. Композиція мікросфер за п. 19, в якій вказаний підвищуючий в’язкість агент являє собою карбоксиметилцелюлозу. 21. Спосіб виготовлення множини мікросфер налтрексону полі(D, L-лактиду), який включає: отримання від приблизно 2 до приблизно 7 мас. % розчину полімеру полі(D, L-лактиду) з етилацетатом як розчинником; об’єднання вільної основи налтрексону з вказаним розчином полімеру для отримання дисперсної фази налтрексону, що містить від приблизно 2 до приблизно 3 мас. % налтрексону; отримання приблизно 2 мас. % розчину полівінілового спирту у воді і додавання етилацетату для отримання безперервної фази полівінілового спирту; об’єднання вказаної дисперсної фази налтрексону з вказаною безперервною фазою полівінілового спирту для отримання емульсії, яка містить мікро крапельки, що містять налтрексон, етилацетат і полі(D, L-лактид); і контактування вказаної емульсії з водною екстракційною фазою, за допомогою чого отримують множину мікросфер налтрексону полі(D, Lлактиду). 22. Спосіб за п. 21, який додатково включає відділення вказаних мікросфер від вказаної водної екстракційної фази. 23. Мікросфери налтрексону полі(D, L-лактиду), отримані способом за пунктом 21 або 22. 24. Спосіб мікроінкапсулювання налтрексону з полі(D, L-лактидом) для отримання мікросфер налтрексону полі(D, L-лактиду), що включає: отримання від приблизно 2 до приблизно 7 мас. % розчину полімеру полі(D, L-лактиду) з вільною основою налтрексону і етилацетатом як розчинником; отримання приблизно 2 мас. % розчину полівінілового спирту у воді і додавання етилацетату для отримання безперервної фази полівінілового спирту; об’єднання вказаного розчину полімеру з вказаною безперервною фазою полівінілового спирту таким чином, щоб отримати емульсію, яка містить мікрокрапельки, що включають: налтрексон, полі(D, L-лактид) і етилацетат; і контактування вказаної емульсії з водною екстракційною фазою, за допомогою чого отримують множину мікросфер налтрексону полі(D, Lлактиду). 25. Спосіб за п. 24, що додатково включає відділення вказаних мікросфер від вказаної водної екстракційної фази. 26. Мікросфери налтрексону полі(D, L-лактиду),отримані способом за пунктом 24 або 25. 27. Набір для зниження споживання героїну і/або алкоголю суб’єктом, що має таку залежність, який включає композицію мікросфер за будь-яким з пунктів 1-10 або 19, або 20 в пляшечці. 28. Набір за п. 27, який додатково включає розчинник, що включає маніт і карбоксиметилцелюлозу. Зловживання речовинами залишається лихом суспільства. Оскільки стає все більш очевидним, що існують генетичні передумови в набутті залежності, то швидше допомога страждаючим від зловживання алкоголем і наркотиками, з метою їх звільнення від залежності або щонайменше досягнення ними стану повноцінних членів суспільства, ніж лікування алкоголізму і наркоманії стає все більш прийнятною політикою. Різні програми були впроваджені в суспільних і приватних секторах. У приватних секторах існують такі організації, як "Анонімні алкоголіки" і "Анонімні наркомани", які грають важливу роль в психосоціальній підтримці. Крім того, існує багато приватних клінік, які надають і психологічно-соціальну підтримку, і медичну підтримку, використовуючи вельми обмежений перелік ліків, які доступні. Є також обширні суспі льні програми залучення уваги молодих людей і батьків до небезпек залежності від речовин і щоб відраджувати молодих людей вдаватися до неправильного використання ліків. Також існують метадонові програми, які, головним чином, знаходять суспільну підтримку. Число залежних від речовин в Сполучених Штатах абсолютно приголомшуюче. За існуючими оцінками близько 15 мільйонів осіб страждають алкогольною залежністю, близько 1,3 мільйона страждають кокаїновою залежністю в її численних виявах, близько 0,8 мільйона залежать від амфетамінів і близько 0,5-0,8 мільйона залежать від героїну в доповнення до використання інших ліків, таких як психотоміметичні