Фармацевтична композиція засобу для місцевої анестезії на основі бупівакаїну та епінефрину

Реферат: Фармацевтична композиція має місцевоанестезуючу дію у формі ін'єкційного розчину та містить як активні речовини бупівакаїну гідрохлорид та епінефрин у формі солі в концентрації 1:200000, а також фармацевтично прийнятні допоміжні речовини для стабілізації розчину, при наступному співвідношенні компонентів, % мас./об.: активні речовини: - бупівакаїн гідрохлорид 0,24-0,55 - епінефрин (1:200000) (у формі 0,000475-0,000525 (у перерахунку на епінефрин) гідротартрату або гідрохлориду) фармацевтично прийнятні допоміжні речовини: - антиоксиданти 0,01-1,0 - інгібітори (антикаталізатори) 0,005-0,1 - осморегулятори 0,8-0,85 - регулятори рН до рН від 3,3 до 5,5 - антимікробні консерванти для 0,01-0,25 багатодозових розчинів у флаконах - розчинник (вода для ін'єкцій.) решта до 100 %. UA 122891 U (12) UA 122891 U UA 122891 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У медичній практиці для проведення регіональних і місцевих методів анестезії використовуються місцеві анестетики. Місцевими анестетиками є такі лікарські препарати, які пригнічують збудливість кінцевих апаратів аферентних нервів, тим самим зупиняючи проходження імпульсів по нервових волокнах. Розглянутий в даній корисній моделі бупівакаїну гідрохлорид належить до так званої групи амідів і використовується для регіональних і місцевих методів анестезії. Сила його знеболення в 5 разів вище, ніж новокаїну і лідокаїну. У порівнянні з іншими місцевими анестетиками має велику тривалість дії, так при провідниковій анестезії тривалість його дії становить більш 13 годин, а при інфільтраційній - не менше 8 годин. Як і інші місцеві анестетики, бупівакаїн блокує натрієві канали мембрани цитоплазми нейронів, тим самим запобігаючи поширенню імпульсу по нервових волокнах. Розчин бупівакаїну гідрохлориду є препаратом вибору при безперервній епідуральній анестезії. Концентрація розчину, який використовується, залежить від виду анестезії: інфільтраційна 0,25 % розчин, провідникова - 0,25-0,5 % розчин, епідуральна анестезія - 0,25-0,75 %, каудальна - 0,25-0,5 %, провідникова - 0,5 % (з додаванням епінефрину з розрахунку 1:200000) і 0,75 % розчин, а кількість дози підбирається індивідуально. Максимальна одноразова доза становить 175 мг без додавання епінефрину та 225 мг з епінефрином. Бупівакаїн як потужний амідний місцевий анестетик тривалої дії, синтезовано у 1957 році. Він вийшов на ринок в 1965 році, зараз доступний і для нас. В даний час в Україні широко вживаються у повсякденній практиці лікаря-анестезіолога такі зареєстровані препарати: Бупівакаїн-ЗН, розчин для ін'єкцій, 5 мг/мл по 5 мл в ампулах виробника ХФ "Здоров'я народу" Україна; Бупівакаїн Гріндекс, розчин для ін'єкцій 5 мг/мл по 10 мл в ампулах виробника AT "Гріндекс", Латвія; Бупівакаїн Агетан, розчин для ін'єкцій 0,5 % по 20 мл у флаконах Лабораторії Агетан (Франція); Маркаін, розчин для ін'єкцій 5 мг/мл по 20 мл у флаконах та Маркаін Спінал в ампулах по 4 мл фірми "Ресіфарм Монтс", Франція та інші. Широке поширення в світовій лікувальній практиці отримали комбіновані препарати, що складаються з місцевого анестетика бупівакаїну гідрохлориду та бета-адреноміметика епінефрину (адреналіну), хоча на фармацевтичному ринку України ці препарати на даний час відсутні. Додавання вазоконстриктора - епінефрину призводить до зниження швидкості абсорбції анестетика і як наслідок - посилення і подовження дії препарату. Основні показання до застосування: інтраопераційна і післяопераційна аналгезія, знеболювання при травмі, хірургічні втручання, включаючи кесарів розтин і знеболювання пологів, місцева інфільтраційна анестезія (в тому числі в стоматології та акушерстві), шийна анестезія, міжреберна блокада, каудальна або люмбальна та епідуральна блокада. Препарати за кордоном