Стабільна композиція для лікування герпесвірусних інфекцій

Реферат: Винахід належить до стабільної композиції у формі крему або гелю з низькою концентрацією трихлороцтової кислоти для лікування уражень, пов'язаних з герпесвірусною інфекцією. UA 107155 C2 (12) UA 107155 C2 UA 107155 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей винахід стосується лікування або контролю вірусних інфекцій. Зокрема, але не виключно, винахід стосується лікування вірусних інфекцій типу герпесу, включаючи, зокрема, вірус простого герпесу І типу, вірус простого герпесу II типу і оперізуючий герпес. Людина, як така, є резервуаром вірусу герпесу людини. В одному дослідженні повідомлялося, що антитіла до вірусу герпесу були виявлені у 30-37 % студентів коледжів, 62 % приватних пацієнтів і більше 80 % пацієнтів санітарної служби. Незважаючи на те, що вірус підтримується у вигляді латентної інфекції у більшості індивідуумів, у інших гострий напад активованого вірусу відбувається в різних формах і може викликатися різними факторами, в тому числі травматичними факторами, такими як сонячне світло, менструацією і сімейними проблемами. Вважається, що герпетична лихоманка або бульбашковий лишай викликається простим герпесом І типу, а простий герпес II типу, як вважають, є агентом генітальної герпетичної інфекції. Оперізуючий герпес (або простий оперізуючий лишай) викликає захворювання шкіри, відоме як оперізуючий лишай. Це вірусне захворювання, що характеризується болючим висипом на шкірі з пухирями на обмеженій ділянці з одного боку-тіла, часто у вигляді смуги. Первинна інфекція вірусом вітряної віспи (VZV) викликає гостре, нетривале захворювання вітрянку і зазвичай зустрічається у дітей та молоді. По закінченню нападу вітрянки вірус не елімінується з організму, а може підтримуватися, викликаючи оперізуючий лишай, який має дуже різні симптоми, часто через багато років після первинного інфікування. Вірус вітряної віспи може ставати латентним у тілі нервових клітин і рідше у відмінних від нейронів сателітних клітинах задніх корінців спинного мозку, черепного нерва або вегетативного ганглія, не викликаючи жодних симптомів. В індивідуума з ослабленим імунітетом, можливо, через кілька років чи десятиліть після інфікування вітряною віспою вірус може прорватися з тіла нервових клітин і поширюватися вздовж по аксонах нервових клітин, викликаючи вірусні інфекції шкіри в ділянці нервів. Вірус може поширюватися від одного або декількох гангліїв уздовж нервів ураженого сегмента і заражати відповідну дерматому (ділянка шкіри, що представлена одним спинномозковим нервом), спричиняючи болючий висип. Хоча висип зазвичай гоїться протягом двох-чотирьох тижнів, деякі пацієнти відчувають залишковий біль у нервах протягом декількох місяців або років. Цей стан називається постгерпетичною невралгією. Як саме вірус залишається латентним в організмі і згодом знову активується, залишається неясним. У всьому світі рівень щорічної захворюваності на оперізуючий герпес розташований у діапазоні від 1,2 до 3,4 випадків на 1000 здорових індивідуумів, із збільшенням до 3,9-11,8 на рік на 1000 осіб серед тих, хто старше 65 років. Лікування противірусним препаратом може зменшити тяжкість і тривалість оперізуючого герпесу, якщо почати семи-десятиденний курс цих препаратів протягом 72 годин після появи характерних висипань. Амінокислота лізин, яка входить до складу білків, що входять до натуральних харчових продуктів, описується в літературі як антигерпетичний агент. Характерною особливістю герпетичних інфекцій є їх поява у пацієнтів, для яких відомо, що вони володіють помітним титром антитіл до герпесу. Наявність антитіл, таким чином, не гарантує захисту від гострих спалахів. Спосіб інфікування