ліки. Спроби знизити число споживачів перерахованих ліків і алкоголю були постійними і відносно марними. Ті суб'єкти, 5 79921 які увійшли в програми, мали сумний рекорд рецидиву, так що тільки мала частина людей, які увійшли в програми і утримуються в програмах. залишаються чистими довго після завершення програми. Одним значним чинником в недостатності ретенції і рецидиві є дотримання режиму і схеми лікування. Повторний акт, такий як щоденний прийом пілюль, є непростою справою, навіть коли суб'єкт не відчуває позивів до блювоти при прийомі пілюлі. Для наркомана, який може відчува ти фізіологічні і емоційні потреби у викликаючій залежність речовині, витримування терапевтичного режиму є значно більш важким. Терапевтичні методики, які вимагають наполегливого і тривалого впливу на частин у суб'єктів, знижують імовірність успіху лікування. Тому дуже важливо мати можливість зменшити міру залучення суб'єкта, коли використовуються медичні методи, особливо методи, які передбачають часте призначення, моніторинг дотримання схеми лікування і дотримання конкретного режиму. Для того, щоб зменшити труднощі дотримання режиму лікування, були зроблені спроби використати методики з уповільненим вивільненням. Це методики із залученням насосів, пластирів, депо і тому подібне. Коли вивільняючий пристрій доступний суб'єкту, завжди є спокуса видалити пристрою приступу. Ця можливість, яка може бути показником сили бажання, тим не менше піддає ризику суб'єкт, який не витримує спокуси. Введенням лікарського засобу з тривалим вивільненням вдається уникнути спокуси, і лікарський засіб вивільняється відповідно до призначеного режиму протягом певного періоду часу. Це можуть бути стержні, що імплантуються, які вводяться хірургічно і повинні бути видалені хірургічно, або мікросфери, які вводять шляхом ін'єкції і які призначаються для вивільнення лікарських засобів протягом тривалого періоду часу регульованим образом. Різні мікросфери з тривалим вивільненням (або мікрочастки) були розроблені для різних лікарських засобів, деякі поступили в продаж. До препарату, що вводиться ін'єкцією з тривалим вивільненням пред'являється багато вимог: ліки повинні вивільнятися протягом тривалого періоду часу; під час лікування концентрація лікарського засобу, що підтримується в організмі, повинна бути ефективною концентрацією, що не досягає якого-небудь небезпечного рівня; лікарський засіб повинний вивільнятися повільно без катастрофічного викиду ліків; полімерна матриця, що використовується для мікросфер, повинна бути біосумісною і біорозкладальною; які-небудь залишкові хімічні речовини повинні бути нижче максимального прийнятного рівня; мікросфери повинні бути маленькими і придатними для введення шприцом з голкою, яка прийнятна для пацієнтів; результати повинні бути такими, що відтворюються, такими як потрібно для того, щоб процес міг бути точно регульованим і не був надмірно чутливим до незначних змін умов; препарат для ін'єкцій повинен бути таким, що стерилізується; метаболіти, які утворяться, повинні бути в прийнятних кількостях; та 6 кож як інші характеристики, які можуть бути загальноприйнятими або специфічними для конкретного лікарського засобу. Властивості мікросфер чутливі до багатьох властивостей лікарського засобу і матриці, а також до вибору способу і умов, в яких отримують і згодом переробляють мікросфери. [Krantzler, et al., Alcoholism: Clin and Exp Res 1998, 22: 1074-1079] повідомляє про лікування алкоголіків препаратом часток налтрексону, що вводиться ін'єкцією з тривалим вивільненням. Лабораторією Reuning були проведені численні дослідження, що стосуються налтрексону і його застосування в формі з тривалим вивільненням: [Reuning і інш., NIDA Re: Monograph Series, січ. 1976, (4) стор.43-5; Reuning і інш., J.Pharmacokinet Biopharm, серп. 1983, 11(4), стор.369-87; Reuning і інш., Drug Metab Dispos, лист.