Похідні ациламіноіндолу, що проявляють серотонінову 5-нт1 агоністичну активність та похідні аміноіндолу як проміжні сполуки

1. Производные ациламиноиндола формулы (I) : где R1, R2 , R6, W, Y, m и n имеют значения, указанные в п. 1. 3. Соединение по п.1, где m принимает значение 0. В.Ш. где R1 и R6 имеют значения, указанные в п.6. 34452 Настоящее изобретение относится к производным ациламиноиндола и промежуточным продуктам для их получения. Активные соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения мигреней и других заболеваний. В патента х США 4839377 и 4855314 и европейской патентной заявке 313397 описаны 5-замещенные 3-аминоалкилиндолы. Эти соединения, как указывается, могут быть использованы при лечении мигреней. Британская заявка 040279 относится к 3-аминоалкил-1Н-индол-5-тиоамидам и карбоксамидам. Эти соединения, как говорится в заявке, могут быть использованы при лечении гипертензии, синдрома Раймонда и мигрени. Евр. патент 303506 относится к 3-поли: гидро-пиридил-5-замещенным 1H-индолам. Указанные соединения являются агонистами 5-HT1 рецепторов, обладают сосудо суживающим действием и могут быть использованы при лечении мигрени. Евр. патент 354777 относится к N-пиперидинил: индопил: этилалкансуль фамидным производным. Эти соединения, как указывается, являются агонистами 5-HT1 рецепторов, обладают сосудосуживающим действием и могут быть использованы при лечении головной боли . Евр. патенты 438230, 494774 и 497512 относятся к индолзамещенным пятичленным гетероароматическим соединениям. Эти соединения обладают агонистической активностью по отношению к 5-HT1 рецепторам и могут быть использованы при лечении мигрени и других заболеваний, для которых определены селективные агонисты эти х ре цепторов. Международная заявка PCT/GB91/00908 и евр. заявка 313397А относятся к производным 5гетероциклилиндола. Эти соединения, как указывается, обладают свойствами, которые могут быть использованы при лечении и профилактики мигрени, "гистаминовой" головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми заболеваниями. Эти соединения также обладают агонизмом по отношению к 5-HT1-подобным рецепторам. Евр. патент 457701 относится к некоторым производным арилоксиамина, которые имеют высокое сродство к 5-HT1D серотониновым рецепторам. Указывается, что эти соединения могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с дисфункцией 5-НТ рецепторов, особенно мигрени. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы: C1-С6-алкил, R2 представляет -OR5, где R5 представляет C1-С3-алкиларил; R6 представляет атом водорода, или их фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения могут быть использованы при лечении мигрени и других заболеваний. Соединения настоящего изобретения включают все оптические изомеры соединений формулы I (например, R и S стереоизомерия при любом хиральном центре) и их рацематы, диастереоизомеры или эпимерные смеси. Предпочтительны эпимеры с абсолютной R конфигура цией при хиральном атоме углерода, обозначенном звездочкой в формуле I. Если не оговорено особо, алкильная группа, упоминаемая в настоящем описании, а также алкильные фрагменты других гр упп (например, алкиларил) могут представлять собой линейные или разветвленные группы, и они также могут быть циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или могут быть линейными или разветвленными и содержать линейный фрагмент. Предпочти тельными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I, где n принимает значения 1, m принимает значение 0, заместитель R1 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкильную гр уп пу, заместитель R2 представляет собой -OR5. Следующие соединения являются особенно предпочтительными: 5-(N-бензилоксикарбонилглицил)амино-3-(Nметилпирролидин-2R-илметил)-1Н-индол, 5-(N-бензилоксикарбонил-S-гистидил)амино3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1Н-индол, 5-(N-бензилоксикарбонил-S-аланил)амино3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1Н-индол и 5-(N-бензилоксикарбонил-S-фенилаланил) амино-3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1Hиндол. Настоящее изобретение также касается соединений формулы II: где n равно 1; R1 представляет атом водорода, C1-С6 – алкил; R6 представляет атом водорода. Предпочти тельны эпимеры с абсолютной R конфи гурацией при хиральном атоме углерода, обозначенном звездочкой в фор муле II. Эти соединения могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получе нии соединений формулы I. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения состояний из числа гипертензии, депрессии, тревоги, расстройств приема пищи, ожирения, злоупотребления лекарствами, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли и хронических пароксизмальных ге микрании и головной боли, сопутствующи х со судистым заболеваниям, которая содержит соединение формулы I или его фарма где n принимает значение 1; m принимает значение 0 или 1; каждый из Y и W представляет аланил, гистидил, фе нилаланил, глицил; заместитель R1 представляет собой атом водорода, 2 34452 цевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояний из числа гипертензии, депрессии, тревоги, расстройств приема пищи, ожирения, злоупотребления лекарства ми, "гиста миновой" головной боли, мигрени, боли и хронических пароксизмальных ге микрании и головной боли, сопутствующи х со судистым заболеваниям, который включает применение млекопитающим (например, человеком), нуждающимся в таком лечении, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения такого состояния. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, возникающи х из-за недостаточной нейротрансмиссии серотонина (например, депрессия, тревога, расстройства процесса приема пищи, ожирение, злоупотребления лекарства ми, "гиста миновая" головная боль, мигрень, боль и хронические пароксизмальные гемикрания и головная боль, сопутствующие со судистым заболеваниям, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний, возникающи х изза недостаточной нейротрансмиссии серотонина (например, депрессия, тревога, расстройства процесса приема пищи, ожирения, злоупотребления лекарствами, "гистаминовая" головная боль, мигрень, боль и хронические пароксизмальные гемикрания и головная боль, сопутствующие сосудистым заболеваниям, который включает применение млекопитающим (например, человеком), нуждающимся в таком лечении, соединения формулы I или его фар мацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения такого состояния. Подробное описание изобретения Соединения настоящего изобретения могут быть получе ны по схе ме, представленной ниже: каждого остатка, причем концевой атом С заместителя W находится в форме карбоновой кислоты. Реакцию проводят в присутствии агента, активирующего карбоновую кислоту, в инертном растворителе. Приемлемыми агентами, активирующими карбоновую кислоту, являются оксалилхлорид, тионилхлорид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид. Предпочтительным агентом, активирующим карбоновую кислоту, является карбонилдиимидазол. Приемлемыми растворителями являются диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, хлороформ, метиленхлорид или N,N-диметилформамид. Реакция протекает при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 65°С, предпочтительно при температуре около 25°С (комнатная температура). Соединения формулы III являются или коммерчески доступными продукта ми или могут быть получены с помощью хорошо известных способов, например, в соответствии со способами, описанными в книге M.Bodanszky Peptide Synthesis, lohn Wiley and Son, New York (1976). Соединения формулы II могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схе мой: Соединения формулы IIС, где n и заместитель R6 принимает значения, определенные выше, а замести тель R1 также принимает значения, определенные выше, кроме атома водорода, получают алкилированием соединения