Похідні 3-амінометиленізотіохроман-4-он-2,2-діоксиду та спосіб їх отримання

Реферат: Представлений винахід стосується похідних 3-амінометиленізотіохроман-4-он-2,2-діоксиду загальної формули 1 O H N X R SO2 , (1) де X є простим зв'язком; NH; С1-2алкіленом, R є NH2; ОН; С1-С6алкокси; SH; COOR'; арилом, не обов'язково заміщеним С 1-С6алкілом, С1С6алкокси; насиченим або ароматичним, моно- або бігетероциклілом, що містить від 1 до 3 атомів N та/або S, як гетероатоми; CH(CO2H)(CH2)3NHC(NH)NH2; R' є Н; С1-С6алкілом, а також способу їх отримання. UA 105853 C2 (12) UA 105853 C2 UA 105853 C2 Даний винахід стосується галузі органічної хімії, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме похідних 3-амінометиленізотіохроман-4-он-2,2-діоксиду (1) та способу їх отримання. O H N X R SO2 5 10 15 , (1) де X є простим зв'язком; NH; С1-2алкіленом. R є NH2; ОН; С1-С6алкокси; SH; COOR'; арилом, необов'язково заміщеним С 1-С6алкілом, С1С6алкокси; насиченим або ароматичним, моно- або бігетероциклілом, що містить від одного до трьох атомів N та/або S, як гетероатоми; CH(CO2H)(CH2)3NHC(NH)NH2; R' є Н; С1-С6алкілом або її фармацевтично прийнятна сіль, або її таутомер, або її оптичний ізомер. Ізотіохроман-4-он-2,2-діоксидне кільце належить до сполук, які мають важливе значення для живих систем: похідні 4-оксо-3,4-дигідро-1Н-ізотіохромен-3-карбоксамід-2,2-діоксиду є нестероїдними протизапальними препаратами [1]; серед них також виявлено високу фунгіцидну, антибактеріальну активність, інгібуючу дію по відношенню до ДНК-гідрази [2] та інше. Різноманітні області біологічної активності стимулюють підвищений інтерес до розробки нових сполук цієї структури. В літературі [3] описано синтез аналогічних сполук, а саме похідних 3амінометиленізотіохроман-4-онів (2), які отримано за способом у три стадії (схема 1). Схема 1 O O HCOOEt S EtONa H HalCH2COHal S 30 35 40 Hal H N R RNH2 S S 2 20 25 O O OH Недоліком цього способу є: 1. Низький вихід цільового сульфіду за трьома стадіями, а саме 8-33 %; 2. Застосування низьких температур; 3. Довготривалість і трудомісткість синтезів; 4. Використання трудомістких хроматографічних методів очистки продуктів реакції; 5. Неселективне протікання реакції з утворенням суміші Е і Z -ізомерів, що потребує їх подальшого розділення хроматографічним методом; 6. Необхідність окиснення сульфіду до відповідного сульфону; 7. Токсичність хлороацетилхлориду не дозволяє здійснити синтез в промислових масштабах. Крім того продукти гідролізу цієї речовини мають високу корозійну активність. В основу винаходу поставлено