Засіб для лікування порушення сну, фармацевтична композиція на його основі

УКРАЇНА (19) UA,„> 267 т C1 (5і)б С 07 D 209/02. С 07 D 209/10 ДЕРЖАВНЕ ПАТЕНТНЕ ВІДОМСТВО ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХЩ (54) ЗАСІБ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПОРУШЕННЯ СНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЙОГО ОСНОВІ (21) 94119021 (22) 14.11.94 (24) 12.11.99 (31) 08/154.332 (32) 18.11.93 (33) US (46) 12.11.99. Бюл. № 7 (56) ЕР А20513702, кл. А 61 К 31/40, 1992. (72) Фло Майкл Едвард (U£*) (73) ЕЛІ ЛШЛІ ЕНД КОМПАН» (US) (57) 1. Применение производных мелатонина R'O—. СН СНг NH-CO-R1 где R1 представляет водород С^Сд или С1-С4-алкоксигруппу; R2 представляет водород или 0,-Сдалкил; R3 представляет водород С,-С4-алкилг фенил или замещенный фенил; R4 представляет водород, галогенацетил, С1-С5-алканоил, бэнзоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом; 5 6 R и R каждый независимо представляет водород или галоген; 7 R представляет водород или C t -C 4 алкил при условии, что, когда R3, R4, R5 каждый является водородом, тогда R2 должен быть С^Сд-алкилом, в качестве средства для лечения нарушений сна. 2. Применение по п.1, о т л и ч а ющееся тем, что используют соединение, в котором R4-BOAOPOA. 3. Применение по п.1 или п.2, о т л и чающееся тем, что используют соединение, в котором R1 - C,-C4-suu кил. 4. Применение по любому из пп. от 1 до 3, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что используют соединение, в котором R3 водород или С^Сд-алкил. 5. Применение по любому из пп. от 1 до 4, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что используют соединение, в котором R7 6. Применение по любому из пп. от 1 до 5, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что используют соединение, в котором R2 7. Применение по любому из гш. от 1 до 5, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что используют соединение, в котором R2 - метил. 8. Применение по п.1, о т л и ч а ю щееся тем, что используют соединение, выбранное из М-[2-метил-2-(5-метокси-6~фториндоя-3-ил)этил|ацетамида, М-{2-этил-2-(5~метокси-6-хяориндол-3ил)этил}ацетамида, М-{2-метил-2-(5~меток~ си-6,7-дихлориндол-3-ил)этилЗацетамида или №-2-метиЛ'2-(5-метокеи-6-хлориндол3~ил)этилацетамида. 9. Применение по п.8, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что используют N-[2-Meтил-2-(5-метокси~6-хлориндол-3ил)этил!ацетамид, (±)М-{2-метил-2-(5-ме~ токси-6-хлориндол-3~ил)этил}ацетамцд или (-)-Ы-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол3-ил)этил}ацетамид. 10. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения нарушений сна и содержащая активное начало в сочетании с одним или несколькими фармацевти-, чески приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что в качестве активного начала она содержит соединения по любому из пп. от 1 до 9. с > Os в о 26717 род, тогда по меньшей мере один из R5 и R6 - галоген, синтез которых также осуществлен, показана ингибирующая овуляцию активность (см. Патенты США №№ 4997845 и 4614807). В патенте США № 5196435 указано также, что подобные аналоги проявляют активность при лечении СН О — СМ* СИ NH СО СНз гормонально зависимого рака груди. Однако ни в одной из этих ссылок не раск10 рыта полезность этих аналогов при лечении нарушений сна. И, наконец, в заявке на Европейский патент 513702 указано, что мелатонин и имеет систематическое название Nего аналоги формулы: [2-(5-метокси-3-индолил)этил}ацетамид. Тривиальные названия соединения вклю- 15 чают: Ы-ацетил-б-метокситриатамин и Nацетил-О-метилсеротонин. Мелатонин явсн3оГ Н Г И NH СО СНз ляется гормоном шишковидного тела, обладающим ингибирующей овуляцию активностью (Спи и др., Endocnnology, (1964) 20 75, 238 х), а также некоторой активностью против МСГ-7 клеток рака груди человека (Blask и др. J.Neural, Transm. /Supp./, (1986) где R1 и R2 одинаковы или различны и 21, 433), и применяется для лечения рака каждый представляет водород или галогруди у млекопитающих (Blask и др. 25 ген, могут быть использованы при лечеNeuroendocrinof. Lett. (1987) 9(2), 63). Кронии нарушений сна и в преданестезируюме того, известно, что мелатонин спощей лекарственной терапии. И вновь, в собствует возвращению" в нормальное сосуказанной заявке не изучен данный заявтояние после "синдрома перелета на реакленный способ лечения нарушений сна. тивном