представлені у формі розчинів для ін'єкцій в концентрації 2,5 мг/мл або 5 мг/мл бупівакаїну гідрохлориду та 5 мкг/мл епінефрину гідротартрату по 20 мл у флаконах ("Маркаїн Адреналін" фірми Аспен Фарма Трейдинг Лтд, Ірландія) та фірми "Hospira", (США) в ампулах по 3, 4, 5 мл, карпулах по 1,8 та 3,6 мл та флаконах по 10, 15, 20 та 30 мл. Як відомо, необхідність застосування вазоконстрикторів, до яких і належить епінефрин (адреналін), при проведенні місцевого знеболення обумовлений тим фактом, що майже всі місцеві анестетики, крім мепівакаїну, частково розширюють судини, а це викликає ряд небажаних ефектів: - розширення судин призводить до посилення надходження в них анестетика, в результаті чого зменшується його концентрація в місці ін'єкції; - скорочується ефективність і час знеболювання; - надходження анестетика в загальний кровообіг призводить до посилення побічних реакцій. Введення судинозвужувальних активних речовин (вазоконстрикторів) до розчинів місцевих анестетиків усуває ці наслідки, подовжує і підсилює знеболюючий ефект і знижує ризики побічних реакцій. Концентрація адреналіну, яка додається, становить 1:200000. Задача, на вирішення якої спрямована заявлена корисна модель, полягає в розширенні асортименту на Україні лікарських засобів для місцевої анестезії тривалої дії на основі комбінації бупівакаїну гідрохлориду та вазоконстриктора епінефрину гідротартрату у формі розчину для ін'єкцій в ампулах, карпулах або флаконах, стабільного протягом всього терміну придатності. Поставлена задача вирішується таким чином, що нова фармацевтична композиція, яка має місцевоанестезуючу дію у формі ін'єкційного розчину, згідно з корисною моделлю, містить як активні речовини бупівакаїну гідрохлорид та епінефрину у формі, наприклад гідротартрату в 1 UA 122891 U концентрації 1:200000, а також фармацевтично прийнятні допоміжні речовини для стабілізації розчину при наступному співвідношенні компонентів (% мас./об.): активні речовини: - бупівакаїну гідрохлорид епінефрину (1:200000) (у формі, наприклад гідротартрату) фармацевтично прийнятні допоміжні речовини: - антиоксиданти - інгібітори (антикаталізатори) - осморегулятори - регулятори рН - антимікробні консерванти для багатодозових розчинів у флаконах - розчинник (вода для ін'єкцій) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0,24-0,55 0,000475-0,000525 в перерахунку на чистий епінефрин) 0,01-1,0 0,005-0,1 0,8-0,85 до рН від 3,3 до 5,5 0,01-0,25 решта до 100 %. Технічний результат заявленої корисної моделі полягає у створенні безпечної та ефективної, а також стабільної впродовж усього терміну придатності фармацевтичної композиції у вигляді розчину для парентерального застосування в ампулах по 2 мл, 3 мл, 5 мл або у карпулах місткістю 1,7 або 1,8 мл, або 3,6 мл або у флаконах по 10, 15, 20 та 30 мл. Підбір допоміжних речовин здійснювався експериментальним шляхом, а також з урахуванням фізико-хімічних властивостей активних компонентів, в тому числі дуже нестійкої у водних розчинах сполуки - епінефрину. Сам вазоконстриктор-епінефрин, як відомо, є досить легко окислюваною речовиною у водних розчинах. Швидкість окислювальних процесів в фармацевтичних композиціях з епінефрином (адреналіном) залежить і від концентрації кисню і температури розчину, рН середовища, наявності каталізаторів, від якості використовуваних марок скла первинної упаковки і т. д. Для захисту вазоконстриктора-епінефрину в нашій фармацевтичній композиції передбачено комплексний підхід для стабілізації з використанням як хімічних методів захисту, так і фізичних. Важливе значення для даної фармкомпозиції мають стабілізатори, що дозволяють комплексно захищати епінефрин від небажаного впливу кисню, так звані антиоксиданти. У складі фармкомпозиції передбачено включення як прямих антиоксидантів з групи органічних сполук сірки (наприклад, натрію метабісульфіт