вірусом герпесу, мабуть, здійснюється за допомогою прямого контакту, як це може відбуватися між статевими партнерами, матір'ю і дитиною і навіть пацієнтом і лікарем. Оральний герпес може набувати форм рецидивуючих лабіальних уражень. У деяких хворих виникають сильні ураження ротової порожнини, які викликають значні труднощі під час прийому їжі. Було підраховано, що до третини населення мають повторювані напади ротової інфекції та що більше половини цих пацієнтів щороку має більш ніж одне загострення. Віруси групи герпесу також викликають важке захворювання у пацієнтів з імунологічної недостатністю, наприклад, у пацієнтів з ВІЛ-інфекціями і, зокрема, у пацієнтів, що проходять лікування від раку за допомогою препаратів, що мають імуносупресивні властивості. Очний герпес і герпетичний енцефаліт являють собою додаткові форми інфекцій, викликаних вірусом герпесу, що вимагають більш тривалої та інтенсивної медичної уваги, якої не включає описане лікування. Генітальний герпес, який мав частоту виникнення, за оцінками, 100 000 випадків у США в 1973 році, до 1980 року, .за оцінками, стосувався 30 % сексуально активного населення. Таким чином, проблема герпетичних інфекцій є серйозною і зростаючою. Цей винахід описує застосування трихлороцтової кислоти при виготовленні лікарського засобу для лікування вірусних інфекцій шляхом місцевого введення терапевтично ефективної кількості лікарського препарату людині чи тварині, які потребують лікування. З рівня техніки відомі композиції з трихлороцтовою кислотою, що представляли собою композиції у вигляді рідин або тонких гелів, які легко змиваються після застосування. Заявнику відомий документ WO 00/71105 (А2) (Mezzoli) Trichloroacetic acid for the preparation of solutions 1 UA 107155 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 and/or compositions for the treatment of erosive and/or ulcerative lesions, який є найближчим аналогом цього винаходу, відомим заявнику. Mezzoli описує застосування водних розчинів трихлороцтової кислоти для лікування ерозивних і/або виразкових уражень, в яких концентрації трихлороцтової кислоти у водному розчині перебувають у діапазоні від мінімум 10 % до максимум 90 %, краще від 10 % до 50 % і більш краще, близько 50 %. Mezzoli вказує (див. стор 5, рядки 12 і 13), що розчини трихлороцтової кислоти з концентраціями нижче 30 % є нестабільними і повинні бути використані протягом дуже короткого часу. Mezzoli також описує склади трихлороцтової кислоти в спирті і простому ефірі і вказує на те, що чим вище концентрація три хлороцтової кислоти, тим більш активним є розчин, тим коротший період лікування і, отже, потрібна менша кількість місцевих застосувань протягом доби. Mezzoli описує місцеві застосування, які замінюють від одного до трьох разів на день, і повідомляє, що незначні афтозні виразкові ураження зникають протягом одного-трьох днів, і ураження гоїться протягом двох-чотирьох днів. У разі виразкового ураження від великих афт Mezzoii повідомляє, що біль і ознаки запалення зникають протягом трьох-п'яти днів, а ураження гоїться протягом семивосьми днів. Ерозивні або виразкові ураження слизової оболонки або кутіс, що піддаються місцевому лікуванню за допомогою рідкої трихлороцтової кислоти Mezzoli у водному розчині, або фармацевтичних композицій, що містять те саме, стають білими завдяки дії трихлороцтової кислоти на ураження і на слизову і кутіс навколо ураження. Дія трихлороцтової кислоти і білуватий колір внаслідок дії збільшуються в інтенсивності з підвищенням концентрації трихлороцтової кислоти у водному розчині або фармацевтичній композиції. Заявник наразі несподівано виявив, що склад у вигляді крему або гелю, який містить лише 5 % трихлороцтової кислоти, є