Похідні 1,5 – бензодіазепіну, що є антагоністами гастрину та холецистокініну, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція

1. П р о и зв о д н ы е 1, 5 - б е нэ о д и а з еп и н а о б щ е й ф о р му лы (I ): I8C0HHR где R 1 - м ос т ик ов ы й С у С п-Ц И к л о апк и л и лиC i- C e а лк и л, п р ич е м а лк и л м о же т б ы т ь за м е щ е н г и др ок с и фу пп о й , фе н и ло м , С і -С в -а л к окс и'к ар б он и л о м , С э-С 7- ц ик л о а лк и ло м и л и м ос ти ко вы м С т -С ц- ц ик л о а лк и л о м , R 2 - за м е щ е н ны й и ли н ез а м е щ е н ны й ф ен и л , г д е за м ес ти т е ля м и мо гу т б ы т ь г а ло г ен , С і -С 4 - а л ки л, нй тр о гру л па , ци а но гру пп а , т р и ф то р ме т окс и фу п па , С і-С 4- ал ки лт ио гру п па и ли фу пп а (C H 3 ) n R 4 , в ко то р о й R 4 - г и д р о кс и ф у п п а , С і -С 4 -а л к о кс и ф у пп а , C Oz R 5 или N R 6 R 7, R 3 - фе ни л, во зм о жн о за м е щ ен ны й о дн и м и ли дву м я а то м а м и г а ло г ен а , R 5 - вод о ро д и ли С і -С дал ки л, R e и R пр е дс т ав л яю т н ез ав ис и мо С і- С ва л ки л, R 8 - вод ор о д и ли г а ло ге н ; m = 0 ,1 и ли 2 , п=0 или 1, и их фармацевтически пригодные соли и сольваты, являющиеся анта гонистами гастрика и холецистокинина. 2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R 1 представляет собой фенэтил, мостиковый Cr-Ctoциклоалкил, С^-Се-алкил, Сз-Св-гидроксиалкил, CiСг-алкил, замещенный мостиковым Ст-Сю-циклоалкилом, ал кокси карбони л мети л или С 2-С3-алкил, замещенный Сз -С7-циклоалкилом. 3. Соединения по п. 1 или 2, о тлича ющиеся тем, что R 1 предста вляет собой 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-гидрокси-3-метилбутил, 2-гидрокси3,3-ди мети л бутил, 2-циклопентилэтил, 5-норборнонилметил или 1-адамантилметил. 4. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающие ся тем, что R2 представляет собой фенил, возмож но замещенный бромом, хлором, фтором, метилом, метокси, метилтио, трифторметокси, циано, диметиламиногруппой или фуппой (CH 2)nCOzR 5, в кото рой R5 -водород или Сі-С4-алшл. 5. Со еди нения по любом у из пп . 1 -4 , о тличаю щие ся тем , что R 2 предста вляе т собой фени л, возможно замещенный метокси, циано, нитро, ме тилтио, димегхшаминогрулпой, этоксикарбонилом или кзрбоксигруппой. 6. Соединения по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что R3 представляет собой фенил, возможно за мещенный фтором в о- или п-положении 7. Со еди нения по любом у из пп . 1 -в, о тли ча ю щиеся тем, что R8 представляе т собой водород, хлор или фтор. 8. Со еди нения по любом у из пп . 1 -7 , о тли чаю щиеся тем, что имеют формулу (1а): СМ т (О см (la) 9. Соединение по п 1, о тлича ющее ся тем , что представляет собой М-фенил-Ы'[2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-1-(1-адамантилметил)-5-фенил- 1Н1,5-бензодиазепил-З ]карбамид и его (+)-энантиомер, и его соль. 10. Соединения по п . 1 , о тлича ющие ся тем , что представляют собой Щ1-(1-адамантилметил)-2,4диоксо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,5-бенэодиаэепил-3]-М'-(3-карбоксифенил)карбамид, N-фенил-№-12.3,4,5-тетрагадро-2,4-диоксо-1-(3-метил- . бутил)-5-фенил-1 Н-1,5 -бенэодиазепил-3 ]карбамид, N-(3 -диметиламинофенип)-М'-[2, 3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-1 -(3 -метилбутил)-5 -(2-фторфенил)-1 Н-1,5-бензодиазепил-3]карбамид и их (+)энантиомеры и их соли. 11. Соединения по любом у из пп. 1-10, о тлича ю щиеся тем, что обладают анта гонистическим дей 29416 станем в отношении гастрина или холецистокинина 12 Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическое действие в отношении гастрина и холецистокинина, содержащая активное вещество и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит эффективное количество производных 1,5-бензодиазепина общей формулы (I) (О НС О Н НІ Г где R1 мостиковый С7Сц-циклоалкил или Ci-Ce-алкил, причем алкил может быть замещен гидрок-сигруппой, фенилом, См-Се-алкоксикарбонилом, Сз-С7-циклоалкилом или мостиковым С7-Сц-цик-лоалкилом, R2 - замещенный или незамещенный фенил, где заместителями могут быть галоген, Сі-Сд- апкуіл, нитрогруппа, цианогруппа, трифторметоксигруппа, СгСм-алкилтиогруппа или группа (CH3)nR\ в которой R4 - гидрокси гр уппа, СгС ^а лкоксигр уппа , CO2R5 или NR6R7, R3 - фенил, возможно замещенный одним или двумя атомами галогена, R5- водоро д или Сі Оалкил, R6 и R представляют независимо Сі-Саалкил, RB - водород или галоген, m = 0, 1 или 2, п = 0 или 1, или их фармацевтически пригодных солей. 