Режим введення n-гідрокси-4-{2-[3-(n,n-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду

Реферат: N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензамід формули (І) O O N H O N O HN OH (I) або його адитивна сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, самостійно або в поєднанні з хірургічним лікуванням, хіміотерапією, лікуванням гормональною терапією або радіотерапією, для застосування в лікуванні раку, за яким сполуку вводять протягом 4 днів поспіль, з наступним періодом в 3 дні поспіль, протягом якого будь-яке введення сполуки формули (І) відсутнє, за умови, що хіміотерапією не є фолфокс. Лікарські засоби. UA 113634 C2 Представлений винахід стосується нового режиму введення N-гідрокси-4-{2-[3-(N,Nдиметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду формули (І): 5 10 15 20 25 30 або його адитивної солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, самостійно або в поєднанні з хірургічним лікуванням, хіміотерапією, лікуванням гормональною терапією або радіотерапією, для лікування раку. N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}-бензамід є потужним інгібітором гістондеацетилази (HDAC), описаним в заявці на патент WO2004/092115. Це дозволяє інгібування росту клітин та індукує апоптоз в культивованих пухлинних клітинах in vitro, та він інгібує ріст пухлини in vivo в моделях ксенотрансплантата (Buggy et al., Моl. Cancer Ther 2006 5(5) 1309). Даний фармакологічний профіль робить його важливим терапевтичним параметром при лікуванні раку. В представленому винаході встановлено, що N-гідрокси-4-{2-[3-(N,Nдиметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензамід формули (І) має дуже ефективний терапевтичний індекс в лікуванні раку, коли його вводять протягом 4 днів поспіль, з наступним періодом в 3 дні поспіль, протягом якого будь-яке введення сполуки формули (І) є відсутнім. Більш конкретно, показано, що максимально припустима доза N-гідрокси-4-{2-[3-(N,Nдиметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду була значно збільшеною у пацієнтів, що страждають від раку, коли його вводять протягом 4 днів поспіль, з наступним періодом в 3 дні поспіль, протягом якого будь-яке введення сполуки формули (І) є відсутнім. Такий цикл введення повторюють стільки разів, скільки необхідно для лікування раку. Альтернативно, дані щотижневі цикли введення можуть періодично перериватися тижнем без будь-якого лікування. Даний режим введення робить можливим передбачити краще застосування N-гідрокси-4-{2[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду, в якому є можливим мінімізувати тромбоцитарну токсичність, притаманну продукту, в той же час, що дозволяє в достатній мірі піддавати лікуванню рак. Представлений винахід стосується N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду формули (І): або його адитивної солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, самостійно або в поєднанні з хірургічним лікуванням, хіміотерапією, лікуванням гормональною терапією або 1 UA 113634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 радіотерапією, для лікування раку, що характеризується тим, що його вводять протягом 4 днів поспіль, з наступним періодом в 3 дні поспіль, протягом якого будь-яке введення сполуки формули (І) є відсутнім, за умови, що хіміотерапією не є фолфокс (оксаліплатин/фолінова кислота/5-фторурацил). В контексті винаходу, перевага надається застосуванню N-гідрокси-4-{2-[3-(N,Nдиметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду в формі гідрохлориду. N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензамід переважно вводять протягом 4 днів поспіль в кількості 2 введення на день, з наступним періодом в 3 дні поспіль, протягом якого будь-яке введення сполуки формули (І) є відсутнім. В певних втіленнях, рак, який лікують відповідно до режиму введення за винаходом, може бути карциномою, пухлиною, новоутворенням, лімфомою, меланомою, гліомою, саркомою або бластомою. Режим введення відповідно до винаходу є особливо корисним в лікуванні солідних пухлин, та ще більш особливо переважним в лікуванні раку молочної залози. Епітеліальна карцинома яєчників, карцинома маточної труби та первинна перитонеальна карцинома також є особливо цільовими. Переважно, N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензамід вводять відповідно до режиму введення за винаходом в поєднанні з хіміотерапією, або лікуванням гормональною терапією, або радіотерапією. В певних втіленнях, N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензамід вводять протягом 4 днів поспіль, з наступним періодом в 3 дні поспіль, протягом якого будь-яке додаткове введення такої сполуки в поєднанні з хіміотерапевтичним лікуванням, вибраним з доксорубіцину, пегильованого ліпосомального доксорубіцину, цисплатину, циклофосфаміду, паклітакселю, карбоплатину, карбоплатину/паклітакселю, цисплатину/доксорубіцину/циклофосфаміду, пегильованого ліпосомального доксорубіцину/цисплатину є відсутнім. Більш переважно, поєднане хіміотерапевтичне лікування являє собою доксорубіцин, пегильований ліпосомальний доксорубіцин або цисплатин. Альтернативно, N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензамід вводять протягом 4 днів поспіль, з наступним періодом в 3 дні поспіль, протягом якого будь-яке додаткове введення такої сполуки в поєднанні з тамоксифеном, як лікуванням гормональною терапією, є відсутнім. В переважному втіленні, N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензамід вводять перорально. Прийнятне дозування варіює відповідно до статі, віку та ваги пацієнта, шляху введення, 2 природи раку та будь-яких поєднаних лікувань, та знаходиться в діапазоні від 30 мг/м до 210 2 мг/м N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду на день. Загалом, прийнятне дозування знаходиться в діапазоні від 20 мг до 480 мг N-гідрокси-4-{2-[3-(N,Nдиметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду, в перерахунку на основу на день. Клінічне дослідження 1: (N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензамід в монотерапїі) Клінічне дослідження проводили, щоб дослідити токсичність та ефективність N-гідрокси-4{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду. 36 пацієнтів з солідними пухлинами включили та лікували в даному досліджені. Перший режим введення досліджували протягом циклу з трьох тижнів з 14 днями поспіль по 2 пероральних введення з 4 годинною перервою, з наступним тижнем без лікування. Чотири рівні дозування 2 успішно досліджували в дозуванні від 30 до 75 мг/м (виражене як сіль) двічі на день. Прийнятність різних рівнів доз N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду оцінювали (зокрема, гематологічні токсичності) наприкінці першого циклу. Результати показали, що всі токсичності, які обмежували підвищення дози, представляли собою тромбоцитопенію 4 ступенів (рівень тромбоцитів менший, ніж 25 гіга на літр), які були оборотними після припинення лікування N-гідрокси-4-{2-[3-(N,Nдиметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензамідом (дивись фігуру 1). Встановлено, що максимально припустима доза відповідно до даного першого режиму 2 введення становить 75 мг/м двічі на день. Для того, щоб уникнути істотних знижень кількості тромбоцитів, яке спостерігали, використовуючи такий режим, протокол дослідження був змінений, щоб запропонувати новий 2 UA 113634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 режим введення: 4 дні поспіль по 2 пероральних введення з 4 годинною перервою, та потім 3 дні без лікування, де такий режим застосовується для кожного з 3-х тижнів, відповідних до циклу введення. Даний цикл може повторюватися стільки разів, скільки необхідно для лікування раку. Даний новий режим показав меншу тромбоцитарну токсичність, ніж попередній режим та 2 дозволив пацієнтам лікуватися при більш високих дозах (від 90 до 105 мг/м двічі на день). Для порівняння, фігура 2 показує, що другий режим введення є суттєво менш шкідливим, ніж 2 перший рівень по відношенню до рівню тромбоцитів крові в дозі 75 мг/м двічі на день. В другому режимі введення встановлено, що рекомендована доза та максимально припустима 2 2 доза становлять 90 мг/м та 105 мг/м двічі на день, відповідно. Клінічне дослідження 2: (N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензамід в комбінації з цисплатином) Фазу І клінічного дослідження для вивчення поєднання N-гідрокси-4-{2-[3-(N,Nдиметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду з цисплатином проводили на приблизно сорока пацієнтах з різними солідними пухлинами. Пацієнти отримують максимум шість циклів лікування з поєднанням, де кожен з циклів виконують в наступній формі: N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлорид вводять протягом 4 днів поспіль з наступними 3 днями поспіль без лікування, яке виконують протягом перших двох тижнів циклу з трьох тижнів. Цисплатин вводять на третій день кожного циклу лікування. Жодного лікування не вводять протягом третього тижня циклу. У відповідні дні, денна доза N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду становила від 80 до 320 мг включно (в перерахунку на основу), що включала два пероральних введення з 4 годинною перервою. 