формулы IIB, где n и заместитель R6 принимают значения, определенные выше, с помощью алкилирующего агента в присутствии основания в инертном растворителе. Приемлемыми алкилирующими агентами являются алкилгалогениды(хлориды, бромиды, йодиды), алкилто зилаты, алкилмезилаты, алкилтрифлаты, a, b – ненасыщенные кетоны, a, b – ненасыщенные эфиры, a, b – ненасыщенные альдегиды, a, b – ненасыщенные амиды и a, b – ненасыщенные нитрилы. Предпочтительны ал Соединения формулы I получают реакцией сопряжения соединения формулы II, где n, R1 и R6 принимают значения, определенные выше, с соединением формулы III, где m, R2, Y и W принимают значения, определенные выше, с Y и W, содержащими концевой атом углерода на правой стороне и концевой атом азота на левой стороне 3 34452 килгалогениды (йодиды). Приемлемыми растворителями являются метиленхлорид, хло роформ, четыреххлористый углерод, ацетонитрид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, N,N-диметилформамид, этанол, пропанол, метанол. Предпочти телен в качестве растворителя ацетонитрил. Реакцию проводят при температуре между приблизительно 0 и 150°С, предпочтительно приблизительно при температуре от 0 до 25°С. Соединения формулы IIA, где n и заместитель R6 принимают значения, определенные выше, го товят при каталитическом восстановлении соединения формулы IV, где n и заместитель R6 принимают значения, определенные выше, в атмосфере водорода , предпочтительно при давлении приблизительно от 1 до 3 атмосфер, или при использовании источника водорода, такого как формиат аммония или муравьиная кислота в инертном растворителе. Приемлемыми катализаторами являются палладий на угле, гидроксид палладия на угле, никель Ренея и оксид платины. Предпочти тельным катализатором является гидроксид палладия на угле. Приемлемыми растворителями являются C1-С6-спирты, N,N-ди метилформамид, этилацетат и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является этанол. Реакцию проводят при температуре приблизительно 0-100°С, наиболее предпочтительно при температуре приблизительно 50°С. Соединения формулы IIB, где n и заместитель R6 принимают значения, определенные выше, готовят каталитическим восстановлением соединения формулы V, где n и заместитель R6 принимают значения, определенные выше, в атмосфере водорода, предпочтительно при давлении приблизительно от 1 до 3 атмосфер или при использовании источника водорода, такого как формиат аммония или муравьиная кислота в инертном растворителе. Приемлемыми катализаторами являются палладий на угле, гидроксид палладия на угле, никель Ренея и оксид платины. Предпочти тельным катализатором является гидроксид палладия на угле. Приемлемыми растворителями являются C1-С6-спирты, N,N-ди метилформамид, этилацетат и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является этанол. Реакцию проводят при температуре приблизительно 0-100°С, наиболее предпочтительно при температуре приблизительно 50°С. Соединения формулы IV получают при гидридном восста новлении соединения формулы VI с использованием способов, известных в дан ной области, например, с использованием способов, описанных в книге W.A.Reimers "Jndole Aldehydes and ketones" из серии The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 25, Part III, Weissberger A. and Taylor E.C. (eds), John Wiley and Sons, New York, pp. 403-405 (1979). Соединение формулы VII получают по способам, известным в данной области, например, с помощью способов, описанных в книге Aoyama Т. and Shioiri Т., Chem. Pharm. Bull., 3249 (1981). Другие атомы галогена могут быть использованы вместо хло ра в соединении формулы VII и их получают с помощью способов, известных в данной области, однако использование соединений с атомом хлора предпочтительно. Соединение формулы VIII го товят с использованием способов, известных в данной области, например, способа, описанного в примере 8. Группа -CO2CH2Ph в соединении формулы VII и группы PhCH2 - в