самолете", Arendt и др м Ergonomics, 30 Цель настоящего изобретения состоит 30, вызывает сон (Waldhauses и др., в создании нового способа лечения наруPsychopharmacology (1990) 100, 222 и свошений сна применением известных анадит к минимуму колебания в околосуточлогов мелатонина. Полагают, что настояном ритме в жизнедеятельности и функщий способ более эффективен (с точки ционировании организма (Патенты США 35 зрения активности, характера побочных №№ 4600723 и 5242941). эффектов и длительности действия) для лечения указанных нарушений по сравнеДля некоторых аналогов мелатонина нию с известными способами. Кроме тоформулы: го, как полагают, применяемые в настоя40 щем способе аналоги мелатонина полностью неядовиты в вводимых дозах, вследствие чего еще одна цель настоящего изобретения состоит в создании безопасного эффективного способа лечения на45 рушений сна. Поскольку настоящим изобретением дается новый способ лечения нарушений где R' представляет водород, С^Сдсна у млекопитающих, для реализации или С^С^алкоксигруппу; подобного способа необходимы соответст2 R представляет водород или С,-С 4 - 50 вующие фармацевтические композиции. алкил; Соответственно, еще одно целью данного R3 представляет водород или метил; изобретения является создание фармацевR4 представляет водород, галогенацетических композиций, пригодных для истил, С,-С5-алканоил, бензоил или бенпользования в заявленном способе. зоил, замещенный галогеном или мети- 55 Прочие цели, признаки и преимущестлом; ва настоящего изобретения станут очеR5 и R6 каждый независимо представвидными из последующего описания и приляют водород или галоген; лагаемой формулы изобретения. R7 представляет водород или С,-С 4 Как отмечено выше, в настоящем изоб2 алкил при условии, что когда R - водоретении предлагается способ восстанов Изобретение относится к новому способу лечения нарушений сна у млекопитающих, а также к предназначенным для этого фармацевтическим композициям. Мелатонин, представленный нижеследующей формулой: 3 г 2 г 26717 ления нарушений сна у млекопитающих, страдающих или склонных к подобным нарушениям, способ состоит во введении млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I): 5 \ 7 В О •СНСНг NHCO П1 0 а где R1 представляет водород, С,-С4-алкил или С,-С4-алкоксигруппу; R2 представляет водород или С,-Сдал кил; R3 представляет водород С^-Сд-алкил, фенил или замещенный фенил; R4 представляет водород, галогенацетил, С,-С5-алканоил, бензоил или бензоил замещенный галогеном или метилом, R5 и R6 каждый независимо представляет водород или галоген; R7 представляет водород или С,-С4алкил, при условии, что когда R3, R4, R5 каждый является водородом, R2 должен быть Ct -C 4 алкилом. 4 Нижеследующие определения огносятся к различным терминам, применяемым выше и во всем описании. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин "С,-С4-алкил" относится к прямым и разветвленным алифатическим радикалам с 1 -4 атомами углерода, в гом числе: метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу, изобутилу, втор-бутилу и трет-бугилу. Термин "С,-С4-алкоксигруппа" включают прямые и разветвленные алифатические простые эфирные радикалы с 14 атомами углерода, такие как: метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, н-бутокси, изо-бутокси-, втор-бутокси- и третбутоксигруппу. Термин "галогенацетил" относится к хлорацетилу, бромацетилу, фторацетилу и йодацетилу. Термин "С, С5-алканоил" включает: , формил, ацетил, пропионил, бутирил, аметилпропионил, валерил, а-метилбутирил, р-метилбутирил и пивалоил. Термином "бензоил, замещенный галогеном", определяются моно- и дигалогенбензоильные группы. К характерным моногалогенбензоильным группам относятся хлорбензоил, бромбензоил, фторбензоил и йодбензоил Дигалогенбензоильные группы включают те группы, в которых оба галогенных заместителя одинаковы. Типичные дига 10 15 20 25 39 35 40 45 5 50 55 логенбензоильные группы включат: 2,4дихлорбензоил, 2,4-дибромбензоил, 2,4дифторбензоил и 2,4-дийодбензоил. Термин "Бензоил, замещенный метилом", подразумевает метилбензоил, диметилбензоил и триметилбензоил. Термин "замещенный фенил" относится к фенильному циклу, замещенному одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей: галоген, С,С4-алкил или С,-С4-алкоксигруппу. Примеры подобных групп, таким образом, включают: 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3йодфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-н-пропилфенил, 4-изопропилфенил, 4-н-бутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4-втор-бутилфенил, 3,4-диметилфенил, 4-метоксифенил! 