2 Цисплатин вводять в фіксованій дозі 75 мг/м . Наприкінці циклу лікування оцінюють токсичність за протоколом, що включає поєднання Nгідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду та цисплатину. Якщо не спостерігається надмірно висока токсичність, пацієнт продовжує лікування. Кожні два цикли оцінюють ефективність лікування шляхом визначення відповіді пухлини (КТ сканування, ЯМР-томографія, …). Крім того, оцінюють прийнятність профілю (зокрема, гематологічну токсичність та кардіотоксичність). Пацієнт продовжує комбіновану терапію протягом максимум шести циклів. Клінічне дослідження 3: (N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензамід в комбінації з доксорубіцином) Фазу І клінічного дослідження для вивчення поєднання N-гідрокси-4-{2-[3-(N,Nдиметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду з доксорубіцином в лікуванні запущених солідних пухлин проводили на приблизно сорока пацієнтах. Пацієнти отримують максимум шість циклів лікування з асоціацією, де кожен з циклів виконують в наступній формі: N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлорид вводять протягом 4 днів поспіль з наступними 3 днями поспіль без лікування, яке виконують протягом перших трьох тижнів циклу з чотирьох тижнів. Доксорубіцин вводять інфузійно на третій день перших трьох тижнів циклу. Жодного лікування не вводять протягом четвертого тижня циклу. У відповідні дні, денна доза N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-22 ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду становила від 60 до 150 мг/м включно (в перерахунку на сіль), що включала два пероральних введення з 4 годинною перервою. 2 Доксорубіцин вводять в фіксованій дозі 25 мг/м . Наприкінці циклу лікування оцінюють токсичність за протоколом, що включає поєднання Nгідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду та доксорубіцину. Якщо не спостерігається надмірно висока токсичність, пацієнт продовжує лікування. Кожні два цикли оцінюють ефективність лікування шляхом визначення відповіді пухлини (КТ сканування, ЯМР-томографія, …). Крім того, оцінюють прийнятність профілю (зокрема, гематологічну токсичність та кардіотоксичність). Пацієнт продовжує комбіновану терапію протягом максимум шести циклів. Клінічне дослідження 4: (N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензамід в комбінації з пегильованим ліпосомальним доксорубіцином) Фазу І клінічного дослідження для вивчення поєднання N-гідрокси-4-{2-[3-(N,Nдиметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду з 3 UA 113634 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 пегильованим ліпосомальним доксорубіцином в лікуванні первинної платина-резистентної та частково платина-чутливої епітеліальної карциноми яєчників, карциноми маточної труби та первинної перитонеальної карциноми проводять на приблизно сімдесяти пацієнтах. Пацієнтів піддають циклам лікування з чотирьох тижнів з поєднанням. Досліджують два режими: Режим 1: N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлорид вводять протягом 4 днів поспіль з наступними 3 днями поспіль без лікування, яке проводять протягом перших трьох тижнів циклу з чотирьох тижнів. Пегильований ліпосомальний доксорубіцин вводять інфузійно на третій день першого тижня циклу. Жодного лікування не вводять протягом четвертого тижня циклу. Режим 2: N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлорид вводять протягом 4 днів поспіль з наступними 3 днями поспіль без лікування на першому тижні циклу з чотирьох тижнів. Пегильований ліпосомальний доксорубіцин вводять інфузійно на третій день першого тижня циклу. Жодного лікування не вводять протягом трьох останніх тижнів циклу. У відповідні дні, денна доза N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-22 ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду становила від 60 до 150 мг/м включно (в перерахунку на сіль), що включала два пероральних введення з 4 годинною перервою. 