Лікарський засіб для лікування гіповолемічних станів

Реферат: Лікарський засіб у вигляді розчину для інфузій для лікування гіповолемічних станів містить катіони натрію, калію, кальцію, магнію у концентраціях, максимально наближених до їхніх нормальних концентрацій у плазмі крові. А також містить хлорид-аніони, ацетат-аніони та малат-аніони. Хлорид-аніон містить у концентрації, максимально наближеній до їхньої нормальної концентрації у плазмі крові - 100±5 ммоль/л, і додатково містить глюконат-аніони, сукцинат-аніони. UA 110491 U (12) UA 110491 U UA 110491 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до створення лікарських засобів для лікування гіповолемічних станів. Для лікування гіповолемічних станів, пов'язаних зі значним зменшенням об'єму циркулюючої крові внаслідок втрати крові, через зневоднення організму або з інших причин, використовують інфузійне введення плазмозаміщуючих розчинів. Найпростішим плазмозаміщуючим розчином є 0,9 мас. % фізіологічний розчин натрію хлориду. Недоліком розчину хлориду натрію є надлишкова концентрація хлорид-аніону, порівняно з концентрацією у плазмі, оскільки концентрація катіонів натрію в плазмі значно вища (~140 ммоль/л), ніж аніонів хлору (~100 ммоль/л), а в розчині хлориду натрію вони знаходяться в еквімолярних кількостях. Окрім цього розчин натрію хлориду не містить катіонів калію, кальцію та магнію, які присутні в плазмі крові. Більш підходящими для об'ємного плазмозаміщення є відомі багатокомпонентні кристалоїдні розчини: розчин Рінгера (http://www.infuzia.com.ua/ukr/products/Ringer.htm), розчин Хартмана (http://www.infuzia.com.ua/ukr/products/Hartman.htm), розчин Дарроу (http://www.infuzia.com.ua/ukr/products/Darrow.htm) та ін., які мають більш збалансований катіонний склад. Але при цьому такі розчини мають або надлишок аніонів хлору, або додатково містять лактат-аніон. Введення пацієнту значної кількості лактату при використанні таких розчинів пов'язане з певними проблемами, оскільки для його подальшого метаболічного перетворення необхідний кисень, дефіцит якого спостерігається при зменшенні об'єму циркулюючої крові. До того ж при збільшенні концентрації лактату в інтервалі 0-9 ммоль/л спостерігається зростання смертності пацієнтів в шоковому стані [Zander R: Base Excess und Laktatkonzentration von Infusionslosungen und Blutprodukten. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2002; 37: 359-363]. Більш доцільним є використання комбінованих розчинів, в яких іонна рівновага забезпечується різними фізіологічно прийнятними органічними аніонами [Designing 'Balanced' Crystalloids. Critical Care and Resuscitation, 2003; 5:284-291]. Наприклад, у лікарському засобі "Plasma-Lyte А", виробник Baxter Healthcare Ltd. (http://www.old.health.gov.il/units/pharmacy/trufot/alonim/4193.pdf), в якості аніонів використані глюконат та ацетат у вигляді солей натрію та магнію, але при цьому до складу не включено кальцій, а в лікарському засобі "Сукцинасол", виробництва REKA-MED FARM, введено сукцинат-аніон у вигляді бурштинової кислоти (UZ 4106). Слід зазначити, що важливою характеристикою таких розчинів є осмолярність, оскільки плазмозамінники вводяться у великій кількості і організм в гіповолемічному стані ресурси для метаболічного регулювання осмотичного тиску в плазмі крові зменшені. Значне порушення нормальної осмолярності спричиняє деструкцію клітинних елементів крові, насамперед, ерітроцитів, що унеможливлює її нормальне функціонування, в першу чергу, транспортування кисню. Окрім цього введення гіпоосмолярних розчинів може призводити до утворення набряків у тканинах, в той час як введення