дуже ефективним для лікування герпетичних уражень, незважаючи на поширене переконання серед лікарів, які займаються лікуванням таких уражень, що концентрація 5 % трихлороцтової кислоти в фармацевтичному складі може бути неефективною. Результати, одержані зі складом за цим винаходом, є у зв'язку з цим несподіваними, у світлі поширеної думки, що склади, які містять трихлороцтову кислоту в низькій концентрації, можуть бути неефективні для лікування герпетичних уражень. Згідно з першим аспектом винаходу, надана стабільна композиція для лікування уражень, пов'язаних з герпес-вірусними інфекціями, причому композиція являє собою композицію у формі, вибраній з кремів і гелів, що містять трихлороцтову кислоту в низькій концентрації, причому кількість трихлороцтової кислоти становить менш ніж 6 % (м/м) маси крему або гелю. Абревіатура «% (м/м)» означає відсотковий вміст маси трихлороцтової кислоти в заданій масі композиції. Під "низькою концентрацією" в контексті цього опису розуміється концентрація трихлороцтової кислоти, яка становить менше 6 % і, краще, приблизно від 2,5 до 5 % (м/м). Під "стабільним складом" розуміється склад, який є стабільним щонайменше протягом 12-18 місяців. Відомі з рівня техніки композиції, що містять менше 30 % трихлороцтової кислоти, виявилися значно менш стабільними, оскільки їх термін зберігання складає не більше 6 місяців. Кількість трихлороцтової кислоти може становити від приблизно 1 % до 5,5 % (мас./Мас), краще від приблизно 1,5 % до 5 % (м/м) і більш краще, від приблизно 2,5 % до 5,0 % (м/м). У кращому варіанті здійснення винаходу, композиція являє собою композицію у вигляді крему, і кількість трихлороцтової кислоти в кремі становить близько 5 % (м/м). В іншому кращому варіанті здійснення винаходу, композиція являє собою композицію у вигляді гелю, і кількість трихлороцтової кислоти в гелі складає близько 2,5 %. Перевага композиції за винаходом полягає в тому, що низька концентрація трихлороцтової кислоти дає можливість складу бути присутнім на ринку як патентований лікарський препарат, який може безпечно застосовуватися покупцем і який не вимагає введення за допомогою кваліфікованого лікаря. Друга важлива перевага винаходу полягає в тому, що, оскільки композиція являє собою композицію у вигляді крему або гелю, її можна легко і точно застосовувати при ураженні. Прототипні склади, такі, як у Mezzoli, являють собою рідини або тонкі гелі, які не можуть бути точно застосовані і які мають тенденцію до розтікання, і тому вступають у контакт зі шкірою навколо ураження. Оскільки ці рідини або тонкі гелі мають концентрації трихлороцтової кислоти, які набагато вищі, ніж концентрація в композиції за винаходом, вони впливають на шкіру на ділянці навколо ураження, викликаючи печіння і лущення. Композицію за винаходом можна помістити точно на ураження, і вона не буде розтікатися під впливом сили тяжіння, так що вона залишається там, де застосовується упродовж лікування. Через точність застосування та відсутність розтікання композицію за винаходом, як правило, необхідно застосовувати тільки один раз, після чого ураження підсихає і швидко гоїться з мінімальним лущенням протягом від 24 до 48 годин. Відомі з рівня техніки склади, як, наприклад, склад у Mezzoli, вимагають від однієї до трьох процедур на день протягом двох-чотирьох днів, і навколо ураження відбувається значне печіння і лущення. 