-груд. 1989,17(6), стор.583-9; Mac-Gregor і інш., J.Pham Pharmacol, січ. 1983, 35(1), стор.38-42; Reuning і інш., NIDA Res Monograph Series, 1980, 28, стор.172-84. Дивись також Schwope і інш., NIDA Res Monograph Series, 1975, (4) стор.13-8; Yolles і інш., J.Pharm Sci, лют. 1975, 64(2), стор.348-9; Thies, NIDA Res Monograph Series, 1975, (4), стор.19-20; Schwope і інш., NIDA Res Monograph Series, січ. 1976, 4, стор.13-18; Chiang і інш., Clin Phamacol Ther, лист. 1984, 36(5), стор.704-8; Pitt і інш., NIDA Res Monograph Series, 1981, 28, стор.232-53; Chiang і інш. Drug Alcohol Depend (SWITZERLAND), вер. 1985, 16(1), стор.1-8; Yoburn і інш., J.Pharmacol Exp Ther, квіт.1986, 237(1), стор.126-130; Cha and Pitt, J.Control Release, 1989, 8(3), стор.259-265; Yamaguchi and Anderson, J. Control Release, 1992,19(13), стор. 299-314.] Застосування налтрексону в лікуванні алкоголізму [описане O.Malley і інш. Psychiatric Annals, лист. 1995, 11, стор.681-688], а також у численних інших публікаціях. До патентів, що викликають інтерес відносяться [патенти США №4568559, 4623588, 4897267 і 5486362]. [Патент США №5407609] описує спосіб, застосовний до способу, що використовується в даному винаході. Застосування полілактиду для отримання мікросфер, що містять лікарський засіб [описано в Benita і інш., J. Pham Sci, груд. 1984, 73(12), стор.1271-4; Speniehauer і інш., там же, серп, 1986, 75(8), стор.750-5, і Nihant і інш., окт.1994,11(10), стор.1479-84]. Запропоновані препарати, що вводяться ін'єкцією налтрексону з тривалим вивільненням, що містять терапевтично ефективну кількість налтрексону, що вивільняється протягом тривалого періоду часу і матрицю, що складається з полімеру полі(D, L-лактиду). Мікросфери мають діаметр менше за 100мкм і легко можуть бути введені ін'єкцією внутрішньом'язово. Різні профілі вивільнення досягаються в залежності від молекулярної маси полімеру, гомогенності полімеру по молекулярній масі, розміру матриці мікросфер і процентної частки по масі налтрексону. Мікросфери отримують екстракцією розчинником емульсії масла у воді, дисперсною масляною фазою є органічний розчин налтрексону і полімеру. 7 79921 Запропоновані препарати, що вводяться ін'єкцією налтрексону з тривалим вивільненням для застосування при лікуванні алкоголіків і споживаючих героїн наркоманів і інших симптомів, для яких налтрексон знайдений ефективним. Запропоновані маленькі стерилізовані частки, мікросфери, які можуть пройти через голку "шприца і можуть бути введені внутрішньом'язово і залишатися на місці ін'єкції протягом тривалого періоду часу, при цьому безперервно вивільняючи і підтримуючи терапевтично ефективну кількість налтрексону щонайменше близько 28 днів. Виявлено, що профіль вивільнення чутливий до кількості налтрексону в мікросферах, застосування вільної основи в порівнянні з сіллю і до характеристичної в'язкості і гомогенності (молекулярномасовий профіль) полі(D, Lлактиду). Виявлено, що профіль вивільнення менш чутливий до умов, в яких здійснюють процес мікроінкапсулювання, до розподілу розмірів мікросфер, коли препарат по суті складається з часток в межах від 20 до 100мкм, і до кількості утриманого розчинника полімеру доти, поки кількість розчинника полімеру нижче за приблизно 3мас.%. Мікросфери, при спостереженні за допомогою РЕМ, з лікарським засобом, диспергованим в матриці, по суті однорідні. Мікросфери мають менш, ніж близько 3мас.% етилацетату, органічного розчинника, що використовується при отриманні мікросфер. Вміст налтрексону в мікросферах від 5 до 50мас.% і може змінюватися в межах, що залежать від характеристичної в'язкості полі(D, Lлактиду), утворюючого полімерну матрицю мікросфери, Характеристична в'язкість полімеру знаходиться в межах від близько 0,3 до 1,2дл/г (Метод капілярної віскозиметрії, хлороформ, концентрація полімеру 0,5г/дл, 30°С). Коли матриця має характеристичну в'язкість в межах близько 0,3-0,4дл/г, кількість налтрексону буває в межах від близько 5 до 45мас.%, звичайно від 10 до 40мас.