13 Способ получения производных 1,5-бензодиазепина общей формулы (I) (I) где R1 - мостиковый С7ИСОНЮГ СііCeалкил замещен гидрок циклоалкил или dалкил, причем может быть Настоящее изобретение относится к новым производным 1,5-бенэодиаэелина, способам их получения, содержащим их фармацевтическим препаратам и их применению в медицине В частности, изобретение относится к соединениям, которые являются сильными и специфическими антагонистами гастрина и/или холецистокинина (ССК) Таким образом, изобретение предполагает соединения формулы (I)' сигруппой, фенилом, Сі-Сб-алкоксикарбонилом, Сз-С7-циклоалкилом или мостиковым С7-С,(-Цихлоалкилом, R2 - замещенный или незамещенный фенил, где заместителями могут быть галоген, С1-С4- алкил, нитрогруппа, цианогруппа трифторметоксигруппа, Сі-С4-алкилтиогруппа или группа (CH3)nR , в которой R4 - гидроксигр уппа, Сі-Сд-алкоксигруппа, CCbR5 или NR6R7, R3 - фенил, возможно замещенный одним или двумя атомами галогена, R5 - водород или Сі-С4алкил, R6H R представляют независимо Сі-Слалкил, Ra - водород или галоген, m = 0,1 или 2, п = 0 или 1, и их фармацевтически пригодные соли и сольваты, о тличающийся тем, что амин форм улы (IV): (IV) с указанными выше значениями R1, R3, RB и т, подвергают ацилированию взаимодействием с изоцианатом формулы (V): O=C=NR2a (V) или хлористым карбамоилом формулы (VI): CIC(O)NHR 2a. (VI) где R2a имеет значения, указанные для R2 формулы (I). или является группой, которую можно превратить в группу, указанную для R2 в формуле (I), и, необязательно, проводят гидролиз полученного соединения формулы (I), где R2fl является фенилом, замещенным алкоксикарбонилом, для получения соединения формулы I, где R а является фенилом, замещенным карбоксигрулпой, и затем, если необходимо или желательно, превращают полученное соединение до или после разделения на стереоизомеры в другое соединение изобретения в которой R1 представляет собой фенил, Сз - С? - циклоалкил, мостиковый С? - Си циклоалкил или Сі -Се - алкил, причем алкил может быть замещен гидроксигруппой, фенилом, Ст - Св - алкоксикарбонилом, Сз - С? -циклоалкилом или мостиковым С7-Сп - циклоалкилом, R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил (заместителями могут быть 1 или 2 атома галогена, Сі - С4 - алкил, нитро-,цианогруппа, трифторметил, трифторметокси-. Сі Сд-апкилтиогруппа или группа R4 - гидрокси-, (СНг)п R4, в которой 6 7 или NR R ), С1 - С4 -алкоксигруппа, CO2R 29416 R3 - представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя атомами галогена; R3 представляет собой водород или Сі - Сч алкил; Re и R7 представляют собой водород или Сг С< - алкил; RB представляет собой водород или галоген, m ~ 0 ,1 и ли 2 ; п = 0 или 1; и фармацевтически пригодные соли и сольваты этих соединений. Нужно отметить, что соединения формулы (1) имеют, по меньшей мере, один асимметричный атом углерода (а именно, атом углерода, находящийся в положении 3 ядра диазепина), и соединения настоящего изобретения, таким образом, включают все стереоизомеры и их смеси, в том числе рацематы. В соединениях форм улы (1) "алкил", когда он является заместителем или частью группы-заместителя, может иметь нормальное или разветвленное строение. Так, Сі - Се-алкил включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, иэобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 1,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил. Для группы Rf термин Сэ - С7 - циклоалкил, когда он является заместите лем или частью заместителя, обозначает моноциклический алкил, например, циклофенил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Термомостиковый С7-С11- циклоалкил обозначает такие группы как адамантил норбонанил или норбоненил. Для групп R5, R6 и R7 термин С1-С4- алкил включает Сэ-С