соединении формулы VIII представляет собой защитные группы для атомов азота в каждом соответствующем соединении и они являются предпочтительными. Другими защитными группами являются -СОСF3, СОСН2ССl3, -СO2C(СН3)3 и -CH2OCH2Ph. Соединения формул VII и VIII, со держащие защитные группы, могут быть приготовлены с использованием способов, известных в данной области. Удаление этих други х защитных гр упп с целью получе ния соединений формул IIA, IIB и IV может быть также проведено с использованием известных способов, например, по способам, описанным в книге T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981), pp. 218-287. Соединения формулы I, которые являются по природе основными, способны образовывать большое количество различных солей с различными органическими и неорганическими кислотами. Хо тя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для использования животными, на практике часто желательно вначале выделять соединение формулы I из реакционной смеси в ви де фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превращать последнее в свободное основание путем обработки щелочным реагентом с последующим превращением свободного основания в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений настоящего изобретения легко получают при обработке основания эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водном растворителе или в приемлемом органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При осторожном упаривании растворителя получают желаемую соль. Кислоты, которые используются для получе ния фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей основных соединений настоящего изобретения, выбираются из числа таких кислот, которые образуют не токсичные кислотно-аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, например, такие как хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, нитрат, сульфат или бисуль фат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфо нат и памоат [то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Те соединения формулы I, которые также являются кислыми по природе, то есть, когда W Соединение формулы VI получают использованием способов, известных в данной области, например, с использованием способов, описанных в книге W.A.Reimers "Jndole Aldehydes and ketones" из серии The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 25, Part III, Weissberger A. and Taylor E.C. (eds), John Wiley and Sons, New York, pp. 388-389 (1979). 4 34452 содержит карбоксильную груп пу, способны образовывать основные соли с различными фармацевтически приемлемыми катионами. Примерами таких солей являются соли ще лочных и щелочноземельных металлов и особенно соли натрия и калия. Эти соли получают по обычным методикам. Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получе ния фармацевтически приемлемых основных солей настоящего изобретения, выбираются из числа тех, которые образуют нетоксичные основные соли с описанными выше кислыми соединениями формулы I. Эти нетоксичные основные соли представляют собой соли, которые получают из таких фармацевти чески приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций, магний и др. Эти соли могут быть легко получе ны при обработке соответствующи х кислых соединений водным раствором, содержащим необхо димые фармацевтически приемлемые катионы с последующим упариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. По другой методике они могут быть получены при смешении растворов кислых соединений в низших спиртах и желаемых алкоксидов ще лочных металлов с последующим упариванием полученного раствора досуха аналогично способу, описанному выше. В любом случае предпочтительно использование стехиометрических количеств реагентов для того, чтобы обеспечить полное протекание реакции с образованием максимального выхода необхо димого конечного продукта. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (в данном описании называются также активными соединениями настоящего изобретения) являются полезными психоте рапевтическими средствами и потенциальными агонистами серотонина (5-HT1) и могут быть использованы при лечении депрессии, тревожного состояния, расстройства функций приема пищи, ожирения, злоупотребления лекарствами, "гистаминовой" головной боли, мигрени, хронически пароксизмальных гемикрании и головной боли, сопутствующие со судистым заболеваниям, а также других заболеваний, вызванных недостаточной нейротрансмиссией серотонина. Соединения также могут быть использованы в качестве действующи х центрально антигипертензивных и сосудо расши ряющих средств. Активные соединения настоящего изобретения могут быть оценены как средства против мигрени при проверке степени, до которой они имитируют суматриптан при сокращении изолированной полоски подкожной ножной вены собаки (Р.Р.A.Humphrey et al., B.J.Pharmacol., 94, 1128, 1988). Этот эффект может быть блокирован с помощью метиотепина, известного антагониста серотонина. Суматриптан, как известно, может быть использован при лечении мигрени и вызывает селективное повышение каротидного сосудистого сопротивления у анестезированных собак. Предполагается, что это действие составляет основу его эффективности (W.Fenwick et al., Br.J. Pharmacol., 96, 83, 1989). Серотониновая 5-HT1 агонистическая активность измеряется при оценке связывания ре цептора in vitro, которое описано для 5-НТ1A-рецептора с использованием коры головного мозга крыс в качестве источника рецепторов и (3H)-8ОН-D PAT в качестве радиолиганда (D.Hoyer et., Eur. J.Pharm., vol.118, 13(1985) и как описано для 5-НТ1D рецепто ра с использованием бычьего хвоста в качестве источника рецептора и [3Н] серотина в качестве радиолиганда (R.E.Heuring and S.J. Peroutka, J. Neuroscience, vol. 7, 894, 1987). 5-HT1. Агонистическая активность приписывается агентам, имеющи х сродство (IC50) 250 нМ или ниже при любом связывании. Ниже приводятся данные фармакологических испытаний на связывание рецепторов 5-HT1A и 5-HT1D. Соединение примера Данные по свя- Данные по связыванию (JC50) зыванию (JC50) 5-HT1А, нМ 5-HT1D, нМ Пример 1А 73 60 Пример 1В 67 93 Пример 1С 420 170 Пример 1D 17 20 Композиции настоящего изобретения могут быть рецептурированы обычными способами с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей. Следовательно, активные соединения настоящего изобретения могут быть рецептурированы для орального, трансбуккального, подъязычного, внутриназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения, или в форме, приемлемой для введения путем ингаляции или вдувания. Следующие примеры иллюстрируют соединения настоящего изобретения. Коммерческие реагенты используются без дополнительной очистки. Под хроматографией понимают колоночную хро матографию, которую проводят с использованием 32-63 мкм силикагеля и под давлением азотом (быстрое хроматографирование). Комнатная температура означает температуру 20-25°С. Пример 1 Общая методика сопряжения производных аминокислот с производными 5-аминоиндола К смеси, защищенной по атому азота аминокислоты (1,1 ммоля, 1,4 зкв.) в безводном метиленхлориде (5 мл) при перемешивании добавляют карбонилдиимидазол (180 мг, 1,4 ммоля, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота до тех пор, пока реакционная смесь не станет прозрачной (от 15 мин до 24 ч в зависимости от субстрата) , и в этот момент добавляют непосредственно в реакционную смесь соответствующее производное 5-аминоиндола (0,80 ммоля). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфе ре азота в те чение 2 ч и затем непосредственно хроматографир уют с использованием силикагеля (приблизительно 20 г, элюент метиленхлорид/метанол/триэтиламин, 8:1:1) и получают продукт реакции аминокислоты с 5-аминоиндолом. 