або натрію сульфіт тощо), так і додаткове введення як відновлювального агента органічної кислоти, наприклад аскорбінової кислоти тощо. Передбачені в складі нашої фармацевтичної композиції для її стабілізації також і так звані інгібітори з групи антикаталізаторів (комплексонів) - це солі ЕДТА (етилендіамінтетраоцтової кислоти). Ці речовини здатні утворювати міцні внутрішньокомплексні водорозчинні сполуки з великим числом катіонів важких металів, які можуть переходити в ін'єкційні розчини зі скла, обладнання чи сировини (у вигляді домішок) тощо. Крім цього, для усунення каталітичної дії іонів гідроксилу, ін'єкційний розчин пропонованої фармкомпозиції готують з додаванням розчину хлористоводневої кислоти або буферних агентів для підтримки оптимальних значень рН розчину від 3,3 до 5,5. Для підвищення антимікробної стійкості даної фармацевтичної композиції, яка використовується в багатодозових флаконах (від 10 до 30 мл), передбачений в складі консервант, переважно з групи парабенів. Для забезпечення ізотонічності ін'єкційного розчину в складі передбачений також так званий регулятор осмотичного тиску, роль якого виконує натрію хлорид. Таким чином, використання в складі допоміжних речовин комплексу стабілізуючих речовин; оптимізація рН середовища в межах від 3,3 до 5,5 з застосуванням ряду технологічних прийомів (фасування у ампули, карпули або флакони здійснюється із застосуванням газового захисту інертним газом; забезпечення стерильності композиції за рахунок використання стерилізуючої фільтрації), забезпечує тим самим тривалу стабільність пропонованої фармацевтичної композиції протягом декількох років у вигляді ін'єкційних розчинів для місцевої анестезії. Заявлену фармацевтичну композицію у формі ін'єкційного розчину у ампулах або карпулах, або флаконах одержують згідно із наступною технологією: - приготування розчину для ін'єкцій проводять в попередньо підготовленому реакторі, обладнаному мішалкою, тензо- і термодатчиками, пробовідбірником, - на початку в реактор завантажують певну (в залежності від обсягу промислової серії) кількість води для ін'єкцій, 2 UA 122891 U 5 10 15 20 25 30 35 - потім при включеній мішалці (55-65) об./хв. і температурі води (20-25)°С завантажують і розчиняють розраховану кількість допоміжних речовин: регулятор осмотичного тиску - натрію хлорид, а потім антиоксиданти та інші стабілізатори, і ретельно перемішують до повного їх розчинення (близько 15-20 хв. при розчиненні кожного з компонентів), - після цього додають в реактор попередньо відважену точну кількість бупівакаїну гідрохлориду та ретельно перемішують (близько 20-25 хв. при 55-65 об./хв. мішалки до повного розчинення (візуальний контроль). - потім завантажують при працюючій мішалці і також розчиняють при перемішуванні протягом 20-25 хв. певну точно зважену кількість вазоконстриктора (наприклад, епінефрину гідротартрат), - після зупинки мішалки відбирають пробу через спеціальний пробовідбірник для контролю рН розчину, - при необхідності проводять коригування рН або 1М розчином кислоти хлористоводневої або 1 М розчином натрію гідроксиду до необхідного значення рН від 3,3 до 5,0, - після коригування рН доводять обсяг розчину в реакторі водою для ін'єкцій до необхідного значення (згідно з обсягом серії) і ретельно перемішують при включеній мішалці близько 15-20 хв., - додатково контролюють повноту розчинення всіх компонентів (візуально) та густину 3 розчину (вона повинна бути 1,0056 г/см ), - відбирають також пробу отриманого розчину для проведення контролю за фізикохімічними показниками якості відповідно до специфікації і передають потім на стерилізуючу фільтрацію. - після здійснення стерилізуючої фільтрації (з використанням мембранних стерильних фільтрів з рейтингом 0,2 і 0,1 мкм), стерильний розчин розливають в асептичних умовах і герметично закупорюють в попередньо підготовлену