2 UA 107155 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Заявник є експертом в галузі винаходу і розуміє, що процес у Mezzoli не є успішним і може бути болючим і дуже незручним. Крім того, заявник зазначає, що через більш високі концентрації трихлороцтової кислоти, склади Mezzoli не можна продавати без рецепту. Композиція може містити фармацевтично прийнятні наповнювачі, вибрані із загусників, зволожувачів (або змочувальних агентів), емульгуючих агентів, комплексоутворюючих агентів та їх сумішей. Емульгуючі агенти являють собою компоненти, які сприяють підтримці стабільності масляної і водної фаз в емульсії, такі як крем. Загущувач може бути вибраний із ксантанової камеді, оксипропілпохідного гуарової смоли, силікату магнію алюмінію, гідроксиетилцелюлози і сумішей двох або більше з цього. Зволожувач може бути вибраний з пропіленгліколю, бутиленгліколю, пенталенгліколю, гліцерину, сорбітолу і сумішей двох або більше з перерахованих. Емульгатори можуть бути вибрані з жирних спиртів, поліетиленгліколевих складних ефірів жирних спиртів, гліцеринових складних ефірів довголанцюгових жирних кислот, поліетиленгліколевих складних ефірів довголанцюгових жирних кислот і сумішей цього. Комплексоутворюючий агент може бути вибраний з етилендиамінтетраоцтової кислоти (ЕДТК), краще у вигляді її натрієвої солі, тетранатрійглутаматдиацетата, етилендіамін - N, Ν- дибурштинової кислоти (EDDS) і сумішей двох або більше з цього. Жирний спирт може являти собою спирт С16-С18, такий як цетеариловий (або цетостеариловий) спирт. Поліетиленгліколевий складний ефір жирного спирту може являти собою цетеарет-20. Гліцериновий складний ефір може являти собою гліцерилстеарат. Поліетиленгліколевий складний ефір може являти собою поліетиленоксидстеарат, такий як стеарат ПЕГ-40. В одному варіанті здійснення винаходу композиція може містити приблизно від 0,5 % до 6,0 % (м/м) трихлороцтової кислоти, приблизно від 5 % до 15 % (м/м) емульгуючого агента, приблизно від 0,2 % до 1,2 % (м/м) ксантанової камеді, приблизно від 1 % до 5 % (м/м) пропіленгліколю і приблизно від 0,25 % до 0,35 % (м/м) ЕДТК у вигляді натрієвої солі. Композиція може містити приблизно 0,3 % (м/м) ЕДТК. В іншому варіанті здійснення винаходу композиція може містити від 1,0 % до 5 % (м/м) трихлороцтової кислоти і може застосовуватися в гелі з властивостями повільного висихання. Згідно з другим аспектом винаходу пропонується спосіб лікування уражень, пов'язаних з герпес-вірусними інфекціями, спосіб, що включає місцеве введення стабільної композиції, вибраної з кремів і гелів, і містить трихлороцтову кислоту в низькій концентрації, кількість трихлороцтової кислоти становить менш ніж 6 % (м/м) маси крему або гелю, в кількості, достатній для контролю інфекції. Композиція може являти собою композицію, як описано вище. Вірусна інфекція може являти собою герпес-вірусну інфекцію і може, зокрема, бути інфекцією, викликаною простим герпесом І типу, простим герпесом II типу або оперізуючим герпесом. Заявниквиявив, що лікарський препарат і спосіб за винаходом є ефективними при лікуванні уражень губ, порожнини рота, ясен, геніталій, тулуба і кінцівок при використанні у вигляді крему. Заявнику відомо, що вірусна інфекція може бути перервана на ранніх стадіях шляхом зниження рН шкіри до рН близько 2. Заявнику також відомо, що трихлороцтова кислота в низьких концентраціях добре переноситься тканинами організму, і навколишні тканини не пошкоджуються від короткочасного впливу трихлороцтової кислоти. Як це не парадоксально, більш високі концентрації трихлороцтової кислоти, як відомо, посилюють герпетичні інфекції. Заявником зараз встановлено, що всі герпетичні ураження піддаються лікуванню і можуть бути припинені за допомогою композиції з трихлороцтовою кислотою, такої як крем, що містить від 1 % до 5 % трихлороцтової кислоти, або гель, що містить близько 2,5 % трихлороцтової кислоти. Для місцевого застосування, трихлороцтову кислоту, краще, диспергують у вигляді дрібнодисперсного порошку у звичайній кремовій основі в концентрації приблизно від 