%, особливо від 10 до 30мас.%. У той час як, коли характеристична в'язкість знаходиться в межах близько 1/0-1,2дл/г, звичайно 1,0-1,1дл/г, кількість налтрексону буває в межах від близько 35 до 50мас.%, звичайно від 35 до 45мас.%. Здебільшого, полімери, що мають характеристичну в'язкість в межах від 0,45 до 0,95дл/г, не будуть використовуватися. Суміші полімерів і/або мікросфер можуть бути використані з тим, щоб доставляти бажану кількість налтрексону протягом бажаного періоду часу. Так, коли змішують два полімери (перед мікроінкапсулюванням), що мають різну характеристичну в'язкість,мас.% двох різних полімерів можуть знаходитися в межах від 1:99 до 99:1, більш звичайно від 10:90 до 90:10, де полімер з більш низькою характеристичною в'язкістю (тобто полімер з більш низькою молекулярною масою буде в меншій кількості, ніж полімер з більш високою характеристичною в'язкістю (полімер з більш високою молекулярною масою). Подібно цьому, мікросфери налтрексону, отримані з полімером з низькою молекулярною масою, можуть бути змішані з мікросферами, отриманими з полімером більш високою молекулярною масою, де навантаження лікарського засобу (мас.% налтрексону в препараті мікросфер) може змінюватися, коли дві або бі 8 льше мікросфер змішують разом. З двома різними рецептурами мікросфер суміш має масове відношення в межах від 5:95 до 95:5, де мікросфери, отримані з полімером з більш низькою молекулярною масою, звичайно присутні в кількості від близько 10 до 65мас.%. Більш, ніж близько 90мас.% мікросфер мають діаметр в межах від близько 20 до 100мкм, і менш, ніж близько 5мас.% мають діаметр більш, ніж близько 100мкм. Щоб зменшити агломерацію, мікросфери можуть бути покриті агентом проти агломерації, таким як маніт, який використовують в кількості менш, ніж близько 10мас.%, звичайно менш, ніж близько 5мас.%, і може бути менш, ніж близько 2мас.% від маси мікросфер. Бажано, щоб мікросфери вивільняли налтрексон протягом періоду щонайменше 4 тижні, де площа під кривою в моніторингу вмісту налтрексону в плазмі людини менш, ніж близько 40% протягом будь-якого тижневого періоду і щонайменше близько 10%, переважно щонайменше близько 12%. Як правило відносна частка протягом щонайменше двох тижнів, переважно 3 тижнів, не більш, ніж 25%, звичайно не більш, ніж 20%. Бажано, коли щонайменше близько 75%, переважно щонайменше близько 80% і не більше, ніж близько 95% налтрексону, як визначено по площі під кривою, вивільняється протягом перших 4 тижнів. Площу під кривою визначають стандартною фармакокінетичною комп'ютерною програмою, озаглавленою WinNonlin Professional (версія 2.1, Pharsight, Inc., Mountain View, CA). Мікросфери змішують з відповідним носієм, щоб забезпечити від близько 150 до 350мг налтрексону, звичайно від 250 до 350мг налтрексону, конкретно 300±15мг налтрексону для введення. Носієм може бути стерильна вода, фосфатний буферний сольовий розчин або інший прийнятний носій для введення мікросфер. Можуть бути присутніми добавки для зменшення адгезії мікросфер, зменшення дискомфорту від ін'єкції, зменшення набряку, подразнення, пухлин або іншого дискомфорту. Звичайно маніт може бути присутнім в кількості від близько 2 до 10мас.% від маси носія, особливо від 4 до 7мас.% від маси носія. Інші фізіологічно прийнятні добавки можуть включати неіонні детергенти, наприклад Tween, полісорбат і т.д., якщо вони присутні, то складають від близько 0,05 до 0,2мас.% носія, агенти, що підви щують в'язкість, наприклад карбоксиметилцелюлоза, в межах від близько 0,1 до 1мас.% носія і інші прийнятні добавки. Кількість носія, як правило, складає в межах від близько 1,5 до 5мл, звичайно від 2 до 4мл, особливо від 2 до 3мл, де менші кількості звичайно спричиняють за собою багаторазові ін'єкції, напр. 2. Мікросфери диспергують в носії безпосередньо перед використанням. Звичайно мікросфери повинні зберігатися після стерилізації в стерильній ампулі з перегородкою, де мікросфери можуть бути змішані з носієм і потім забрані в шприц. Звичайно, голка не повинна мати внутрішній діаметр більше, ніж близько 18. При введенні декількома ін'єкціями вони можуть бути на тих же самих, сусідніх або видалених місцях. 