і простерилізовану первинну упаковку (або в ампули по 2, 3 та 5 мл, або у карпули по 1,7-1,8 мл та 3,6 мл, або у флакони по 10, 15, 20, 30 мл), - після фасування розчину в первинну упаковку і контролю на її герметичність, а також контролю на відсутність механічних включень і контролю на стерильність та бактеріальні ендотоксини, ін'єкційний стерильний ізотонічний розчин в первинній упаковці упаковують в пачки з інструкцією для медичного застосування та передають на повний контроль продукцію згідно з затвердженими методиками контролю якості перед реалізацією. Приклади складів, отриманих згідно з вищезазначеною технологією, наведені нижче. Приклад № 1 (мас./об. %) для однодозових розчинів: бупівакаїну гідрохлорид 0,5 епінефрину гідротартрат 0,00091 (0,0005 % у перерахунку на епінефрин) натрію хлорид 0,85 натрію метабісульфіт 0,01 кальцію динатрію едетат 0,01 1 М розчин кислоти хлористоводневої до рН 3,3-5,0 вода для ін'єкцій решта (до 100 %). Приклад № 2 (мас./об. %) для однодозових розчинів: бупівакаїну гідрохлорид 0,25 епінефрину гідротартрат 0,00091 (0,0005 % у перерахунку на епінефрин) натрію хлорид 0,85 натрію метабісульфіт 0,01 кальцію динатрію едетат 0,01 1 М розчин кислоти хлористоводневої до рН 3,3-5,0 вода для ін'єкцій решта (до 100 %). Приклад № 3 (мас./об. %) для однодозових розчинів: бупівакаїну гідрохлорид 0,5 епінефрину гідротартрат 0,00091 (0,0005 % у перерахунку на епінефрин) натрію хлорид 0,8 кислота аскорбінова 0,1 натрію метабісульфіт 0,01 кальцію динатрію едетат 0,05 1 М розчин кислоти хлористоводневої до рН 3,3-5,0 3 UA 122891 U вода для ін'єкцій Приклад № 4 (мас./об. %)для однодозових розчинів: бупівакаїну гідрохлорид епінефрину гідротартрат натрію хлорид кислота аскорбінова натрію метабісульфіт кальцію динатрію едетат 1 М розчин натрію гідроксиду вода для ін'єкцій Приклад № 5 (мас./об. %) для однодозових розчинів: бупівакаїну гідрохлорид епінефрину гідротартрат натрію хлорид кислота аскорбінова натрію метабісульфіт монотіогліцерол кальцію динатрію едетат натрію лактат 1 М розчин кислоти хлористоводневої вода для ін'єкцій Приклад № 6 (мас./об. %) для однодозових розчинів: бупівакаїну гідрохлорид епінефрину гідротартрат натрію хлорид натрію метабісульфіт 1 М розчин кислоти хлористоводневої вода для ін'єкцій Приклад № 7 (мас./об. %) для однодозових розчинів: бупівакаїну гідрохлорид епінефрину гідротартрат 5 решта (до 100 %). 0,5 0,00091 (0,0005 % у перерахунку на епінефрин) 0,8 0,2 0,05 0,1 до рН 3,3-5,0 решта (до 100 %). 0,5 0,00091 (0,0005 % у перерахунку на епінефрин) 0,8 0,2 0,05 0,0001 0,01 0,0017 до рН 3,3-5,0 решта (до 100 %). 0,5 0,00091 (0,0005 % у перерахунку на епінефрин) 0,85 0,1 до рН 3,3-5,0 решта (до 100 %). 0,5 0,00091 (0,0005 % у перерахунку на епінефрин) натрію хлорид 0,85 натрію метабісульфіт 0,05 цистеїн 0,1 1 М розчин кислоти хлористоводневої до рН 3,3-5,0 вода для ін'єкцій решта (до 100 %). Приклад № 8 (мас./об. %) для багатодозового розчину у флаконах: бупівакаїну гідрохлорид 0,5 епінефрину гідротартрат 0,00091 (0,0005 % у перерахунку на епінефрин) натрію хлорид 0,8 кислота аскорбінова 0,1 натрію метабісульфіт 0,01 кальцію динатрію едетат 0,05 метилпарабен 0,1 1 М розчин кислоти хлористоводневої до рН 3,3-5,0 вода для ін'єкцій решта (до 100 %). Примітка: Використовуване в прикладах позначення "% мас./об." позначає вагу в грамах на мілілітр об'єму. Наприклад, 5,0 мг на мілілітр становитиме 0,5 % мас./об. (m/V). 