0,5 % до близько 5 % (м/м), краще близько 5 %. Крем наноситься на шкіру уражених частин і обережно втирається в тканини. Застосування можуть бути зроблені один раз або, у разі тяжких інфекцій, кожні 12 годин протягом одного-двох днів. Кремова форма також може бути використана для місцевого застосування інтрабукально і вагінально. Заявнику відомо, що вірус герпесу повинен спочатку приєднатися до рецептора на клітинній поверхні, перш ніж він зможе проникнути. Це вимагає внутрішньоклітинного підлуговування, і якщо існує зміна рН у бік ацидозу, то вірус не зможе приєднатися і реплікуватася. Це запобігає поширенню інфекції. Заявник вважає, що низькі дози трихлороцтової кислоти за винаходом діють таким чином і забезпечують дієве, 3 UA 107155 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зручне і економічно ефективне лікування герпес-вірусної інфекції. Зміна рН шкіри, викликана місцевим застосуванням кислоти, полягає в дії, відповідальній за терапевтичні ефекти. Переваги винаходу можуть бути узагальнені таким чином. Склад за винаходом являє собою, по-перше, не розчин, а крем, який може легко і безпечно застосовуватися кінцевим споживачем, в той час як відомі з рівня техніки композиції є рідинами, які можуть бути використані тільки кваліфікованими лікарями. Крем за винаходом не завдає болю і, найбільш, викликає легке відчуття печіння, в той час як відомий з рівня техніки склад спричиняє гострий біль або сильно пече і може бути вкрай незручним. Крем за винаходом також є стабільним і не розтікається, тоді як відомі з рівня техніки продукти у вигляді розчинів або гелів легко стікають вниз з поверхні шкіри під дією сили тяжіння і впливають на шкіру, прилеглу до ураження, яке підлягає лікуванню. Крем за винаходом також можна легко упакувати в невеликі ємності, такі як тюбики, які дозволяють легко дозувати невеликі кількості крему, тоді як відомі з рівня техніки склади, як правило, упаковуються у флакони, з яких розчин непросто дозувати. Крем за винаходом також не являє небезпеки, якщо він проливається, тоді як відомі з рівня техніки склади являють собою потенційно ерозійні кислотовмісні рідини. Шкіра навколо ураження може вступати в контакт з кремом за винаходом, однак через низьку концентрацію трихлороцтової кислоти в кремі шкіра навколо не піддається впливу, тоді як відомі з рівня техніки склади пошкоджують шкіру навколо, призводять до загибелі клітин і потенційно глибокого лущення. Оскільки шкіра навколо захищена своїми нормальними поверхнево-бар'єрними властивостями рогового шару (рогового шару шкіри), який не руйнується при слабкій концентрації трихлороцтової кислоти, клітини базального кератиноцитного (зростаючого) шару епідермісу (верхнього шару шкіри) не ушкоджуються, і тому процес одужання прискорюється. Більш високі концентрації трихлороцтової кислоти, як це виявлено у відомих з рівня техніки складах, руйнують бар'єр епідермісу і роблять можливим пошкодження більш глибоких шарів клітин, що ростуть, і уповільнюють загоєння. Крем за винаходом є стабільним протягом щонайменше одного року і тому надається у роздрібний продаж, тоді як склади, відомі з рівня техніки, як, наприклад, склад, описаний у Mezzoli, є нестабільними, якщо концентрація трихлороцтової кислоти становить менш ніж на 30 %. Крім того, час дії крему становить близько чотирьох-п'яти хвилин, тоді як для відомих з рівня техніки складів, що мають високу концентрацію час експозиції вимірюється в секундах. Навіть якщо крем за винаходом неправильно застосовується, наприклад, він залишається на шкірі протягом десяти хвилин, заявник виявив, що він, як і раніше, не чинить якого-небудь шкідливого впливу. Якщо склади, що відомі з рівня техніки, наприклад, такі, як склади