3-этоксифенил, 2-н-пропилфенил, 4-изопропоксифенил, 3-изобутоксифенил, 4-трет-бутоксифенил, З-этокси-4-метоксифенил и т.п. Хотя, как полагают, все представленные здесь соединения формулы \ применимы для лечения нарушений сна, некоторые из этих соединений предпочтительны для такого применения. Рекомендуемые для применения в заявленном способе соединения формулы I включают те соединения, где R' - С,-С4-алкил (особенно метил), R3 - водород или С,-С4алкил {особенно метил) и R4 - водород. Из таких рекомендуемых соединений особенно предпочтительные соединения включают те соединения, а которых Я2 и R7 каждый независимо представляет С,С4-алкил (особенно метил). Наиболее предпочтительные для применения в способе настоящего изобретения соединения включают: Ы-[2-метил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамид, Ы-[2-этил-2-{5метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид, N[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3ил)этил]ацетамид и 1Ч-[2-метип-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид. Последнее соединение особенно рекомендуется для целей настоящего изобретения. Те соединения, применяемые в способе настоящего изобретения, в которых R2 - С,-С4-алкил, имеют асимметрический центр у атома углерода, к которому присоединен такой R2 (т.е. у £-атома углерода). Таким образом, подобные R2-3aмещенные соединения могут существовать в рацемической смеси или в виде отдельных стереоизомеров. Все соединения этого типа можно применять в способе настоящего изобретения. В нижеследующий перечень включены соединения, пригодные для использования в настоящем изобретении. 26717 Ы-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол3-ил)этил]ацетамид, Ы-[2-метил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамид, N[2-этил-2-(5-метокси-6-фториндол-3ил)этил]ацетамид, Ы-[2-этил-2-(5-метокси6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамид, N-[2изопропил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3ил)этил]ацетамид, Ы-[2-изопорпил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]ацетамид, N[2-метил-2-(5-метокси-6-броминдол-3ил)этил]формамид, Ы-[2-бутил-2-(5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил]формамид, N[2-этил-2-(5-пропокси-6-хлориндол-3ил)этил]формамид, Ы-[2-пропил-2-(5-изопропокси-6-йодиндол-3-ил}этил]формамид, Ы-[2-метил-2-(5-метокси-б-хлориндол-3ил)этил]пропионамид, 1М-[2-этил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил]пропионамид, Ы-[2-метил-2-(5-этокси-6-броминДол3-ил)этил]пропионамид, Ы-[2-метил-2-(5этокси-6-фториндол-3-ил)этил]бутирамид, Ы-(2-пропил-2-(5-бутокси-6~хлориндол-3ил)этил]бутирамид, Ы-{2-метил-2-(5-метокси-6-хлоринцол-3-ил)этилЗбутирамид, N-[2метил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3ил)этил]ацетамид, Ы-{2-метил-2-(5-метокси-7-фториндол-3-ил)этилЗацетамид, N-[2этил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3ил)этил]ацетамид, Ы-[2-пропил-2-(5-метокси-7-броминдол-3-ил)этил]ацетамид, N-[2этил-2-(5-трет-бутокси-7-хлориндол-3ил)этил]формамид, Ы-{2-этил-2-(5-этокси7-йодиндол-3-ил)этил]формамид, Ы-[2-метил-2-(5-изопропокси-7-хлориндол-3ил)этил]формам1^ц, Ы-[2-метил-2-(5-метокси-7-броминдол-3-ил)этил]пропионамид, Ы-[2-этил-2-(5-пропокси-7-хлориндол-3ил)этил]пропионамид, Ы-[2-метил-2-(5втор-бутокси-7-фториндол-3-ил)этил]пропионамид, Ы-[2-метил-2--щол-3-ил)этил]ацетамид, N-[2метил-2-(5-метокси-6-хлор-7-фториндол-3ил)этил]ацетамид, Ы-(2-метил-2-(5-метокси-6-клор-7-броминдол-3-ил)этил]ацетамид, Ы-[2-метил-2-(5-метокси-6-фтор-7хлориндол-3-ил)этил]ацетамид, Ы-[2-ме 8 тил-2-(5-этокси-6-бром-7-йодиндол-3ил)этил]ацетамид, 1М-[2-этил-2-(5-этокси6-хлор-7-фториндол-3-ил)этил]ацетамид, Ы-[2-изопропил-2-(5-трет-бутокси-6-хлор5 7-фториндол-3-ил)этил]ацетамид, N-[2этил-2-(5-6утокси-6-бром-7-хлориндол-3ил)этил]ацетамид, М-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил]формамид, Ы-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-диброминдол10 3-ил)этил]формамид, Ы-[2-трет-бутил-2-(5метокси-6-хлор-7-фториндол-3ил)этил}формамид, Ы-[2-этил-2-(5-этокси6-фтор-7-броминдол-3-ил)этил]формамид, М-12-этил-2-(5-втор-бутокси-6-фтор-7-хло15 риндол-3-ил)этил]формамид, М-(2-метил2-