10 Цільовий профіль якості розробленої фармацевтичної композиції у лікарській формі для ін'єкцій визначений відповідно до вимог нормативних документів, що діють в Україні та Європейському союзі. Таким чином, фармацевтична композиція, що заявляється, за рахунок використання комбінації бупівакаїну гідрохлориду та вазоконстриктора - епінефрину (у формі його солей, 4 UA 122891 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 наприклад гідротартрату) відрізняється тим, що має пролонговану анестезуючу дію, а також має оптимально вибрані допоміжні речовини, які забезпечують високу стабільність препарату в процесі його зберігання і застосування; одержується за стандартною технологією у промислових умовах та може стати предметом імпортозаміщення у даній терапевтичній групі ліків. Наведена у корисній моделі фармацевтична композиція рекомендована для різних видів місцевої анестезії, в тому числі при тривалих хірургічних втручаннях і гострого болю у дорослих і дітей старше 12 років. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 1. Фармацевтична композиція, яка має місцевоанестезуючу дію у формі ін'єкційного розчину, яка відрізняється тим, що містить як активні речовини бупівакаїну гідрохлорид та епінефрин у формі солі в концентрації 1:200000, а також фармацевтично прийнятні допоміжні речовини для стабілізації розчину, при наступному співвідношенні компонентів, % мас./об.: активні речовини: - бупівакаїн гідрохлорид 0,24-0,55 - епінефрин (1:200000) (у формі 0,000475-0,000525 (у перерахунку на епінефрин) гідротартрату або гідрохлориду) фармацевтично прийнятні допоміжні речовини: - антиоксиданти 0,01-1,0 - інгібітори (антикаталізатори) 0,005-0,1 - осморегулятори 0,8-0,85 - регулятори рН до рН від 3,3 до 5,5 - антимікробні консерванти для 0,01-0,25 багатодозових розчинів у флаконах - розчинник (вода для ін'єкцій) решта до 100 % 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як вазоконстриктор містить одну із солей епінефрину, наприклад, епінефрину гідротартрат або епінефрину гідрохлорид тощо. 3. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що як антиоксиданти містить щонайменше одну з речовин, вибраних з групи, яка включає: натрію метабісульфіт, натрію сульфіт, натрію бісульфіт, монотіогліцерол, натрію тіосульфат, аскорбінову кислоту, цистеїн тощо. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що як антикаталізатори містить щонайменше одну з речовин, вибраних з групи, яка включає: динатрію едетат, кальцію динатрію едетат та інші фармацевтично прийнятні солі етилендіамінтетраоцтової кислоти тощо. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що як регулятори рН розчину містить щонайменше одну з речовин, вибраних з групи, яка включає: розчин хлористоводневої кислоти, розчин гідроксиду натрію, натрію лактат, натрію цитрат, лимонну кислоту тощо. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що як осморегулятор містить певну розраховану кількість для ізотонічності натрію хлориду. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що як розчинник містить певну кількість води для ін'єкцій. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що як антимікробний консервант для багатодозових розчинів у флаконах містить щонайменше одну з речовин, вибраних з групи, яка включає: метилпарабен, пропілпарабен, бензалконію хлорид, бензиловий спирт тощо. 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що як ін'єкційна лікарська форма являє собою прозорий майже безбарвний стерильний ізотонічний розчин з рН середовища від 3,3 до 5,5. 10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що як одноразова дозована лікарська форма фасується у ампули місткістю 2 мл, 3 мл, 5 мл або у карпули місткістю 1,7 або 1,8 мл, або 3,6 мл, вироблених із скла першого гідролітичного класу. 11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що як багатодозова лікарська форма фасується у флакони місткістю 10, 15, 20 або 30 мл із скла першого гідролітичного класу. 5 UA 122891 U 12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що як ін'єкційна лікарська форма застосовується при різних видах місцевої анестезії, в тому числі при тривалих хірургічних втручаннях і гострого болю у дорослих і дітей старше 12 років. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6