Mezzoli, застосовують з "подвійною" експозицією, то на шкірі можуть виникати досить серйозні ускладнення і такий вплив може призвести до появи грубих рубців. Крем за винаходом, як правило, вимагає застосування тільки один раз, після чого ураження підсихає і, як правило, немає необхідності у використанні крему в наступні дні. Склади, відомі з рівня техніки, вимагають від однієї до трьох процедур на день до тих пір, поки рана не загоїться, і цей процес потребує від двох до чотирьох днів. В процесі загоєння за винаходом ураження підсихає і може лише лущитися, а в разі складів, відомих з рівня техніки, лущення є важливим компонентом етапу загоєння. Крім того, крем за винаходом не вимагає аплікатора певного типу і може легко застосовуватися за допомогою кінчика пальця, в той час як для складу, описаного Mezzoli, потрібен аплікатор певного виду (див., наприклад, пункти 12,13 і 14 формули винаходу у Mezzoli). Винахід тепер описується за допомогою прикладу з посиланням на нижченаведені Приклади. ПРИКЛАД 1 У різних варіантах здійснення винаходу гелі або креми були виготовлені із застосуванням трихлороцтової кислоти (від 1 % до 5 % м/м), комплексоутворюючих агентів динатрій ЕДТК або тетранатрійглутаматдиацетату (від 0,05 до 2 % м/м), емульгатора гліцерилстеарат (від 0,5 до 10 % м/м) або емульгаторів цетеарилового спирту, гліцерилстеарат, ПЕГ-40 стеарату і цетеарету-20 (від 1 до 10 % м/м), згущувача ксантанової камеді (від 0, 1 до 1 % м/м), змочувального засобу пропіленгліколю (0,5-5 % м/м) і води (до 100 %). Тетранатрійглутаматдиацетат є у продажу. Для виробництва крему компоненти зважували на вагах з каліброваною цифровою шкалою. Залежно від розміру партії, для невеликих партій з масою окремих компонентів до 3 кг використовували Mettler Toledo PB 3002-5, а для великих партій використовували великі ваги Mettler. Різні компоненти змішували в резервуарах з нержавіючої сталі або пластикових відрах. Ксантанову камедь і пропіленгліколь спочатку змішували до утворення пасти, пасту додавали до частини води і ретельно перемішували за допомогою гомогенізатора Silverson для 4 UA 107155 C2 5 10 15 20 25 30 зволоження ксантанової камеді. Гліцерилстеарат і PEG-100 стеарат, і цетеариловий спирт, гліцерилстеарат, ПЕГ-40 стеарат і цетеарет-20 зважували і нагрівали на гарячій плиті до 80 °C в контейнері з нержавіючої сталі з мідним дном. Цифровий термометр використовували для вимірювання температури. Комплексоутворюючий агент, динатрію ЕДТК і емульгатори гліцерилстеарат, цетеариловий спирт, гліцерил стеарат, ПЕ-40 стеарат і цетеарет-20 потім додавали до об'єму води при 80 °C і гомогенізували за допомогою гомогенізатора Silverson при високій швидкості (зазвичай від 50000 до 60000 об/хв) протягом 2-5 хвилин залежно від розміру партії для одержання емульсії. Камедь додавали до емульсії, і суміш гомогенізували при середній швидкості (зазвичай близько 25000 об/хв) для утворення однорідного матеріалу. Матеріал залишали остигати природним чином до < 50 °C. Активний інгредієнт - трихлороцтову кислоту, розчинену в рівній кількості холодної води, додавали під час гомогенізації при середній швидкості (зазвичай 25000 об/хв) до тих пір, поки маса не ставала блискучою. ПРИКЛАД 2 Лікування герпесу I типу (простого герпесу) і герпесу II типу (генітального герпесу) Уражену ділянку шкіри очищали і крем, що містить 2,5 % трихлороцтової кислоти, підготовлений як описано в Прикладі 1, застосовували в невеликій, розміром з горошину, кількості (у більшій для більш значних уражень), щоб покрити заражену ділянку. Крем наносили в кількості, достатній для одержання білого непрозорого шару над ураженням. Крем залишали на шкірі протягом 4 хвилин, а потім змивали водою. Ураження істотно змінювалися