гіперосмолярних розчинів викликає дегідратацію тканин. Однак дотримання збалансованої кількості основних іонів плазми в інфузійному розчині зазвичай не дозволяє досягнути нормального фізіологічного рівня осмолярності. Для корекції осмолярності переважно використовують багатоатомні спирти, такі як сорбітол (патент України № 32629, патент України № 32466), або ксилітол (патент України № 59449, патент України № 108657). Також для надання розчинам додаткових реологічних властивостей до їхнього складу включають гідроксіетилкрохмаль (US 6444418) або водорозчинні цукрі (ЕР 0799048). Ще однією важливою характеристикою плазмозамінюючих інфузійних розчинів є рН. Відомо, що відхилення даного показника як в бік кислого середовища (ацидоз) так і в бік лужного середовища (алкалоз) критично впливають на функцію гемоглобіну з транспортування кисню (ефект Веріго-Бора). Нормальне фізіологічне значення рН плазми крові становить 7,4±0,1, і може метаболічно корегуватися при відхиленнях в межах 7,0-7,5. Для пацієнта з нормальним значенням рН плазми крові введення інфузійних розчинів з рН нижче 6,5 та вище 7,5 в об'ємі більше ніж 500мл (об'єм разового введення плазмозамінників становить 500 мл і більше) може змістити значення рН плазми крові за фізіологічно прийнятні межі, що є особливо небезпечним при зменшеному об'ємі циркулюючої крові і може призвести до гіпоксичного стану організму або окремих органів та систем. Найближчим аналогом до запропонованої корисної моделі, вибраний за прототип, є лікарський засіб "Стерофундин ISO", виробник B. Braun Melsungen AG (http://www.bbraun.ph/cps/rde/xchg/cw-bbraun-en-ph/hs.xsl/products.html?prid=PRID00003097). Даний лікарський засіб має низку недоліків. По перше, даний лікарський засіб містить надлишок іонів хлору порівняно з нормальною концентрацією у плазмі крові. По друге, в якості органічних аніонів "Стерофундин ISO" містить ацетат та малат (аніон яблучної кислоти). Кількість ацетату 1 UA 110491 U 5 10 15 20 25 30 35 40 та малату в розчині є достатньою для того, щоб сукупна концентрація іонів забезпечувала ізотонічність розчину, але надлишковою для забезпечення нормального рН. Тому рН даного лікарського засобу становить 5,1-5,9 і його введення згідно з інструкцією необхідно супроводжувати контролем рН і концентрації іонів для запобігання виникненню у пацієнта ацидозу. Відомий спосіб приготування препарату (патент України № 92279), згідно з яким в мірникзмішувач поміщають 2/3 води для ін'єкцій, розчиняють компоненти, в тому числі сорбітол, натрію хлорид, калію хлорид, магнію хлорид шестиводний, кальцію хлорид шестиводний, розчин натрію лактату, доводять отриманий розчин до необхідного об'єму, перемішують, фільтрують, стерилізують, фасують. Недоліком даного способу є недостатнє контролювання рН та осмолярності отриманих розчинів. Задачею даної корисної моделі є створення лікарського засобу у формі ізотонічного розчину для інфузій, в якому б концентрації основних іонів натрію, калію, кальцію, магнію, хлоридів були наближені до нормальних фізіологічних концентрацій. При цьому надлишок катіонів відносно іонів хлору компенсований аніонами карбонових кислот, за виключенням лактат-аніону, які, на відміну від останнього, можуть бути метаболізовані з використанням значно меншої кількості кисню, або взагалі не потребують кисню при метаболізмі. В той же час зазначений розчин повинен мати рН, наближений до нормальних значень плазми крові таким чином, щоб при введенні значних об'ємів розчину (25-30 % від залишкового об'єму крові пацієнта) не вводити пацієнта в стан алкалозу (підвищення рН>7,5) або глибокого ацидозу (зниження рН