5 34452 С использованием этой методики получены следующие соединения . В качестве реагентов используются N-бензилоксикарбонил-S--фенилаланин и 5-амино-3(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1Н-индол. После хроматографирования по методике, описанной выше, получают названное соединение в виде белой пены (90%): Rf=0.7, метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, 9:1:0.1, Спектр ЯМР 13C (CDCl3), d м.д.:169.4, 156.2, 136.6, 136.1, 134.0, 129.4, 129.0, 128.7, 128.5, 128.2, 128.0, 127.6, 127.0, 123.4, 116.5, 113.6, 111.4, 111.3, 67.1, 66.6, 57.4, 57.1, 40.7, 39.1, 31.4, 29.6, 21.8. Масс-спектр (FAB):(m/z, относительная интенсивность) 511 ([М+], 77), 281 (11), 147 (100). Масс-спектр (HR) : вычислено для (С31Н34N4 O3.Н)+ 511.2712, найдено 511.2687. Элементный анализ: Вычислено для С 31Н34N4O 3 . 0.75Н2О: С 71.04, Н 6.83, N 10.69 Найдено: С 71.20, Н 6.88, N 10.72. А. 5-(N-Бензилоксикарбонилглицил)амино3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1H-индол В качестве реагентов используются N-бензилоксикарбонилглицин и 5-амино-З-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1H-индол. После хроматографирования по методике, описанной выше, получают названное соединение в виде светло-красной пены (74%):Rf = 0,3 метиленхлорид/метанол/триэтиламин 8:1:1. Спектр ПМР (CDCl3), d м.д.: 9.25 (уш.с, NH), 9.08 (уш.с, NH), 7.69 (с, 1Н), 7.28 (уш.с, 5Н), 7.12 (д, J=8.8 Гц, 1Н), 7.08 (д, J=9.3 Гц, 1Н), 6.88 (уш.с, 1Н), 6.32 (уш.т, NH), 5.09 (с, 2Н), 3.99 (уш.д, J=4.8 Гц, 2Н) , 3.07-3.00 (м, 2Н), 2.56-2.36 (м, 2Н), 2.36 (с, 3Н), 2.16 (дд, J=8.7 и 17.3 Гц, 1Н), 1.76-1.44 (м, 4Н). Масс-спектр (LR):(m/z, относительная интенсивность) 420 (2), 418 (22), 310 (4), 228 (4), 171 (13), 108 (25), 84 (100). Масс-спектр (НК): вычислено для С 24Н28Н4O3: 420.216. Найдено: 420.208. В. 5-(N-Бензилоксикарбонил-S-гистидил) амино-3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1Ниндол В качестве реагентов используются N-бензилоксикарбонил-S-гисти дин и 5-амино-3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1H-индол. После хроматографирования по методике, описанной выше, получают названное соединение в виде светло-желтой пены (46%):Rf=0.4, метилхлорид/метанол/гидроксид аммония, 8:2:0.1. Спектр ЯМР 13С(СD3ОD), d м.д.: 172.3, 158.3, 138.1, 136.2, 135.7, 130.7, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 124.8, 117.3, 113.4, 112.3, 68.4, 67.7, 58.3, 57.3, 40.9, 32.2, 31.2, 30.2, 22.4. Масс-спектр (FAB):(m/z, относительная интенсивность) 501 ([M+] , 100), 417 (4), 367 (6), 309 (4), 273 (6). Элементный анализ: Вычислено для С 28Н32N6O 3. 0.25Н20: С 66.58, Н 6.49, N 16.63, Найдено: С 66.47, Н 6.59, N 16.48, С. 5-(N-Бензилоксикарбонил-S-аланил) амино-3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1H-индол В качестве реагентов используются N-бензилоксикарбонил-S-аланин и 5-амино-3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)-1H-индол. После хроматографирования по методике, описанной выше, получают названное соединение в виде белой пены (33%): Rf=0.1, метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, 9:1:0.1. Спектр ЯМР 13C (CDCl3), d м.д. : 177.9, 155.9, 138.6, 136.8, 131.4, 128.4, 127.9, 127.6, 124.0, 113.3, 112.3, 109.1, 103.5, 68.6, 66.4, 56.1, 51.3, 39.7, 30.4, 26.4, 21.4, 19.4. Элементный анализ: Вычислено: для С25Н30N4O 3.0.5 этила цетат (С4Н8O2).0.5 метиленхлорид(СН 2Сl2): С 63.42, Н 6.77, N 10.75. Найдено: С 63.45, Н 6.72, N 10.79. D. 5-(N-Бензилоксикарбонил-S-фенилаланил) амино-3-(N-метилпирролидин-2R-илметил)1H-индол Пример 2 Общая методика алкилирования 5-амино(R)-3-(пирролидин-2-илметил)-1H-индола с образованием 5-амино-(R)-3-(N-алкилпирролидин-2илметил)-1H-индола К раствору 5-амино-(R)-3-(пирролидин-2илметил)-1H-индола (1.00 ммоля) и триэтиламина (0.126 г, 1.25 ммоля, 1.25 экв.) в безводном метиленхлориде, безводном ацетонитриле, абсолютном этаноле или изо-пропаноле (10 мл) при перемешива нии и при комнатной температуре в атмосфе ре азота по каплям добавляют алкилирующий агент (1.25 ммоля). Полученный раствор затем перемешивают в атмосфе ре азота при комнатной температуре в те