задачу - створення похідних 3-амінометиленізотіохроман-4он-2,2-діоксиду (1), які можуть мати фізіологічну активність і бути застосовані в медицині, та способу отримання їх Е-ізомеру (1) (підтверджено рентгеноструктурним аналізом [4]) з високими виходами за спрощеними методиками. Поставлена задача вирішується при здійсненні способу отримання похідних 3амінометиленізотіохроман-4-он-2,2-діоксиду (1) взаємодією 3[(диметиламіно)метилен]ізотіохроман-4-он-2,2-діоксиду (4) з нітрогеновмісними нуклеофільними реагентами, необов'язково в присутності основи або кислоти. Сполуку 4 отримано кип'ятінням розчину ізотіохроман-4-он-2,2-діоксиду (3) [5] в органічному розчиннику з диметилацеталем диметилформаміду (DMF-DMA) з виходом 68-76 % за двома стадіями (схема 2). 1 UA 105853 C2 Схема 2 O O O DMF-DMA NMe2 SO2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N X R RXNH2 SO2 SO2 1 4 H , де X є простим зв'язком; NH; С1-2алкіленом. R є NH2; ОН; С1-С6алкокси; SH; COOR'; арилом, необов'язково заміщеним С1-С6алкілом, С1С6алкокси; насиченим або ароматичним, моно- або бі-гетероциклілом, що містить від 1 до 3 атомів N та/або S, як гетероатоми; CH(CO2H)(CH2)3NHC(NH)NH2; R' є Н; С1-С6алкілом Одержані продукти мають достатню чистоту для подальшого використання. Винахід підтверджується наступними прикладами, які ілюструють, але не обмежують об'єм даного винаходу. Синтез 3-[(диметиламіно)метилен]-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксиду (4). До розчину ізотіохроман-4-он-2,2-діоксиду (3) [2] (1-4 ммоль) в органічному розчиннику (50100 ммоль) додавали DMF-DMA (2-10 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили 3-15 годин і охолоджували до кімнатної температури, осад фільтрували, промивали холодним розчинником, висушували. 1 Вихід 85 %; Тпл. - 175-177 °C; Н NMR: δ 3,07 (с, 3Н, СН3), 3,45 (с, 3Н, СН3), 4,55 (с, 2Н, СН2), 7,39 (д., J=8,0 Гц, 1H, H8), 7,46 (т., J=8,0 Гц, 1Н, Н6), 7,53 (т., J=8 Гц, 1H, Н7), 7,92-7,94 (розш. м., 13 2Н, Н5, СН). С NMR: δ 55,30, 57,24, 62,76, 62,77, 107,02, 127,20, 129,18, 129,87, 131,23, 132,24, + 133,66, 168,85; MS: m/z=252,2 (МН ); Вираховано для C12H13NO3S: С - 57,11; Н - 5,21; N-5,57; S12,76. Знайдено: С, 57,03; Н, 5,31; N, 5,27; S, 12,67. Загальна методика отримання сполуки формули 1 Суміш 1 ммоль єнаміну (4) та 1,5 ммоль нітрогеновмісного нуклеофільного реагенту в 5-25 мл органічного розчинника, необов'язково при додаванні основи чи кислоти, перемішують при температурі 20-80 С° протягом 1-24 годин. Фільтрують світло-коричневий осад, необов'язково кристалізують з відповідного розчинника. 