за рахунок підсихання та утворення незначного струпа. У разі необхідності, ураження обробляли знову таким же чином, після 24-годинного періоду. ПРИКЛАД 3 Лікування оперізуючого герпесу Уражену ділянку шкіри очищали і крем, що містить 2,5 % трихлороцтової кислоти, приготовлений як описано в Прикладі 1, застосовували за допомогою м'якої щіточки, щоб покрити заражену ділянку. Крем залишали на шкірі протягом 4-10 хвилин, а потім змивали водою. Ураження істотно змінювалися шляхом висушування. Ураження обробляли знову таким же чином після 24-годинного періоду. Якщо відбувалася невелика зміна в осередках ураження, і вони все ще турбували, крем повторно застосовували через 12 годин, а потім ще раз через 24 години. Процедури повторювали щодня, поки не ставало ясно, що кожне ураження стабілізувалося. Як правило, для оперізуючого герпесу було потрібно не більше чотирьох днів. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 40 45 50 55 1. Стабільна композиція для лікування уражень, пов'язаних з герпесвірусними інфекціями, при цьому вказана композиція є у формі, вибраній з кремів і гелів, що містять низьку концентрацію трихлороцтової кислоти, при цьому кількість трихлороцтової кислоти становить менше ніж 6 % (м/м) маси крему або гелю. 2. Композиція за пунктом 1, в якій кількість трихлороцтової кислоти становить від 1,0 до 5,5 % (м/м). 3. Композиція за пунктом 2, в якій вказана композиція є у формі крему, і кількість трихлороцтової кислоти в кремі становить 5 % (м/м). 4. Композиція за пунктом 2, в якій вказана композиція є у формі гелю, і кількість трихлороцтової кислоти в гелі складає 2,5 %. 5. Композиція за будь-яким з пунктів 1-4, яка містить фармацевтично прийнятні наповнювачі, вибрані з загусників, зволожувачів, емульгаторів, комплексоутворюючих речовин та їх сумішей. 6. Композиція за пунктом 5, в якій загусник вибраний із ксантанової камеді, оксипропілпохідного гуарової смоли, силікату магнію алюмінію, гідроксіетилцелюлози і сумішей будь-яких двох або більше з перерахованих. 7. Композиція за будь-яким з пунктів 4-6 включно, в якій зволожувач вибраний з пропіленгліколю, бутиленгліколю, пенталенгліколю, гліцерину, сорбітолу і сумішей будь-яких двох або більше з перерахованих. 8. Композиція за будь-яким з пунктів 4-7 включно, в якій емульгатори вибрані з жирних спиртів, поліетиленгліколевих складних ефірів жирних спиртів, гліцеринових складних ефірів довголанцюгових жирних кислот, поліетиленгліколевих складних ефірів довголанцюгових жирних кислот і сумішей будь-яких двох або більше з перерахованих. 9. Композиція за будь-яким з пунктів 4-8 включно, в якій комплексоутворюючий агент вибраний з етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТК), солей етилендіамінтетраоцтової кислоти, 5 UA 107155 C2 5 10 тетранатрійглутаматдіацетату, етилендіамін-Ν, Ν'-дибурштинової кислоти (EDDS) і сумішей будь-яких двох або більше з перерахованих. 10. Композиція за пунктом 9, яка містить від 0,5 до 6,0 % (м/м) трихлороцтової кислоти, від 5 до 15 % (м/м) емульгатора, від 0,2 до 1, 2 % (м/м) ксантанової камеді, від 1 до 5 % (м/м) пропіленгліколю і від 0,25 до 0,35 % (м/м) ЕДТК у вигляді натрієвої солі. 11. Композиція за пунктом 9 або 10, в якій жирний спирт являє собою цетеариловий спирт, поліетиленгліколевий складний ефір жирного спирту являє собою цетеарет-20, гліцериновий складний ефір довголанцюгової жирної кислоти являє собою гліцерилстеарат і поліетиленгліколевий складний ефір довголанцюгової жирної кислоти являє собою стеарат ПЕГ-40. 12. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, в якій трихлороцтова кислота диспергована в кремі або гелі у вигляді дрібнодисперсного порошку. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6