чение от 1 до 20 ч в зависимости от субстрата. Полученную смесь сразу же хроматографир уют на си ликагеле (приблизительно 25 г, элюент метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, 9:1:0.1) и получают 5амино- (R)-3-(N-алкилпирролидин-2-илметил)-1Ниндол . Пример 3 (R)-5-Амино-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н индол Смесь (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5-дибензиламино-1H-индола (7.90г , 14.91 ммоля) и влажного гидроксида палладия (II) на углероде (катализатор Парлмана, 3.16 г) в абсолютном этаноле (100 мл) встряхивают в а тмосфере водорода (3 атм) в те чение 12 ч при комнатной температуре. Полученную смесь фильтруют че рез диатомовую землю и фильтрат упаривают и сушат при пониженном давлении. Получают названное соединение в виде белой пены (3.20 г, 100%). Спектр ПМР (СD3OD), d м.д., 7.18 (д. J=8.5 Гц, 1Н), 7.08 (с, 1Н), 6.92 (д. J=2.0 Гц, 1Н), 6.69 (дд, J=1.9 и 8.5 Гц, 1Н), 3.81-3.69 (м, 1H), 3.302.95 (м, 4Н) , 2.09-1.55 (М, 4Н). Спектр ЯМР 13C (CD3OD), d м.д.: 140.1, 133.4, 129.1, 125.0, 114.6, 113.1, 109.8, 105.1, 62.1, 46.0, 31.1, 29.1, 24.3. Масс-спектр (IR):(m/z, относительная интенсивность) 215 (М+ 2), 198 (1), 146 (100), 128 (7), 117 (9), 70 (60). 6 34452 Пример 4 (R) -3- (N-бензилоксикарбонилпирролидин2-илметил) -5-дибeнзиламино-1Н-индол К раствору (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)-5-ди бензиламино1Н-индола (1.50 г, 2.75 ммоля) в безводном тетрагидрофура не (30 мл) добавляют твер дый литийборгидрид (0.24 г, 11.0 ммоля, 4 экв.). Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем добавляют насыщен ный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в те чение 30 мин. Полученную водную смесь экстрагир уют этила цетатом (3 х 25 мл), ор ганические экстракты объединяют, сушат сульфа том магния и упаривают в вакууме. После колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (приблизительно 50 г, элюент этила цетат/гексан, 1:3) получают названное соединение 1.02 г, 70%) в виде бе лой пены. Масс-спектр (FAB):(m/z, относительная интенсивность) 530 (МН+, 87), 529 (M+ , 100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 235 (20). Пример 5 (R)-3-(N-Бензилоксикарбонилпирролидин2-илкарбонил)-5-дибензиламино-1H-индол К смеси (R)-N-карбобензилоксипролина (3.59 г, 14.41 ммоля) и N,N-диметилформамида (0.1 мл) в метилен хдориде (45 мл) медленно по каплям при перемешива нии добавляют оксалилхлорид ( 1.87 мл, 21.62 ммоля, 1.5 экв.). Полученную смесь, в которой наблюдается выделение пузырьков газа, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1.5 ч. Реакционную массу затем упаривают в вакууме, выделяют ангидрид (R)-N-карбобензилоксипролина, который растворяют в безводном эфире (50 мл). Получен ный раствор медленно по каплям при перемешива нии добавляют к заранее приготовленному раство ру 5-дибензиламиноиндола (9.00 г, 28.81 ммоля, 2.0 экв.) и этилмагнийбромида (3.0 М раствор в эфире, 10.08 мл, 30.25 ммоля, 2.1 экв.) в безводном эфире (75 мл), который перемешивае тся при комнатной температуре в атмосфе ре азота в течение 30 мин до добавления раствора ангидрида (R)-N-карбобензилоксипролина. Полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в атмосфе ре азота в те чение 30 мин и затем добавляют этила цетат (100 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (75 мл). Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют этилацета том (100 мл). Органические экстракты объединяют, сушат суль фа том магния, упаривают в вакууме. Получают масло зеленого цвета, при растирании которого с безводным эфиром (50 мл) получают названное соединение в виде белого твер дого продукта (3.20 г, 21%): т.