3-(Амінометилен)-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксид. Як нітрогеновмісний нуклеофільний реагент використовують ацетат формамідину. Вихід 80 %, Тпл. 1 8 - 206-207 °C; ЯМР H δ, мл: 4,54 (с, 2Н, СН2), 7,40 (д., J=7,2 Гц, 1Н, С Н), 7,48 (т., J=7,2 Гц, 1H, 6 7 5 С Н), 7,55 (т., J=7,2 Гц, 1H, С Н), 7,80-7,86 (кв., J=15,6 Гц, 1H, СН), 7,98 (д., J=7,2 Гц, 1Н, С Н), -1 9,03 (розш.с, 1Н, NH2), 9,68 (розш.с, 1Н, NH2); ІЧ-спектр ν, см : 1109SO2 (сим.), 1278SО2 (асим.), + 1643С=О, 3281NH2 (сим.), 3410NH2 (асим.). Мас-спектр: m/z=224,1 [МН ]. Знайдено, %: С - 53,02, Н 3,93, N-6,11, S-14,48. Розраховано для C10H9NO3S: С - 53,80, Н - 4,06, N-6,27, S-14,36. 3-[(Гідроксіаміно)метилен]-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксид. Як нітрогеновмісний нуклеофільний реагент використовують хлорид гідроксиламіну. Вихід 1 6 7 8 89 %, Тпл. - 213-215 °C; ЯМР Н δ, м. ч.: 4,57 (с, 2Н, СН2), 7,41-7,55 (м., 3Н, С Н, С Н, С Н), 7,945 13 7,97 (м., 2Н, С Н, СН), 11,17 (розш. с, 1Н, ОН), 14,53 (розш. с, 1Н, NH); ЯМР С, м. ч.: 55,80, -1: 104,35, 127,81, 129,18, 130,40, 132,01, 133,08, 133,43, 148,15, 178,33; ІЧ-спектр ν, см 1122SO2 + (сим.), 1265SO2 (асим.), 1630С=О, 3201NH, 3544ОН. Мас-спектр: m/z=240,2 [MH ]. Знайдено, %: С 50,00, Н - 3,68, N-5,59, S-13,21. Розраховано для C10H9NO4S: С - 50,20, Н - 3,79, N-5,85, S-13,40. 3-(Гідразинометилен)-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксид. Як нітрогеновмісний нуклеофільний 1 реагент використовують гідразину гідрат. Вихід - 86 %, Тпл. - 211-213 °C; ЯМР Н δ, м. ч.: 4,51 8 6 7 (с, 2Н, СН2), 5,56 (розш. с, 2Н, NH2), 7,39 (д., J=7,2 Гц, 1H, С Н), 7,46-7,52 (м., 2Н, С Н, С Н), 7,87 5 13 (с, 1Н, СН), 7,96 (д., J=7,2 Гц, 1Н, С Н), 10,79 (розш. с, 1Н, NH); ЯМР С, м. ч.: 55,85, 105,25, -1 127,97, 129,08, 130,36, 132,18, 133,03, 133,20, 151,70, 181,36; IЧ-спектр ν, см : 1136SO2 (сим.), + 1268SO2 (асим.), 1662C=O, 3252NH, 3273NH2 (сим.), 3345NH2 (асим.). Мас-спектр: m/z=239,2 [MH ]. Знайдено, %: С - 50,21, Н - 4,27, N-11,71, S-13,36. Розраховано для C10H10N2O3S: С - 50,41, Н 4,23, N-11,76, S-13,46. 3-[(2-Фенілгідразино)метилен]-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксид. Як нітрогеновмісний 1 нуклеофільний реагент використовують фенілгідразин. Вихід - 83 %, Тпл. 207-209 °C; ЯМР Н δ, 2' 6' 4 м. ч.: 4,64 (с, 2Н, СН2), 6,82 (д., J=7,6 Гц, 2Н, С Н, С Н), 6,86 (т., J=7,6 Гц, 1H, C H), 7,23 (т., 3 5 8 6 J=7,6 Гц, 2Н, С Н, С Н), 7,46 (д., J=7,6 Гц, 1Н, С Н), 7,52 (т., J=7,6 Гц, 1H, С Н), 7,58 (т., J=7,6 Гц, 7 5 1H, С Н), 7,94 (с, 1H, СН), 8,03 (д., J=7,6 Гц, 1Н, С Н), 8,92 (розш. с, 1Н, NH), 11,50 (розш. с, 1Н, 2 UA 105853 C2 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 NH); ЯМР С, м. ч.: 55,83, 113,65, 121,10, 128,14, 128,95, 129,50, 130,38, 132,00, 132,54, 133,03, -1 147,90, 153,00, 180,31; ІЧ-спектр ν, см : 1117SO2 (сим.), 1289SO2 (асим.), 1648C=O, 3192NH, 3314NH. + Мас-спектр: m/z=315,2 [MH ]. Знайдено, %: С - 61,10, Н - 4,41, N-8,83, S-10,11. Розраховано для C16H14N2O3S: С - 61,13, Н - 4,49, N-8,91, S-10,20. 3-{[(2-Метоксіетил)аміно]метилен}-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксид. Як нітрогеновмісний нуклеофільний реагент використовують (2-метоксіетил)амін. Вихід - 82 %, Тпл. 161-162 °C; ЯМР 1 1 Н δ, м. ч.: 3,35 (с, 3Н, СН3), 3,53 (т., J=4,8 Гц, 2Н, СН2), 3,65 (м., 2Н, СН2), 4,51 (с, 2Н, С H2), 7,40 8 6 7 (д., J=7,2 Гц, 1Н, C H), 7,46-7,56 (м., 2Н, С Н, С Н), 7,94 (д, J=14,0 Гц, 1Н, СН), 7,98 (д., J=8,0 Гц, 5 13 1Н, С Н), 10,53 (м., 1H, NH); ЯМР С, м. ч.: 49,75, 55,88, 58,93, 71,52, 108,19, 128,18, 128,83, -1 130,24, 132,03, 132,89, 133,28, 155,29, 182,70; ІЧ-спектр ν, см : 1137SO2 (сим.), 1286SO2 (асим.), + 1637C=O, 3216NH. Мас-спектр: m/z=282.2 [МН ]. Знайдено, %: С - 55,47, Н - 5,29, N-5,01, S-11,33. Розраховано для C13H15NO4S: С - 55,50, Н - 5,37, N-4,98, S-11,40. 3-{[(2-Меркаптоетил)аміно]метилен}-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксид. Як нітрогеновмісний 1 нуклеофільний реагент використовують 2-аміноетантіол. Вихід - 83 %, Тпл. 184-185 °C; ЯМР H 1 δ, м.ч.: 2,17 (розш.с, 1Н, SH), 2,75 (с, 2Н, СН2), 3,63 (т., J=6,0 Гц, 2Н, СН2), 4,57 (с, 2Н, С H2), 7,41 8 6 7 (д., J=7,2 Гц, 1Н, С Н), 7,49 (т., J=7,2 Гц, 1H, С Н), 7,55 (т., J=7,2 Гц, 1Н, С Н), 7,95-7,99 (м., 2Н, 5 13 С Н, СН), 10,53 (м., 1Н, NH); ЯМР С, м. ч.: 25,58, 53,14, 55,90, 108,14, 128,19, 128,83, 130,26, -1 132,06, 132,91, 133,30, 155,00, 182,66; ІЧ-спектр ν, см : 1127SO2 (сим.), 1273SO2 (асим.), 1636C=O, + 3231NH. Мас-спектр: m/z=284,2 [MH ]. Знайдено, %: С 50,81, H 4,59, N 4,89, S 22,57. Розраховано для C12H13NO3S2: С - 50,86, Н - 4,62, N-4,94, S-22,63. N-[(2,2-Діоксидо-4-оксо-ізотіохроман-3-іліден)метил]-гліцин. Як нітрогеновмісний 1 нуклеофільний реагент використовують гліцин. Вихід - 81 %, Тпл. >300 °C; ЯМР Н δ, м. ч.: 4,10 1 8 6 (д, J=5,2 Гц, 2Н, СН2), 4,54 (с, 2Н, С H2), 7,40 (д., J=7,2 Гц, 1H, С Н), 7,49 (т., J=7,2 Гц, 1H, С Н), 7 5 7,54 (т., J=7,2 Гц, 1Н, С Н), 7,94 (д., J=14,4 Гц, 1Н, СН), 7,99 (д., J=7,2 Гц, 1Н, С Н), 10,52 (м., 1H, 13 NH); ЯМР С, м. ч.: 52,76, 55,77, 107,75, 128,04, 129,08, 130,35, 