9 79921 Мікросфери отримують способом мікроінкапсулювання по суті, [як описано в патенті США №5407609]. Спосіб є процесом на основі емульсії, який передбачає приготування емульсії, що містить безперервну водну фаз у (вода і поверховоактивна речовина і/або згущувач) і гідрофобну дисперсну фазу (розчинник полімеру, полімер і лікарський засіб). Незабаром після утворення емульсії розчинник полімеру екстрагують у водну екстракційну фазу. Потім екстрагують достатню кількість розчинника полімеру для затвердження, мікросфер, мікросфери збирають на ситах і промивають, щоб видалити поверхово-активну речовину, що залишається на поверхні мікросфер. Мікросфери потім сушать на повітрі при кімнатній температурі або сушать шляхом ліофілізації або іншими звичайними способами сушки. Для отримання даних мікросфер дисперсна фаза (органічний розчин) містить приблизно від 1 до 10мас.% налтрексону і приблизно від 1 до 20мас.% полімеру, розчиненого в етилацетаті. Безперервна фаза є водним розчином від близько 1 до 10мас.% полівінілового спирту) і від 1 до 7мас.% етилацетату. Екстракційною фазою є вода. Звичайно кількість налтрексону, що використовується буде в надлишку від близько 20 до 50мас.% від кінцевої кількості налтрексону в мікрочастках. Температури можуть бути температурами навколишнього середовища, звичайно від близько 15 до 30°С. Після того, як мікросфери зібрані і висушені, вони можуть зберігатися при температурах навколишнього середовища, зокрема в межах від близько 0 до 20°С в середовищі, що не містить кисню і води, або можуть бути розділені на аліквотні проби у відповідні контейнери і стерилізовані. Можуть бути використані різні способи стерилізації, звичайно це гамма-опромінення. Відносно простий апарат може бути використаний для виготовлення мікросфер. Використовуючи накопичувальні контейнери для втримання різних рідин, трубопроводи, насоси, клапани і гомогенізатор, систему легко збирають. Додатково можуть бути включені різні контролюючі пристрої, такі як витратоміри, пристрої для контролю температури, пристрої для контролю розмірів часток і т.д. Органічний розчин нагнітають насосом в першу трубу, яка вставлена в гомогенізатор. Подібним образом водний розчин (для безперервної фази) нагнітають насосом у др угу тр убу, яка також вставлена в гомогенізатор. Регулюючи швидкість течії обох потоків в тр убах, приєднаних до гомогенізатору, можна контролювати відношення двох потоків, а також час перебування в гомогенізаторі. Потік (емульсія масла у воді), що відходить з гомогенізатора виходить через третій трубопровід, що містить проточну воду. Вода екстрагує розчинник полімеру етилацетат з капельок емульсії до утворення мікросфер. Знов відношення швидкостей потоків регулює кількість емульсії і води, що вводиться в третій трубопровід. Довжина третього трубопроводу і швидкість течії об'єднаних потоків регулюють час перебування на стадії водної екстракції. Мікросфери потім розділяють по розмірах, пропускаючи їх через два або більше сит, які від 10 торгають мікросфери, що виходять за межі бажаних розмірів. Дані препарати застосовують в основному як препарати для внутрішньом'язових ін'єкцій, хоч вони можу також використовуватися для підшкірних ін'єкцій. Суб'єктом звичайно буде людина із залежністю від такої речовини, як алкоголь або героїн, але дані препарати можуть бути використані і при інших симптомах, таких як ожиріння. Відповідну кількість даного препарату вводять ін'єкцією безпосередньо в звичайне місце, наприклад сідниці. Після цього може бути зроблений моніторинг концентрації налтрексону в плазмі суб'єкта для гарантії того, що кількість знаходиться в терапевтичних межах щонайменше близько 1нг/мл, переважно щонайменше близько 2нг/мл. Коли концентрація налтрексону в плазмі падає нижче терапевтичної межі, може бути зроблена наступна ін'єкція, і цей процес повторюється під час періоду лікування. У випадку героїнової залежності суб'єкта звичайно потрібно піддати детоксикації одним з різних можливих шляхів з використанням бупренорфіну, клонідину, налтрексону і т.