пл. 176.0177.0°С. Элементный анализ: Вычислено для C35H33N3O3 : С 77.32, Н 6.12, N 7.73. Найдено: С 77.35, Н 6.30, N 7.66. Пример 6 (R)-5-Амино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1H-индол Смесь (R)-5-дибензиламино-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1H-индола (1.08 г, 2.64 ммоля) и гидроксида палладия (II) на угле (0.6 г) в абсолютном этаноле (25 мл) встряхивают в атмосфере водорода (3 атм) при 40°С в течение 4 ч. Полученную смесь фильтруют че рез диатомовую землю и фильтрат упаривают в ва кууме. Получают названное соединение (0.60 г, 2.62 ммоля, 99%) в виде белой пены. Спектр ПМР (ДМСО-d6), d м.д. : 10.65 (уш.с, NH), 7.14 (д, J=2.2 Гц, 1H), 7.12 (д, J =8.6 Гц, 1H), 6.85 (д, J=1.6 Гц, 1Н), 6.60 (дд, J=2.0 и 8.6 Гц, 1H), 3.63-2.83 (м, 7Н), 2.78 (с, 3Н), 2.05-1.67 (м, 4Н). [a]25 = +9o (МеОН, с = 1.0). Масс-спектр (HR): Вычислено для C14H19N3 : 229.1575. Найдено: 229.1593. Пример 7 (R)-5-Дибензиламино-3-(N-ме тилпирролидин-2-илметил) -1H-индол К смеси литийалюмогидрида (0.96 г, 25.2 ммоля, 2.0 экв.) и безводного тетрогидрофурана (125 мл) при перемешивании и при 0°С добавляют по каплям раствор (R)-3-(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5-дибензиламино1Н-индола (6.90 г, 12.69 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (25 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере эзота в течение зо мин. Затем добавляют литийборгидрид (0.55 г, 25.2 ммоля, 2.0 экв.) и реакционную массу кипятят с обратным хо лодильником (66°С ) в атмосфере азота в течение 6 ч. Реакционную массу о хлаждают и последовательно добавляют воду (1.5 мл), раствор гидроксида натрия (20%-ный, 1.5 мл) и еще одну порцию воды (4.5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, фильтруют че рез диатомовую землю и фильтрат упаривают в вакууме, получают зеленое масло (8.8 г). Полученное масло растворяют в абсолютном этаноле (90 мл) и добавляют карбонат цезия (8.0 г) и кaрбoнат натрия (8.0 г.). Получен ную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную массу упаривают в ва кууме и остаток распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический отделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Орга нические экстракты объединяют, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают коричневое масло. После колоночной хроматографии выделенного масла на силикагеле (приблизительно 200 г, элюент метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, 9:1:0.1) получают названное соединение (4.63 г, 89%) в виде светлозеленой пены. Спектр ПМР (CDCl3), d м.д. : 7.82 (уш.с, NH), 7.35-7.19 (м, 10Н), 7.20 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 6.95 (д, J=2.1 Гц, 1Н), 6.85 (дд, J=2.3 и 8.7 Гц, 1Н), 6.80 Масс-спектр (LR):(m/z, относительная интенсивность) 543 (М+, 100), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38) . [a]25 = +112° (тетрагидрофуран (ТГФ) , с = 1.0.). 7 34452 (д, J=2.2 Гц, 1Н), 4.65 (с, 4Н), 3.25-3.02 (м, 1Н), 2.52 (дд, J=9.5 и 13.9 Гц, 1Н), 2.39-2.15 (м, 2Н), 2.30 (с, 3), 1.85-1.40 (м,4Н). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), d м.д.: 143.2, 139.7, 130.5, 128.5, 128.2, 127.3, 126.8, 122.9, 112.5, 112.2, 111.8, 103.4, 67.0, 57.4, 56.4, 40.6, 31.4, 29.7, 21.9. Масс-спектр (HR): Вычислено для C28H31N3: 409.2520. Найдено 409.2475. Пример 8 5-Дибензиламино-1Н-индол К смеси 5-аминоиндола (3.00 г, 22.7 ммоля) и триэтиламина (10.5 мл, 74.9 ммоля, 3.3 экв.) в ацетонитриле (30 мл) при перемешива нии и при комнатной температуре в атмосфе ре азота добавляют по каплям бензилбромид (8.2 мл, 68.9 ммоля, 3.0 экв.). Получен ную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфе ре азота в течение 3 ч. Затем получен ную реакционную массу фильтруют, фильтрат упаривают в ва кууме. После колоночной хроматографии на силикагеле (приблизительно 200 г, элюент этилацетат/гексан, градиент от 1:9 до 1:1) получают названное соединение в виде почти белого твердого продук та (6.19 г, 87%): т.пл. 124.0-126.0°С. Спектр ЯМР 13C (ацетон-d6), d м.д.: 144.3, 140.8, 131.8, 129.9, 129.2, 128.3, 127.5, 125.7, 113.5, 112.4, 106,4, 101.9, 57.0, ТСХ (15% этила цетата в гексане): Rf = 0.3. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 8