132,32, 133,09, 133,39, 154,05, -1 170,64, 182,25; ІЧ-спектр ν, см : 1129SO2 (сим.), 1275SO2 (асим.), 1636C=O, 3266NH, 3424ОН. Мас+ спектр: m/z=282.0 [МН ]. Знайдено, %: С - 51,20, Н - 3,89, N-4,91, S-11,23. Розраховано для C12H11NO5S: С - 51,24, Н - 3,94, N-4,98, S-11,40. Метил-N-[(2,2-діоксидо-4-оксо-ізотіохроман-3-іліден)метил]-гліцинат. Як нітрогеновмісний 1 нуклеофільний реагент використовують метил гліцинат. Вихід - 82 %, Тпл. - 203-204 °C; ЯМР Н 1 δ, м. ч.: 3,74 (с, 3Н, СН3), 4,37 (д., J=5,6 Гц, 2Н, СН2), 4,56 (с, 2Н, C H2), 7,41 (д., J=7,2 Гц, 1Н, 8 6 7 5 С Н), 7,49 (т., J=7,2 Гц, 1H, С Н), 7,55 (т., J=7,2 Гц, 1Н, С Н), 8,01 (м., 2Н, С Н, СН), 10,48 (м., 1H, 13 NH); ЯМР С, м. ч.: 50,40, 52,64, 55,83, 108,96, 128,23, 128,94, 130,38, 132,28, 133,18, 155,82, -1 169,96, 182,94; ІЧ-спектр ν, см : 1156SO2 (сим.), 1284SO2 (асим.), 1638С=O, 1747C=O, 3216NH. Мас+ спектр: m/z=296,2 [МН ]. Знайдено, %: С - 52,82, Н - 4,39, N-4,68, S-10,79. Розраховано для C13H13NO5S: С - 52,87, Н - 4,44, N-4,74, S-10,86. 3-[(Бензиламіно)метилен]-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксид. Як нітрогеновмісний нуклеофільний 1 реагент використовують бензиламін. Вихід - 87 %, Тпл. - 204-205 °C; ЯМР Н δ, м. ч.: 4,54 (с, 2Н, 1 8 6 C H2), 4,71 (с, 2Н, СН2), 7,34-7,41 (м., 6Н, С Н, Ph), 7,47 (т., J=7,6 Гц, 1Н, С Н), 7,54 (т., J=7,6 Гц, 7 5 1Н, С Н), 7,98 (д., J=7,6 Гц, 1H, С Н), 8,12 (д., J=12,0 Гц, 1H, СН), 10,81 (розш. с, 1Н, NH); ЯМР 13 С, м. ч.: 53,34, 55,87, 108,50, 128,20, 128,33, 128,63, 128,81, 129,15, 130,25, 132,09, 132,92, -1 133,25, 137,93, 154,76, 182,76; ІЧ-спектр ν, см : 1127SO2 (сим.), 1277SO2 (асим.), 1638C=O, 3234NH. + Мас-спектр: m/z=314,2 [МН ]. Знайдено, %: С - 65,11, Н - 4,85, N-4,42, S-10,13. Розраховано для C17H15NO3S: С - 65,16, Н - 4,82, N-4,47, S-10,23. 3-{[(4-Метоксифеніл)аміно]метилен}-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксид. Як нітрогеновмісний нуклеофільний реагент використовують (4-метоксибензил)амін. Вихід - 85 %, Тпл. 213-215 °C; 1 2 6 ЯМР H δ, м. ч.: 3,80 (с, 3Н, ОСН3), 4,63 (с, 2Н, СН2), 6,96 (д., J=8,0 Гц, 2Н, Аr Н, Аr Н), 7,42 (д., 3 5 8 6 J=8,0 Гц, 2Н, Аr Н, Аr Н), 7,46 (д., J=7,6 Гц, 1Н, C H), 7,53 (т., J=7,2 Гц, 1Н, С Н), 7,60 (т., J=7,2 7 5 Гц, 1H, С Н), 8,05 (д., J=7,2 Гц, 1Н, С Н), 8,25 (д., J=10,8 Гц, 1Н, СН), 12,26 (д., J=10,8 Гц, 1Н, 13 NH); ЯМР С, м. ч.: 55,74, 56,00, 110,66, 115,48, 120,63, 128,31, 129,13, 130,52, 132,42, 132,56, -1 132,96, 133,52, 147,48, 158,26, 183,38; ІЧ-спектр ν, см : 1121SO2 (сим.), 1280SO2 (асим.), 1631C=O, + 3186NH. Мас-спектр: m/z=330,2 [МН ]. Знайдено, %: С - 61,87, Н - 4,53, N-4,17, S-9,67. Розраховано для C17H15NO4S: С - 61,99, Н - 4,59, N-4,25, S-9,74. 