2 Пегильований ліпосомальний доксорубіцин вводять в фіксованій дозі 40 мг/м . Наприкінці циклу лікування оцінюють токсичність за протоколом, що включає поєднання Nгідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду та пегильованого ліпосомального доксорубіцину. Якщо не спостерігається надмірно висока токсичність, пацієнт продовжує лікування. Кожні два цикли ефективність лікування оцінюють шляхом визначення відповіді пухлини (КТ сканування, ЯМР-томографія, …). Крім того, оцінюють прийнятність профілю (зокрема, гематологічну токсичність та кардіотоксичність). Клінічне дослідження 5: (N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензамід в комбінації з тамоксифеном) Фазу І клінічного дослідження для вивчення поєднання N-гідрокси-4-{2-[3-(N,Nдиметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду з тамоксифеном в лікуванні запущеного раку молочної залози проводять на приблизно сорока пацієнтах. Пацієнти піддають циклам лікування з поєднанням, де кожен з циклів виконують в наступній формі: N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлорид вводять протягом 4 днів поспіль з наступними 3 днями поспіль без лікування. Тамоксифен вводять щоденно протягом всього періоду лікування. У відповідні дні, денна доза N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду становить від 160 до 320 мг включно (в перерахунку на основу), що включала два пероральних введення з 4 годинною перервою. Тамоксифен вводять в фіксованій дозі 20 мг. Наприкінці двох циклів лікування оцінюють токсичність за протоколом, що включає поєднання N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду гідрохлориду та тамоксифену. Якщо не спостерігається надмірно висока токсичність, пацієнт продовжує лікування. Кожні два цикли ефективність лікування оцінюють шляхом визначення відповіді пухлини (КТ сканування, ЯМР-томографія, …). Крім того, оцінюють прийнятність профілю (зокрема, гематологічну токсичність та кардіотоксичність). Різні клінічні дослідження, описані в даному документі вище, показують, що режим введення, в якому N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензамід вводять протягом 4 днів поспіль, з наступним періодом в 3 дні поспіль, протягом якого відсутнє будь-яке введення, робить можливим мінімізувати тромбоцитарну токсичність властиву продукту та таким чином підвищити терапевтичну дозу в лікуванні раку. 4 UA 113634 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Застосування N-гідрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламінометил)бензофуран-2ілкарбоніламіно]етокси}бензаміду формули (І) O O N H O N O HN 5 10 15 20 25 30 OH (I) або його адитивної солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, самостійно або в поєднанні з хірургічним лікуванням, хіміотерапією, лікуванням гормональною терапією або радіотерапією, у лікуванні раку, де сполуку формули (І) або її адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою вводять протягом 4 днів поспіль, з наступним періодом в 3 дні поспіль, протягом якого будь-яке введення сполуки формули (І) або її адитивної солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою відсутнє, за умови, що хіміотерапією не є фолфокс (оксаліплатин/фолінова кислота/5-фторурацил). 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що сполуку формули (І) вводять у формі гідрохлориду. 3. Застосування за п. 1 або п. 2, яке відрізняється тим, що сполуку формули (І) або її адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою вводять протягом 4 днів поспіль в кількості 2 введення на день, з наступним періодом в 3 дні поспіль, протягом якого будь-яке введення сполуки формули (І) або її адитивної солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою відсутнє. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що сполуку формули (І) або її адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою вводять в поєднанні з хіміотерапією або лікуванням гормональною терапією або радіотерапією. 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, яке відрізняється тим, що раком є карцинома, пухлина, новоутворення, лімфома, меланома, гліома, саркома або бластома. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що рак містить солідні пухлини. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що раком є рак молочної залози. 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що раком є епітеліальна карцинома яєчників, карцинома маточної труби або первинна перитонеальна карцинома. 9. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що хіміотерапевтичне лікування являє собою лікування цисплатином, доксорубіцином або пегильованим ліпосомальним доксорубіцином. 10. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що лікування гормональною терапією являє собою лікування тамоксифеном. 5 UA 113634 C2 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6