п. і перевірці налоксоном. Реакція на налоксон показує, що суб'єкт неповністю детоксифікований. Виявлено також, що близько 10% популяції, яка піддавалася випробуванню з пероральним введенням налтрексону, мали побічні реакції, які можуть вирішитися самі по собі або виключенням застосування налтрексону. Крім того, є деякі повідомлення про гепатотоксичність, що є результатом застосування налтрексону у високих дозах, з потенціалом таких високих доз метаболіту, 6b-налтрексолу, що має гепатотоксичність, так що суб'єкти, які мають печінку, що зазнає ризику, наприклад суб'єкти, інфіковані гепатитом С, можуть бути виключені з лікування. В інших відношеннях, налтрексон був знайдений безпечним при кількостях, що вводяться, які перевищують кількості, що використовуються з даними композиціями. У випадку алкоголіків, якщо одного разу було визначено, що суб'єкт не реагує несприятливо на налтрексон, даний препарат може вводитися ін'єкцією суб'єкту. Виявлено, що налтрексон служить для поліпшення контролю алкоголіків по кількості споживаного алкоголю і числу випивок. За допомогою мікросфер, які мають здатність довгострокового вивільнення, тобто більш, ніж 28 днів, особливо більш, ніж близько 32 дні, можна нашаровувати введення, так що шляхом періодичних повторних ін'єкцій досягається додатковий ефект. Таким чином, після першої дози можуть вводитися більш дрібні дози, тому що продовжується вивільнення з мікросфер, введених первинною ін'єкцією, до якого додається вивільнення з введених пізніше мікросфер, або можна використати підвищені концентрації налтрексону без збільшення кількості мікросфер, що вводяться. Передбачаючи це для мікросфер, можна продовжувати вивільнення при концентраціях в крові понад 1нг/мд, переважно понад 1,5нг/мл в крові, більш переважно понад 2нг/мл в крові, більш, чим близько 28 днів після ін'єкції, часто щонайменше близько 36 днів, ще частіше щонайменше, близько 42 днів. Таким чином, захист значно 11 79921 поліпшується, оскільки суб'єкт постійно захищений захисною концентрацією налтрексону, і можна забезпечити концентрації налтрексону, які будуть інгібувати реакцію на 50-мг провокаційну дозу героїну або еквівалентну дозу іншого лікарського засобу, наприклад фентанілу. Наступні приклади запропоновані для пояснення, але не як обмеження. Експериментальна частина Спосіб мікроінкапсулювання передбачає мікроінкапсулювання шляхом екстракції розчинником. Безводна основа налтрексону, полі(D, L-лактид) і етилацетат об'єднують і додають у вбудований гомогенізатор з водою і поверхово-активною речовиною. Отримують емульсію, додають додаткову воду і починають процес екстракції. Продукт, мікросфери налтрексону, сушать ліофілізацією в банках. Застосовують гамма-стерилізацію при впливі 2,5Мрад і проводять моніторинг біозабруднення, бактеріостазу і фунгістазу. Відповідну кількість сухих мікросфер налтрексону розважують в пусті склянки місткістю 5см 3, закривають гумовими пробками, герметично закривають алюмінієвими кришками і герметизують в фольгових мішечках для транспортування і стерилізації. Склянку, що містить 2мл розріджувача, що містить 0,5% карбоксиметилцелюлози, 0,1% полісорбату 80 і 5% маніту, використовують для повторного суспендування мікросфер. Суспензію набирають в шприц 3см 3 з голкою 18 калібру. Внутрішньом'язову ін'єкцію роблять відразу ж, щоб запобігти осадженню мікросфер. Ін'єкція може складатися з однієї або двох ін'єкцій від 2 до 4мл, звичайно в сумі не більш, ніж 4мл. Розподіл по розмірах контролюють так, що 90% по об'єму кожної партії складають частки >40мкм і