2 N -[(2,2-Діоксидо-4-оксо-ізотіохроман-3-іліден)метил]-аргінін. Як нітрогеновмісний 1 нуклеофільний реагент використовують аргінін. Вихід - 87 %, Тпл. - 263-265 °C; ЯМР Н δ, м. ч.: 1 1,49 (м., 2Н, СН2), 1,77 (м., 2Н, СН2), 3,12 (м., 2Н, СН2), 4,06 (м., 1Н, СН), 4,69 (с, 2Н, С Н2), 7,43 8 6 7 (д., J=7,6 Гц, 1Н, C H), 7,52 (т., J=7,6 Гц, 1Н, С Н), 7,58 (т., J=7,6 Гц, 1H, С Н), 7,73 (розш. с, 3Н, 5 NH2, NH), 7,97 (д., J=7,6 Гц, 1Н, С Н), 8,01 (д., J=14,4 Гц, 1Н, СН), 9,33 (розш. с, 1H, NH), 10,89 13 (д.д., J=14,4 Гц, 1Н, NH); ЯМР С, м.ч.: 25,53, 32,44, 55,67, 63,02, 107,94, 128,06, 129,08, 130,32, -1 132,30, 133,11, 133,32, 152,68, 157,94, 173,79, 182,38; ІЧ-спектр ν, см : 1113SO2 (сим.), 1283SO2 3 UA 105853 C2 5 10 15 20 25 30 35 (асим.), 1643C=O, 1669C=O, 3066NH, 3144NH, 3366NH, 3433NH2 (сим.), 3511NH2 (асим.). Мас-спектр: + m/z=381,0 [MH ]. Знайдено, %: С - 50,49, Н - 5,27, N-14,68, S-8,39. Розраховано для C16H20N4O5S: С - 50,52, Н - 5,30, N-14,73, S-8,43. 3-[(1,3-Дигідро-2H-бензімідазол-2-іліденаміно)метилен]-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксид. Як нітрогеновмісний нуклеофільний реагент використовують 1H-бензімідазол-2-амін. Вихід - 83 %, 1 5 6 Тпл. >300 °C; ЯМР H δ, м. ч.: 4,78 (с, 2Н, СН2), 7,12 (м., 2Н, Het H, Het H), 7,46 (розш. с, 2Н, 4 7 8 6 7 Het H, Het H), 7,51 (д., J=7,6 Гц, 1Н, C H), 7,57 (т., J=7,6 Гц, 1H, С Н), 7,66 (т., J=7,6 Гц, 1Н, С Н), 5 8,11 (д., J=7,6 Гц, 1H, С Н), 8,80 (с, 1H, СН), 11,97 (розш. с, 1H, NH), 12,19 (розш. с, 1Н, NH); 13 ЯМР С, м. ч.: 55,53, 113,60, 122,33, 128,61, 129,26, 130,78, 132,95, 134,27, 145,17, 147,44, -1 184,41; ІЧ-спектр ν, см : 1149SO2 (сим.), 1291SO2 (асим.), 1648С=О, 3291NH, 3468NH. Мас-спектр: + m/z=340,2 [MH ]. Знайдено, %: С - 60,12, Н - 3,83, N-12,31, S-9,39. Розраховано для C17H13N3O3S: С - 60,17, Н - 3,86, N-12,38, S-9,45. 5-{[(2,2-Діоксидо-4-оксо-ізотіохроман-3-іліден)метил]аміно}-1H-імідазол-4-карбоксамід. Як нітрогеновмісний нуклеофільний реагент використовують 5-аміно-1H-імідазол-4-карбоксамід. 1 Вихід - 81 %, Тпл. - 291-293 °C; ЯМР Н δ, м. ч.: 4,67 (с, 2Н, СН2), 7,38 (розш. с, 2Н, NH2), 7,45 8 6 7 (д., J=7,2 Гц, 1Н, С Н), 7,53 (т., J=7,2 Гц, 1H, С Н), 7,59 (т., J=7,2 Гц, 1H, С Н), 7,69 (с, 1Н, СН), 5 8,07 (д., J=7,6 Гц, 1H, С Н), 8,67 (д., J=13,6 Гц, 1Н, СН), 12,52 (розш. с, 1H, NH), 12,74 (д., J=13,6 13 Гц, 1Н, NH); ЯМР С, м. ч.: 55,70, 109,79, 111,40. 128,46, 129,11, 130,51, 132,50, 133,02, 133,53, -1 135,98, 143,12, 144,21, 161,72, 183,09; ІЧ-спектр ν, см :1121SO2 (сим.), 1287SO2 (асим.), 1635C=O, + 1656C=O, 3295NH, 3335NH, 3386NH2 (сим.), 3467NH2 (асим.). Мас-спектр: m/z=333,2 [MH ]. Знайдено, %: С - 50,57, Н - 3,60, N-16,81, S-9,59. Розраховано для C14H12N4O4S: С - 50,60, Н - 3,64, N-16,86, S-9,65. 3-{[(3-Метил-1H-піразол-5-іл)аміно]метилен}-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксид. Як нітрогеновмісний нуклеофільний реагент використовують 3-метил-1H-піразол-5-амін. Вихід - 83 %, Тпл. 1 1 4 273-275 °C; ЯМР Н δ, м. ч.: 2,27 (с, 3Н, СН3), 4,65 (с, 2Н, С Н2), 6,09 (с, 1Н, Неt Н), 7,45 (д., 8 6 7 J=7,2 Гц, 1Н, C H), 7,52 (т., J=7,6 Гц, 1H, С Н), 7,60 (т, J=7,2 Гц, 1Н, С Н), 8,05 (д, J=7,6 Гц, 1H, 5 13 С Н), 8,41 (д., J=12,0 Гц, 1H, СН), 11,98 (д., J=12,0 Гц, 1Н, NH), 12,33 (с, 1H, NH); ЯМР С, м. ч.: 11,22, 55,28, 94,79, 110,51, 128,11, 129,15, 130,43, 132,61, 132,65, 133,76, 141,13, 145,97, 148,28, -1 183,38; ІЧ-спектр ν, см : 1118SO2 (сим.), 1281SO2 (асим.), 1638C=O, 3139NH, 3326NH. Мас-спектр: + m/z=304,2 [MH ]. Знайдено, %: С - 55,38, Н - 4,27, N-13,81, S-10,54. Розраховано для C14H13N3O3S: С - 55,43, Н - 4,32, N-13,85, S-10,57. Комп'ютерне моделювання за програмою PASS показало потенційну можливість використання сполук, що заявляються, в широкому спектрі направленостей фізіологічної активності, зокрема як інгібітора передачі нервових імпульсів. У таблиці представлена потенційна біоактивність заявлених похідних 3амінометиленізотіохроман-4-он-2,2-діоксиду з показниками активності. Таким чином, одержано сполуки ряду похідних 3-амінометиленізотіохроман-4-он-2,2діоксиду формули (1), які, згідно розрахунку за програмою PASS, можуть мати широкий спектр направленостей фізіологічної активності, зокрема як інгібітори передачі нервових імпульсів. 40 4 UA 105853 C2 Таблиця Сполука Потенційна активність інгібітор передачі 3-(Амінометилен)-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксид нервових імпульсів 3-[(Гідроксіаміно)метилен]-ізотіохроман-4-он-2,2інгібітор передачі діоксид нервових імпульсів інгібітор передачі 3-(Гідразинометилен)-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксид нервових імпульсів 3-[(2-Фенілгідразино)метилен]-ізотіохроман-4-он-2,2- інгібітор передачі діоксид нервових імпульсів 3-{[(2-Метоксіетил)аміно]метилен}-ізотіохроман-4-он- інгібітор передачі 2,2-діоксид нервових імпульсів 3-{[(2-Меркаптоетил)аміно]метилен}-ізотіохроман-4- інгібітор передачі он-2,2-діоксид нервових імпульсів N-[(2,2-Діоксидо-4-оксо-ізотіохроман-3-іліден)метил]- інгібітор передачі гліцин нервових імпульсів Метил-N-[(2,2-діоксидо-4-оксо-ізотіохроман-3інгібітор передачі іліден)метил]-гліцинат нервових імпульсів 3-[(Бензиламіно)метилен]-ізотіохроман-4-он-2,2інгібітор передачі діоксид нервових імпульсів 3-{[(4-Метоксифеніл)аміно]метилен}-ізотіохроман-4- інгібітор передачі он-2,2-діоксид нервових імпульсів 2 N -[(2,2-Діоксидо-4-оксо-ізотіохроман-3інгібітор передачі іліден)метил]аргінін нервових імпульсів 3-[(1,3-Дигідро-2H-бензімідазол-2інгібітор передачі іліденаміно)метилен]-ізотіохроман-4-он-2,2-діоксид нервових імпульсів 5-{[(2,2-Діоксидо-4-оксоізотіо-хроман-3інгібітор передачі іліден)метил]аміно}-1H-імідазол-4-карбоксамід нервових імпульсів 3-{[(3-Метил-1H-піразол-5-іл)аміно]метилен}інгібітор передачі ізотіохро-ман-4-он-2,2-діоксид нервових імпульсів Ра* …… Рі* …… 0,835 0,005 0,846 0,004 0,825 0,005 0,784 0,008 0,798 0,007 0,788 0,008 0,784 0,008 0,831 0,005 0,765 0,009 …… 0,780 …… 0,008 …… …… …… …… Ра* показник активності Рі* показник не активності. 5 10 Джерела інформації: 1.GB 1259415, 05.01.1972 Isothiochroman carboxamides 2. C. Peixoto, P. LLaurin …Synthesis of isothiochroman-2,2-dioxide and 1,2-benzooxathiin-2,2dioxide gyrase В inhibitors // Tetrahedron Letters 41(2000), 1741-1745 3. Patent Application Publication US 2012/0035206 A1 4. Tetyana M. Tkachuk, Olena О. Shyshkina, Tetiana A. Volovnenko et al. Novel transformations of isothiochromen-4-one-2,2-dioxide/ // Monats. Fur Chem. - DOI:10.1007/s00706-012-0858-6 5. Спосіб отримання ізотіохроман-4-он 2,2-діоксиду. Опубл.: Бюл. № 8. от. 25.04.2012 г Пат. № 98280. Ткачук Т.М., Шишкіна О.О., Коваленко Н.В., Воловенко Ю.М. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 1. Сполука загальної формули 1 O H N X R SO2 , (1) 5 UA 105853 C2 5 де X є простим зв'язком; NH; С1-2алкіленом; R є NH2; ОН; С1-С6алкокси; SH; COOR'; арилом, не обов'язково заміщеним С1-С6алкілом, С1С6алкокси; насиченим або ароматичним, моно- або бігетероциклілом, що містить від одного до трьох атомів N та/або S, як гетероатоми; CH(CO2H)(CH2)3NHC(NH)NH2; R' є Н; C1-С6алкілом або її фармацевтично прийнятна сіль, або її таутомер, або її оптичний ізомер. 2. Спосіб отримання сполуки загальної формули 1 за пунктом 1, за яким сполуку формули 3 O SO2 піддають (3) диметилацеталю дії диметилформаміду з утворенням сполуки 4 O NMe2 SO2 10 , (4) далі сполуку формули 4 переаміновують в органічному розчиннику з утворенням сполуки формули 1: O H N X R SO2 , (1) де X та R є такими, як визначено в пункті 1. 15 Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6